同時性多原發(fā)肺癌的預(yù)后及生存相關(guān)因素研究

郭海法 毛鋒 張輝 裘楊波 申屠陽

隨著臨床診斷技術(shù)的不斷進步，肺部多發(fā)結(jié)節(jié)的檢出率逐年增高，多原發(fā)肺癌的診斷率亦呈上升趨勢[1]。多原發(fā)肺癌（multiple primary lung cancer, MPLC）是指在同一患者肺內(nèi)同時或先后發(fā)生兩個或兩個以上的原發(fā)性惡性腫瘤，若兩個肺部惡性腫瘤的診斷間隔時間在6個月之內(nèi)，則稱為同時性多原發(fā)肺癌（synchronous multiple primary lung cancer, sMPLC）。同時性多原發(fā)肺癌占我院同期肺癌的1.41%（357/25,339），由于sMPLC發(fā)病率相對較低，以往缺乏大樣本量的報道，本研究總結(jié)357例sMPLC的臨床病理特點和預(yù)后生存分析，為臨床診斷、治療及預(yù)后提供理論依據(jù)。

1 資料和方法

1.1 病例選擇及一般資料 收集2010年1月-2015年12月在上海市胸科醫(yī)院行手術(shù)治療的sMPLC患者資料，臨床資料和術(shù)后生存隨訪資料均完整者357例，占我院同期肺癌患者的1.41%（357/25,339），發(fā)病率低于國外報道[2-4]。病例的選擇標準參考Martini關(guān)于sMPLC的臨床診斷標準[5]，同時結(jié)合臨床工作實踐，須符合下列標準之一：①同時發(fā)生的各個癌灶分別為不同的病理組織類型；②多個癌灶的病理組織類型相同，但符合下列條件：各癌灶起源于不同的原位癌；癌灶位于不同側(cè)的肺、不同肺葉或不同肺段；無遠處及縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；影像學診斷傾向于多原發(fā)肺癌。各個病灶具有獨特的病理形態(tài)特征為診斷sMPLC的要點。

根據(jù)上述診斷標準，篩選出臨床資料完整的sMPLC患者357例。其中，男性109例（30.53%），女性248例（69.57%），男女比例0.44:1。年齡28歲-80歲，中位年齡60歲。吸煙者（≥400年支）61例（17.09%），不吸煙者296例（82.91%）。腫瘤最大長徑0.4 cm-9 cm，中位數(shù)1.5 cm。根據(jù)病灶的影像學表現(xiàn)，將病灶分為計算機斷層掃描（computed tomography, CT）縱隔窗不顯影的肺部磨玻璃陰影（ground glass opacity, GGO）和CT縱隔窗顯影的肺部磨玻璃結(jié)節(jié)（ground glass nodule, GGN）。病灶影像學形態(tài)表現(xiàn)，GGO-GGO組231例（64.71%），GGN-GGO組92例（25.77%），GGN-GGN組34例（9.52%）。腫瘤位于不同側(cè)肺葉者97例（27.17%），同側(cè)不同肺葉者128例（35.85%），同一肺葉者132例（36.98%）。病灶數(shù)目為2個者269例（75.35%），3個者65例（18.21%），≥4個者23例（6.44%），病灶最多者為8個。357例患者均行肺葉、肺段或楔形切除+縱隔淋巴結(jié)清掃或采樣。

1.2 方法 所有病例經(jīng)2位資深病理醫(yī)生閱片審核，結(jié)合臨床表現(xiàn)和影像學特征，按照Martini-Melamed標準確診，排除肺內(nèi)轉(zhuǎn)移癌。總生存期（overall survival, OS）的計算從第一次手術(shù)治療日期開始至死亡當天或者末次隨訪時間。采用電話術(shù)后隨訪，末次隨訪日期為2016年9月30日。分期按照肺癌腫瘤-淋巴結(jié)-轉(zhuǎn)移（tumor-nodemetastasis, TNM）分期（第8版）進行，對各個病灶單獨分期，最終分期以最高分期為準。

1.3 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 20.0軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學分析，采用Kaplan-Meier法進行生存分析，并進行Log-rank檢驗，采用Cox模型做多因素回歸分析。檢驗水準α=0.05。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 術(shù)后情況 所有入組患者均接受手術(shù)治療，無圍手術(shù)期死亡。265例（74.23%）行同期手術(shù)，92例（25.77%）分期手術(shù)，兩次手術(shù)間隔1個月-6個月，中位間隔2個月。術(shù)后接受輔助化療者85例（23.81%）。截止隨訪日期，死亡25例（7.00%），3年總生存率為91.93%，5年總生存率為84.37%。對于病灶位于不同肺葉的病例，多采用葉切+局切（36.13%）或局切+局切（23.25%）的手術(shù)方式，病灶均位于同一肺葉的病例，則多采用葉切（30.81%）的手術(shù)方式。

