局限期小細(xì)胞肺癌同步推量調(diào)強(qiáng)放療的I期/II期臨床研究

尤靜 于會(huì)明 宋馬小薇 石晨 王曉航 鄭曄 余榮 石安輝 朱廣迎

肺癌仍是全球發(fā)病率較高的一種惡性腫瘤。2015年，我國(guó)新診斷肺癌約733,300例，死亡約610,200例[1]。小細(xì)胞肺癌約占肺癌的15%[2]，其中，40%為局限期。同步放化療是局限期小細(xì)胞肺癌（limited-stage small cell lung cancer, LSSCLC）的主要治療方式[3,4]。由于小細(xì)胞肺癌增殖較快，一些研究嘗試采用加速超分割的方式進(jìn)行放療。目前，每日兩次的加速超分割放療聯(lián)合同步化療是美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（national comprehensive cancer network, NCCN）指南中LS-SCLC患者的I類推薦。盡管小細(xì)胞肺癌對(duì)放化療敏感，但由于其較高的局部失敗率和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率，往往預(yù)后較差。隨著放療技術(shù)的進(jìn)展，近些年來(lái)，有不少研究探討增加放療劑量來(lái)提高局部控制率進(jìn)而提高生存。本研究旨在評(píng)估同步推量調(diào)強(qiáng)放療（simultaneous integrated boostintensity modulated radiotherapy, SIB-IMRT）治療LS-SCLC的安全性和有效性。

1 資料與方法

1.1 入組條件 經(jīng)病理組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)證實(shí)的小細(xì)胞肺癌患者；根據(jù)美國(guó)抗癌聯(lián)盟會(huì)（American Joint Committee on Cancer, AJCC）第7版分期[5]為局限期（分期檢查包括胸部增強(qiáng)電子計(jì)算機(jī)斷層掃描（computed tomography,CT）、腹部超聲/CT、頸部淋巴結(jié)超聲、頭核磁共振成像（magnetic resonance imaging, MRI）、骨掃描或頭部增強(qiáng)MRI+全身PET/CT）；年齡18歲-70歲；東部腫瘤協(xié)作組（Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG）評(píng)分0分-1分；無(wú)嚴(yán)重合并癥；中性粒細(xì)胞絕對(duì)值≥2.0×109/L，血紅蛋白≥100 g/L，血小板≥100×109/L；肌酐值≤1.5倍正常上限；總膽紅素≤2.5倍正常上限；谷丙轉(zhuǎn)氨酶≤2.5倍正常上限，谷草轉(zhuǎn)氨酶≤2.5倍正常上限。排除標(biāo)準(zhǔn)：有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；6個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)過(guò)心肌梗死；既往因其他疾病接受過(guò)放療或化療。所有患者入組前均簽署知情同意書(shū)。

1.2 放化療方案 患者化療方案為依托泊苷+順鉑，共4個(gè)周期，每21天為1周期。具體為依托泊苷100 mg/m2，d1-d3，d22-d24，d43-d45，d64-d66；順鉑75 mg/m2，d1，d22，d43，d64。對(duì)于病灶較大的患者，可以先進(jìn)行2周期誘導(dǎo)化療后再進(jìn)行同步放化療。

1.3 放療 所有患者均采用胸部增強(qiáng)CT進(jìn)行定位掃描，掃描層厚為5 mm，掃描范圍為下頜骨下緣至肝下緣。放療采用瓦里安直線加速器，6 MV-10 MV X線。靶區(qū)勾畫(huà)根據(jù)ICRU62號(hào)文件的定義。大體靶體積（gross target volume, GTV）定義為影像學(xué)可見(jiàn)的原發(fā)灶以及陽(yáng)性淋巴結(jié)。原發(fā)灶臨床靶體積（clinical target volume, CTV）為原發(fā)灶GTV基礎(chǔ)上外括0.8 cm，再根據(jù)解剖邊界進(jìn)行調(diào)整；淋巴結(jié)CT為GTV基礎(chǔ)上外擴(kuò)0.8 cm，并參考化療前的陽(yáng)性淋巴結(jié)引流區(qū)。運(yùn)動(dòng)靶體積（internal target volume,ITV）為CTV基礎(chǔ)上根據(jù)呼吸動(dòng)度進(jìn)行調(diào)整。計(jì)劃靶體積（planning target volume, PTV）為ITV基礎(chǔ)上外括0.5 cm。放療采用每日兩次方案，同一日兩次放療間隔時(shí)間≥6 h，5次/周。采用經(jīng)典“3+3”模式對(duì)GTV進(jìn)行同步推量劑量遞增。GTV設(shè)定為三個(gè)劑量梯度：第一劑量梯度為45 Gy/30 f，單次劑量為1.50 Gy；第二劑量梯度為50 Gy/30 f，單次劑量1.67 Gy，第三劑量梯度為54 Gy/30 f，單次劑量為1.80 Gy。PTV均設(shè)定為45 Gy/30 f。劑量限制性毒性設(shè)定為出現(xiàn)3級(jí)或3級(jí)以上非血液學(xué)毒性。I期研究中在第一劑量梯度若無(wú)患者出現(xiàn)3級(jí)或3級(jí)以上非血液學(xué)毒性，則直接進(jìn)入下一劑量梯度；有1例出現(xiàn)3級(jí)或3級(jí)以上非血液學(xué)毒性，則繼續(xù)納入3例患者，若6例患者有2例出現(xiàn)3級(jí)或3級(jí)以上非血液學(xué)毒性，則上一劑量梯度作為最大耐受劑量；否則繼續(xù)進(jìn)入下一劑量梯度，以此類推。對(duì)于放化療后評(píng)效達(dá)到完全緩解（complete response, CR）或部分緩解（partial response, PR）的患者，在治療全部結(jié)束后4周進(jìn)行腦預(yù)防性放療，劑量為全腦 25 Gy/10 f，1次/天，5次/周。此研究的流程圖見(jiàn)圖1。

