蒙脫土負(fù)載碘催化多組分合成咪唑衍生物

尹曉剛, 王琳琳, 杜 瑩, 龔 維, 陳 卓(貴州師范大學(xué) 化學(xué)與材料科學(xué)學(xué)院 貴州省功能材料化學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，貴州 貴陽(yáng) 550001)

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蒙脫土負(fù)載碘催化多組分合成咪唑衍生物

尹曉剛, 王琳琳, 杜 瑩, 龔 維, 陳 卓*
(貴州師范大學(xué) 化學(xué)與材料科學(xué)學(xué)院 貴州省功能材料化學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，貴州 貴陽(yáng) 550001)

以苯偶酰(1)、苯甲醛(2a)、苯胺(3)和醋酸銨(4)為原料，蒙脫土負(fù)載碘和三乙烯二胺(DABCO)為催化劑，通過(guò)多組分法合成了6種1,2,4,5-四芳基-1,3-咪唑衍生物，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR和IR確證。對(duì)反應(yīng)條件進(jìn)行了優(yōu)化。結(jié)果表明：在最優(yōu)反應(yīng)條件{以10 mol%MMT/I2為催化劑，10 mol%DABCO為堿，正丁醇為溶劑，原料配比r[n(1)∶n(2a) ∶n(3) ∶n(4)]=1.0 ∶2.0 ∶2.0 ∶8.0，于110 ℃反應(yīng)16 h}下，產(chǎn)率最高為91.5%。

苯偶酰; 苯甲醛; 苯胺; 蒙脫土負(fù)載碘; 催化; 1,2,4,5-四苯基-1,3-咪唑; 合成

咪唑類化合物是重要的含氮雜環(huán)化合物，其特殊結(jié)構(gòu)決定了咪唑及其衍生物的獨(dú)特性能，如抗病毒、殺菌、殺蟲、抗炎、調(diào)節(jié)植物生長(zhǎng)及毒性低等[1,3]；而多取代咪唑在咪唑類化合物中是較為重要的化合物，在化學(xué)、醫(yī)藥、生物即發(fā)光等領(lǐng)域具有廣泛的應(yīng)用[4-7]。因此，含有咪唑結(jié)構(gòu)的化合物在新藥開發(fā)和生物化學(xué)等領(lǐng)域的研究具有重要意義，其中多取代咪唑類化合物也日益受到研究人員的重視，其合成方法也備受關(guān)注。

多取代咪唑類化合物包括三取代咪唑和四取代咪唑，其中常見的是2,4,5-三取代咪唑及1,2,4,5-四取代咪唑。1,2,4,5-四取代咪唑的可以由苯偶酰、胺、醛和醋酸銨四組分“一鍋法”反應(yīng)[8]合成。“一鍋法”合成法較傳統(tǒng)分步合成法具有較高的經(jīng)濟(jì)性和選擇性，在有機(jī)合成中應(yīng)用日益廣泛[9-10]。近年來(lái)，研究人員利用微波促進(jìn)合成多取代咪唑，操作簡(jiǎn)單、副反應(yīng)少[11-12]，但合成條件較為苛刻，需要高溫高壓，不易于工業(yè)化，后續(xù)研究中研究人員采用不同的催化劑彌補(bǔ)微波的不足，如SBA-Pr-SO3H[13]、M/SAPO-34(M=Fe, Co, Mn, Cu)[14]、雜多酸[15-16]、InCl3[17]等，均取得了良好的效果，但不少催化劑存在原料不易得、成本高、難制備等缺點(diǎn)。

Scheme 1

分子碘廉價(jià)易得，綠色環(huán)保，是一種溫和的Lewis酸，可做催化劑，但碘易升華，在使用過(guò)程易損耗，影響催化效率。碘與活性炭、蒙脫土、硅膠、分子篩等負(fù)載后催化有機(jī)反應(yīng)具有易分離純化、可循環(huán)使用、穩(wěn)定性高等優(yōu)點(diǎn)。蒙脫土是具有層狀結(jié)構(gòu)的硅酸鹽礦物，儲(chǔ)量豐富且價(jià)格低廉，是良好的催化劑載體。本課題組以蒙脫土負(fù)載碘催化合成了KP550[18]、蘆竹堿[19]、雙吲哚甲烷及其衍生物[20]，均取得良好效果。