357例sMPLC患者共有833個原發(fā)腫瘤（詳見表1），其中298個（35.77%）位于右上葉、158個（18.97%）位于右下葉、71個（8.52%）位于右中葉、202個（24.25%）位于左上葉和104個（12.48%）位于左下葉；就單個肺葉而言，腫瘤好發(fā)于右上葉（35.77%）；就整體而言，上葉腫瘤（68.55%）多于下葉（31.45%）。

2.2 sMPLC病理學特征 病理類型組合以腺癌-腺癌最多（92.16%），腺癌-鱗癌次之（3.08%），其他組合占4.76%。其他組合包括鱗癌-大細胞癌5例，腺癌-大細胞癌4例，鱗癌-鱗癌、腺癌-類癌、與腺癌-腺鱗癌各2例，腺癌-肺淋巴瘤與腺癌-多形性癌各1例。各病例的T分期以各病灶最高T分期（第8版分期）為據(jù)，其中pTis 11例（3.08%），pT1a 85例（23.81%），pT1b 148例（41.45%），pT1c 73例（20.45%），pT2a 26例（7.28%），pT2b 8例（2.24%），pT3 4例（1.12%），pT4 2例（0.56%）。319例無縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，38例出現(xiàn)縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，其中，pN0 319例（89.36%），pN1 15例（4.20%），pN2 23例（6.44%）。胸膜侵犯者65例（18.21%），無胸膜侵犯者292例（81.79%）。

357例sMPLC患者共有833個原發(fā)腫瘤，其中，腺癌最多，占95.56%（796/833），鱗癌次之，占2.40%，余為其他各類型的肺部原發(fā)惡性腫瘤。在796個腺癌中，浸潤性腺癌442個，微浸潤腺癌191個，原位腺癌163個；影像學表現(xiàn)上，浸潤性腺癌有68.55%的病灶表現(xiàn)為GGO形態(tài)，微浸潤腺癌中97.91%表現(xiàn)為GGO，原位腺癌100%為GGO形態(tài)。在浸潤性腺癌中，腺癌亞型以腺泡樣為主，占70.81%（313/442），其次是乳頭樣，占26.24%，余為實體型和微乳頭型，分別占1.58%和1.36%。

2.3 生存分析 根據(jù)表2可知，單因素分析中有意義的臨床因子分別為：①性別（男性，HR=5.090，95%CI：2.105-12.310，P＜0.001）；②年齡（＞60歲，HR=2.951，95%CI: 1.222-7.126，P=0.016）；③吸煙情況（吸煙，HR=5.023，95%CI: 2.238-11.273，P＜0.001）；④各腫瘤長徑之和（＞3 cm, HR=8.419, 95%CI: 2.497-28.394,P=0.001）；⑤最大腫瘤的長徑（＞2 cm, HR=9.269,95%CI: 3.154-27.239, P＜0.001）；⑥淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況（有轉(zhuǎn)移，HR=4.592，95%CI: 2.002-10.532，P＜0.001）；⑦病理類型是否相同（病理不相同，HR=0.127，95%CI:0.055-0.293，P＜0.001）；⑧胸膜侵犯情況（HR=22.752,95%CI: 7.730-66.965, P＜0.001）；⑨影像學特征（GGNGGN組，HR=15.274，95%CI: 4.793-48.680，P＜0.001；GGN-GGO組，HR=5.394，95%CI: 1.660-17.529，P=0.005）。上述臨床因子是影響同時性多原發(fā)肺癌的危險因子。

表 1 各病灶的臨床特征Tab 1 Clinical characteristics of the lesions

Cox多因素分析中有意義的臨床因子分別為：①吸煙史（HR=4.771, 95%CI: 2.249-7.293, P=0.012）；②最大腫瘤長徑（HR=6.737, 95%CI: 2.579-10.895, P=0.027）；③淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況（HR=3.753, 95%CI: 2.229-5.277, P=0.015）；④是否有胸膜侵犯（HR=9.876, 95%CI: 2.752-35.440,P＜0.001）。上述臨床因子是影響sMPLC患者預(yù)后的獨立危險因素。對上述獨立危險因子做出各自的生存曲線見圖2。