1.4 療效及毒性評(píng)價(jià) 腫瘤評(píng)效需結(jié)合胸部CT、腹部超聲/CT、頸部淋巴結(jié)超聲、頭部增強(qiáng)MRI和全身骨掃描，根據(jù)實(shí)體瘤評(píng)效標(biāo)準(zhǔn)1.1版本（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST 1.1）[6]進(jìn)行評(píng)效。放療期間治療相關(guān)毒性每周評(píng)價(jià)一次，根據(jù)國(guó)際癌癥組織常見(jiàn)不良反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)4.0（National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI-RECIST 4.0）標(biāo)準(zhǔn)[7]進(jìn)行評(píng)價(jià)。

1.5 隨訪 放療結(jié)束后前兩年內(nèi)每3個(gè)月隨訪1次，之后3年，每6個(gè)月隨訪1次，之后每年隨訪1次。內(nèi)容包括體格檢查、血常規(guī)、血生化、腫瘤標(biāo)志物及影像學(xué)檢查（包括胸部CT、腹部超聲/CT、頸部淋巴結(jié)超聲、頭MRI和骨掃描，其中前5年全身骨掃描每6個(gè)月進(jìn)行一次）。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 所有數(shù)據(jù)資料采用SPSS 19.0軟件進(jìn)行處理?？偵嫫冢╫verall survival, OS）定義為從診斷日期開(kāi)始至任何原因所致死亡日期或末次隨訪日期。無(wú)進(jìn)展生存期（progression-free survival, PFS）定義為從診斷日期開(kāi)始至疾病進(jìn)展或末次隨訪日期。局部無(wú)復(fù)發(fā)生存期（locoregional failure-free survival, LRFFS）定義為從診斷日期開(kāi)始至局部失敗或末次隨訪日期。采用Kaplan-Meier法分析OS、PFS和LRFFS。

2 結(jié)果

2.1 患者臨床特點(diǎn) 2012年12月-2016年5月，北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院放療科共納入26例LS-SCLC患者?；颊呔唧w臨床特征包括：年齡、性別、ECOG評(píng)分、TNM分期、誘導(dǎo)化療（表1）。第一劑量梯度（GTV 45 Gy）入組3例患者，第二劑量梯度（GTV 50 Gy）入組3例患者，第一、第二劑量梯度未出現(xiàn)劑量限制性毒性；第三劑量梯度（GTV 54 Gy）入組20例患者。所有患者中，20例（76.9%）為男性，6例（23.1%）為女性。中位年齡為52歲（30歲-68歲）。42.3%為IIIa期，46.2%為IIIb期。20例患者（76.9%）接受過(guò)誘導(dǎo)化療。

2.2 安全性和毒性 所有患者均完成了治療計(jì)劃。治療相關(guān)毒性見(jiàn)表2。血液學(xué)毒性方面，13例患者（50.0%）出現(xiàn)3度中性粒細(xì)胞減少，4例患者（15.4%）出現(xiàn)4度中性粒細(xì)胞減少。1例患者（3.8%）出現(xiàn)3度貧血，3例患者（11.5%）出現(xiàn)3度血小板減少。無(wú)患者出現(xiàn)4度貧血和血小板減少。非血液學(xué)毒性方面，第一劑量水平組（共3例）和第2劑量水平組（共3例）未出現(xiàn)3度非血液學(xué)毒性，第三劑量水平組（共20例）有1例患者出現(xiàn)3度放射性食管炎。無(wú)患者出現(xiàn)3度或3度以上放射性肺炎。無(wú)患者因治療相關(guān)毒性導(dǎo)致死亡。