結(jié)合表2和圖1，可以看出，男性患者、有吸煙史、年齡大于60歲、各腫瘤長徑之和大于3 cm、最大腫瘤長徑大于2 cm、淋巴結(jié)有轉(zhuǎn)移、胸膜受累、病理類型為非腺癌-腺癌組、腫瘤病理類型不相同、影像學表現(xiàn)為GGN-GGN或GGN-GGO的同時性多原發(fā)肺癌的預(yù)后較其它患者差。而各病灶位置（是否位于同一肺葉，是否位于同一側(cè)肺）、腫瘤個數(shù)以及手術(shù)方式（P均＞0.05），并不影響患者的預(yù)后。

3 討論

多原發(fā)肺癌，最初由Beyreuther[6]在1924年提出，以往認為sMPLC是一種較少見的疾病，但據(jù)近些年國內(nèi)外的研究報道，其發(fā)病率呈不斷上升趨勢[2,3,7-9]。因而sMPLC成為胸外科臨床醫(yī)師必須面對的問題，多原發(fā)肺癌的診斷和治療，特別是同時性多原發(fā)肺癌的診斷和治療，尚有一定難度，因此，對該類疾病的研究具有重要的臨床價值。

關(guān)于sMPLC的診斷，目前尚無統(tǒng)一完善的金標準。臨床多參考Martini等[5]提出了診斷多原發(fā)肺癌的臨床標準，由于該標準簡便、可操作性強，一直以來為臨床和病理醫(yī)師廣泛接受和采用。進入21世紀后，隨著基因與分子生物學技術(shù)的不斷發(fā)展，Martini標準也被不斷補充和改進。美國胸科醫(yī)師協(xié)會（American College of Chest Physicians, ACCP）先后3次對Martini-Melamed標準進行了補充[10]，其中補充的要點是在原來的基礎(chǔ)上增加分子遺傳學特征差異的鑒別。隨后涌現(xiàn)了一些關(guān)于分子基因診斷的研究報道，如通過蛋白分子差異趨勢[11,12]、p53和EGFR突變[13]、二代測序[14]、比較基因組雜交技術(shù)（comparative genomic hybridization, CGH）等[1]對sMPLC的診斷有重要意義，但由于經(jīng)濟條件和可行性的制約，目前難以廣泛應(yīng)用于臨床。sMPLC需要多學科綜合診斷，診斷時需要綜合考慮組織學類型、遺傳學特點、影像學特征以及臨床表現(xiàn)等加以診斷。

表 2 臨床病理特征與OS關(guān)系Tab 2 The relationship between clinicopathologic characteristics and overall survival (OS)

圖 1 各個獨立危險因子與總生存期的關(guān)系曲線。A：吸煙情況與術(shù)后總生存期的關(guān)系曲線；B：最大病灶長徑與術(shù)后總生存期的關(guān)系曲線；C：淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況與術(shù)后總生存期的關(guān)系曲線；D：胸膜侵犯情況與術(shù)后總生存期的關(guān)系曲線。Fig 1 Survival curves in sMPLC by the independent risk factors. A: Survival curve in sMPLC by smoking history; B: Survival curve in sMPLC by diameter of the maximal lesion; C: Survival curve in sMPLC by lymph node status; D: Survival curve in sMPLC by pleura status.

隨著時間的發(fā)展，sMPLC的臨床特征也在發(fā)生變化，以往報道的sMPLC病例多是多發(fā)的、較大的實性腫塊。本研究總結(jié)顯示，357例sMPLC的833個病灶中，表現(xiàn)為GGO的占79.23%（660/833），小于2 cm的病灶占83.19%。病灶位于右肺上葉者占35.77%；病例類型以腺癌為主（95.56%, 796/833），其次為鱗癌（2.40%,20/833），與周麗娜等[15]報道一致。在796個腺癌中，浸潤性腺癌占55.53%，微浸潤腺癌和原位腺癌分別占23.99%和20.48%。肺腺癌亞型中，以腺泡樣為主，占70.81%（313/442），其次是以乳頭型為主的腺癌亞型，占26.24%，與李營等[16]報道的腺癌亞型以乳頭型為主不同。sMPLC患者中女性明顯多于男性，男女比0.44:1，與以往報道[3,5]的MPLC好發(fā)于男性、以鱗癌為主不同，這可能與近年來肺癌治病因素的改變，使女性和腺癌的發(fā)病率升高。sMPLC常表現(xiàn)為多發(fā)GGO，臨床分期較早，Ib期及以下分期占83.19%，其中原位腺癌占20.48%。本研究中，病理類型相同者發(fā)病率（92.72%）遠高于不同病理類型（7.28%），其中以腺癌-腺癌為主（99.40%），其余2例為鱗癌-鱗癌。病灶位于雙側(cè)肺者97例（27.17%），同側(cè)但不同肺葉者128例（35.85%），位于同一肺葉者132例（36.98%），與Yu等[17]的報道類似。