表 1 局限期小細(xì)胞肺癌患者臨床特征 (n=26)Tab 1 Patient characteristics with limited-stage small cell lung cancer (LS-SCLC) (n=26)

2.3 療效評(píng)估 接受誘導(dǎo)化療的20例患者化療結(jié)束后，16例患者達(dá)到PR，4例評(píng)效穩(wěn)定（stable disease, SD），無(wú)患者達(dá)到CR。所有治療完成后進(jìn)行評(píng)效，11例患者（42.3%）達(dá)到CR，13例患者（50%）達(dá)到PR，2例患者（7.7%）出現(xiàn)病情進(jìn)展。總客觀反應(yīng)率為（CR+PR）為92.3%。

2.4 生存 中位隨訪時(shí)間為11.2（3.2-36.2）個(gè)月，中位OS和PFS尚未達(dá)到。所有患者1年OS、PFS和LRFFS分別為89.0%、51.0%和85.0%（圖2-圖4）。至末次隨訪時(shí)，26例患者中，19例患者（73.1%）仍然存活，14例患者（53.8%）未出現(xiàn)疾病進(jìn)展。有3例患者（11.5%）出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)，9例患者（34.6%）出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。這9例患者中，5例（55.6%）出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移，3例（33.3%）出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移，1例（11.1%）出現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移。其中，5例腦轉(zhuǎn)移患者中有4例未接受腦預(yù)防性放療（prophylactic cranial irradiation, PCI）（2例在治療結(jié)束時(shí)即出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移，2例患者拒絕PCI，后期隨訪中出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移）。

3 討論

目前，同步放化療是LS-SCLC的標(biāo)準(zhǔn)治療，其中，NCCN指南推薦進(jìn)行加速超分割放療或常規(guī)分割放療。常規(guī)分割放療的標(biāo)準(zhǔn)劑量為60 Gy-70 Gy，分30次-35次完成，單次劑量為2 Gy；加速超分割放療的推薦劑量為45 Gy，分30次完成，單次劑量為1.5 Gy。其中，每日2次的加速超分割放療模式是基于INT 0096研究[8]，研究對(duì)比了LS-SCLC患者行加速超分割放療和常規(guī)分割放療的優(yōu)劣。該研究入組了417例LS-SCLC患者，隨機(jī)分為兩組，兩組放療劑量均為45 Gy，分30次完成。結(jié)果顯示，加速超分割放療5年生存率優(yōu)于常規(guī)分割放療（26% vs 16%）；局部控制率方面，加速超分割放療使局部失敗率由52%降至36%。

為了進(jìn)一步提高局部控制率，進(jìn)而提高生存，更多的研究探討了通過(guò)提高胸部放療劑量聯(lián)合化療治療LSSCLC的治療模式[9,10]。RTOG 0239研究[11]納入了71例LSSCLC患者，通過(guò)加速超分割放療結(jié)合常規(guī)放療將胸部放療劑量提升至61.2 Gy（第1天-第22天行常規(guī)放療，單次劑量1.8 Gy；第23天-第33天行每日兩次放療，單次劑量1.8 Gy），同步EP方案化療，2年OS和局部控制率分別為36.0%和73.0%。Han等[12]通過(guò)采用序貫放化療治療LS-SCLC，其中放療采用SIB-IMRT進(jìn)行加速超分割：GTV劑量為57 Gy（單次劑量1.9 Gy），CTV劑量為51 Gy（單次劑量1.7 Gy），PTV劑量為45 Gy（單次劑量1.5 Gy）。結(jié)果顯示，2年OS和PFS分別為68.5%和40.7%。而我們這項(xiàng)研究對(duì)LS-SCLC進(jìn)行同步放化療，評(píng)估了應(yīng)用SIB-IMRT的有效性和安全性，得到了較好的生存結(jié)果，毒性可耐受。

既往研究顯示，加速超分割較常規(guī)放療所致食管炎發(fā)生率增加，從而限制了放療劑量的提高[13]，而本項(xiàng)研究在加速超分割的基礎(chǔ)上通過(guò)SIB-IMRT進(jìn)行GTV劑量遞增，治療相關(guān)毒性耐受性良好。所有患者出現(xiàn)1級(jí)、2級(jí)和3級(jí)放射性食管炎的發(fā)生率分別為7.6%（2例）、 30.8%（8例）和3.8%（1例），較其他研究[8,14]中放射性食管炎發(fā)生率要低。放射性肺炎方面，僅有3例（11.5%）患者出現(xiàn)2級(jí)放射性肺炎，未觀察到3級(jí)及以上放射性肺炎發(fā)生，也明顯低于其他研究中放射性肺炎發(fā)生率[12,15,16]。