由于病灶大于2 cm的sMPLC預(yù)后明顯比小于2 cm者差，所以建議行肺葉切除術(shù)+系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃術(shù)，對于較小的病灶行局部切除術(shù)，必要時術(shù)后輔以化學治療或靶向治療。對于病灶均小于2 cm的sMPLC的患者，如果病灶位置合適，盡可能地行局部切除術(shù)，特別是對于病灶為3個及3個以上的患者，應(yīng)盡可能地保留健康肺組織及肺功能。對于病灶均位于同一肺葉的sMPLC患者，可以考慮行肺葉切除術(shù)。對于病灶位于雙側(cè)肺的sMPLC患者，多采用分期手術(shù)，兩次手術(shù)時間間隔40天為宜，可以降低手術(shù)風險。遵循的手術(shù)原則是：先切除中央型、進展較快、病灶較大或伴有縱隔、肺門淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的病灶，后切除周圍型、進展較慢、病灶較小或無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的病灶，即先切除對預(yù)后影響較大、分期較晚的病變。此外，對于sMPLC患者，建議對病理標本做基因突變檢測，為術(shù)后輔以靶向治療提供應(yīng)用指證。

本研究中位隨訪時間47個月，3年生存率91.93%，5年生存率84.37%，高于Takamochi等[18]報道的82.1%和77.3%與Yang等[19]報道的84.5%和75%，可能是近年多數(shù)sMPLC在早期被篩查出來并接受治療的原因，使患者預(yù)后生存有所改善。本研究提示，位于雙側(cè)肺的多原發(fā)肺癌與位于同側(cè)肺的多原發(fā)肺癌，預(yù)后無顯著差異（P=0.151），位于同一肺葉的sMPLC與位于不同肺葉者的5年生存率亦無明顯差異（P=0.793）。而日本的研究[2]提示病灶位于雙側(cè)者預(yù)后不良，這與病灶位于雙側(cè)者臨床分期較晚有關(guān)，病灶位于同側(cè)者準入相對謹慎，臨床分期總體相對較早。對于sMPLC患者的手術(shù)方式，本研究表明葉切-葉切、葉切-局切（楔切或段切）和局切-局切3組預(yù)后生存無明顯差異，與Trousse研究報道[20]的肺葉切除預(yù)后優(yōu)于局部切除不同，可能是近些年來多數(shù)sMPLC在早期就被篩查出來并接受治療的原因。有報道[3]稱，全肺切除是患者預(yù)后的獨立不良因素，應(yīng)盡量避免，以保存足夠的肺功能。此外，本研究還表明，雖然女性患sMPLC的風險高于男性，但男性sMPLC患者的預(yù)后卻比女性差（HR=5.090, 95%CI: 2.105-12.310,P＜0.001），原因不明，或與男性吸煙有關(guān)。

本研究單因素生存分析提示，男性、有吸煙史、大于60歲、各病灶長徑之和大于3 cm、最大病灶大于2 cm、有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、胸膜受累、不同病理類型、影像學表現(xiàn)為實性結(jié)節(jié)者較其他組預(yù)后差，與以往報道[16,21]類似。多因素分析顯示，只有有吸煙史、最大病灶大于2 cm、有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和胸膜受累為影響sMPLC預(yù)后生存的獨立危險因素。此外，病灶均表現(xiàn)為GGO的患者預(yù)后明顯較GGN組好，與以往的報道[22]相符。本研究結(jié)果顯示，病灶個數(shù)并不是影響sMPLC預(yù)后的危險因素，sMPLC幾乎與單原發(fā)肺癌有著相近的術(shù)后生存率。因此，sMPLC患者應(yīng)該積極地接受手術(shù)治療，而不是多發(fā)病灶認為是轉(zhuǎn)移，貽誤手術(shù)時機。

長期術(shù)后隨訪資料顯示，同時性多原發(fā)肺癌患者的預(yù)后比肺內(nèi)轉(zhuǎn)移癌患者的預(yù)后好。因此，目前大多數(shù)學者主張，積極的外科手術(shù)是治療同時性多原發(fā)肺癌最有效的方法。文獻[2,17,23,24]報道也顯示，行手術(shù)治療的sMPLC患者的生存期明顯優(yōu)于未行手術(shù)治療的患者。在sMPLC的治療方面，應(yīng)把握以下幾個原則：①在無手術(shù)禁忌證的情況下盡可能手術(shù)治療；②盡可能完整、有效地切除腫瘤；③切緣寬裕的前提下，盡可能多地保留健康肺組織；④部分患者術(shù)后應(yīng)采取多學科綜合治療（如化療、靶向治療等），以提高生存率。