表 3 局限期小細(xì)胞肺癌患者的危及器官限量 (n=26)Tab 3 Dose volume parameter of organ at risk for patients with LS-SCLC(n=26)

此研究中放療相關(guān)毒性明顯低于其他研究，分析主要有以下三個(gè)原因。首先，本研究應(yīng)用調(diào)強(qiáng)放療技術(shù)，與既往的三維適形放療技術(shù)（3-dimensional conformal radiation therapy, 3D-CRT）比較，能夠更好的提高腫瘤區(qū)域的放療劑量同時(shí)減少正常組織的照射劑量。其次，采用SIB-IMRT進(jìn)行劑量遞增，使原發(fā)灶的放療劑量增加以提高局部控制率，同時(shí)對(duì)亞臨床病灶給予相對(duì)降低的劑量，降低了治療相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生率。這項(xiàng)研究中危及器官限量包括雙肺、心臟、食管，與其他研究[12,16,17]比較均較低，見(jiàn)表3。近期一項(xiàng)meta分析顯示，肺V20每增加1%，有癥狀的放射性肺炎發(fā)生率增加3%[18]。此研究中雙肺V20平均值為24.2%，有癥狀的放射性肺炎發(fā)生率相應(yīng)較低。此外，對(duì)于病灶較大的患者，本研究采用2周期誘導(dǎo)化療來(lái)縮小腫瘤體積，有助于進(jìn)一步降低放射性肺炎的發(fā)生[19]。

所有患者均根據(jù)治療方案完成了治療計(jì)劃，毒性可耐受。通過(guò)SIB-IMRT技術(shù)，治療總反應(yīng)率達(dá)到92.3%。1年OS、PFS和LRFFS仍較高，分別為89.0%、51.0%和85.0%。但此研究存在樣本量較小，隨訪時(shí)間較短的不足之處。對(duì)比常規(guī)分割放療方案，每日兩次放療也存在一些優(yōu)勢(shì)。首先，每日兩次放療縮短了總的治療時(shí)間，有利于提高LSSCLC的局部控制率。其次，有研究顯示，較早進(jìn)行PCI能夠降低腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率[20]。臨床實(shí)踐中也發(fā)現(xiàn)，LS-SCLC患者進(jìn)行每日一次放療結(jié)束后評(píng)效已出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移，而每日兩次放療縮短了胸部放療的時(shí)間，使患者盡早接受PCI治療，從而有可能進(jìn)一步降低腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率。此研究5例出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移的患者中，有4例患者未接受PCI，其中，1例患者治療結(jié)束時(shí)即出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移，3例患者拒絕行PCI，后期隨訪中出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移，也進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)了盡早進(jìn)行PCI的重要性。

圖 1 局限期小細(xì)胞肺癌行同步推量調(diào)強(qiáng)放療聯(lián)合化療的流程圖Fig 1 Study workflow of concurrent chemotherapy with SIB-IMRT for all patients with limited-stage small cell lung cancer.SIB-IMRT: simultaneous integrated boostintensity modulated radiation therapy.

圖 2 局限期小細(xì)胞肺癌患者行同步推量調(diào)強(qiáng)放療聯(lián)合化療的總生存Fig 2 The overall survival of concurrent chemotherapy with SIB-IMRT for all patients with LS-SCLC

圖 3 局限期小細(xì)胞肺癌患者行同步推量調(diào)強(qiáng)放療聯(lián)合化療的無(wú)進(jìn)展生存Fig 3 The progression-free survival of concurrent chemotherapy with SIB-IMRT for all patients with LS-SCLC

圖 4 局限期小細(xì)胞肺癌患者行同步推量調(diào)強(qiáng)放療聯(lián)合化療的局部無(wú)復(fù)發(fā)生存Fig 4 The Local Regional Failure-free Survival of concurrent chemotherapy with SIB-IMRT for all patients with LS-SCLC

綜上所述，LS-SCLC患者采用SIB-IMRT進(jìn)行GTV劑量遞增加速超分割放療聯(lián)合EP方案化療是安全有效的。其有效性需要更大的樣本量和隨訪時(shí)間以及前瞻性III期隨機(jī)對(duì)照研究來(lái)證實(shí)。