本文采用蒙脫土負(fù)載碘和三乙烯二胺(DABCO)為催化劑，苯偶酰、苯甲醛、苯胺和醋酸銨為原料，通過(guò)多組分法合成了6個(gè)1,2,4,5-四芳基-1,3-咪唑衍生物(5a～5f, Scheme 1)，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR和IR確證。考察了堿、催化劑用量、溶劑、反應(yīng)時(shí)間、反應(yīng)溫度和原料配比對(duì)產(chǎn)率的影響。在最優(yōu)反應(yīng)條件下，產(chǎn)率最高達(dá)91.5%。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器與試劑

X-6型顯微熔點(diǎn)儀(溫度未校正)；ZF-I型三用紫外分析儀；AvanceIII 400 MHz型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo))；IS5型傅立葉變換紅外光譜儀(KBr壓片)。

仲丁醇和異戊醇，天津市致遠(yuǎn)化學(xué)試劑有限公司；N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、DABCO、吡啶和碘，國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司；蒙脫土K-10(MMT)，阿拉丁試劑(上海)有限公司；醋酸銨、氫氧化鈉、碳酸氫鈉、碳酸鈉，天津市華盛天和化工商貿(mào)有限公司；MMT/I2，實(shí)驗(yàn)室自制；實(shí)驗(yàn)用水為二次蒸餾水；其余所用試劑均為分析純。

1.2 合成

(1) 蒙脫土負(fù)載碘(MMT/I2)的制備[21]

在100 mL圓底燒瓶中加入無(wú)水乙醇25 mL和碘單質(zhì)2.54 g(0.01 mol)，攪拌使其溶解；加入蒙脫土K-10 5.00 g，于室溫反應(yīng)1 h。減壓蒸出溶劑，于60 ℃干燥至恒重，通過(guò)蒙脫土質(zhì)量增重計(jì)算得MMT/I2中I2的負(fù)載量為22.7%，放入干燥器備用。

(2) 5a～5f的合成(以5a為例)

在反應(yīng)瓶中依次加入苯偶酰(1)0.021 g(0.1 mmol)、苯甲醛(2a)0.021 g(0.2 mmol)、苯胺(3)0.019 g(0.2 mmol)、醋酸銨(4)0.062 g(0.8 mmol)、 MMT/I2(10 mol%)、 DABCO(10 mol%)及正丁醇2 mL，攪拌下于110 ℃反應(yīng)16 h。冷卻至室溫，用乙酸乙酯(3×10 mL)萃取，萃取液減壓蒸餾得粗品，用無(wú)水乙醇重結(jié)晶得白色固體5a 0.034 g，產(chǎn)率91.5%。

用類似方法合成5b～5f。

1,2,4,5-四苯基咪唑(5a): 白色固體，m.p.219.4～220.6 ℃;1H NMR(400 MHz)δ: 7.29～7.35(m, 6H), 7.50～7.52(m, 4H), 7.73～7.75(m, 2H), 8.16～8.18(m, 2H); IRν: 3 413.95, 3 049(C—H), 1 617(C=N), 1 601, 1 496, 1 396(C—N), 765, 696 cm-1。

2-(4-氯苯基)-1,4,5-三苯基咪唑(5b): 白色固體， m.p.154～155 ℃;1H NMR(400 MHz)δ: 6.76(m, 2H), 7.14～7.20(m, 6H), 7.30(d,J=5.7 Hz, 2H), 7.40～7.47(m, 7H), 7.58(d,J=7.4 Hz, 2H); IRν: 3 416, 2 976(C—H), 1 618(C=N), 1 485, 1 400, 1 384(C—N), 829, 764, 695(C—Cl) cm-1。

2-(2-氯苯基)-1,4,5-三苯基咪唑(5c): 白色固體，m.p.201.6～203.4 ℃;1H NMR(400 MHz)δ: 7.64～7.14(m, 12H), 7.72(d,J=7.3 Hz, 2H), 8.48(d,J=7.7 Hz, 1H)； IRν: 3 415, 3 132(C—H), 1 636(C=N), 1 602, 1 479, 1 384(C—N), 761, 733, 693(C—Cl) cm-1。

2-(2-甲氧基苯基)-1,4,5-三苯基咪唑(5d): 白色固體，m.p.213.1～215.7 ℃;1H NMR(400 MHz)δ: 8.56～8.49(m, 1H), 7.73(d,J=7.5 Hz, 2H), 7.51(d,J=7.4 Hz, 2H), 7.44(d,J=7.3 Hz, 2H), 7.36～7.23(m, 4H), 7.15(t,J=7.5 Hz, 1H), 7.06(d,J=8.3 Hz, 1H)； IRν: 3 417, 2 974(C—H), 1 633(C=N), 1 469, 1 384(C—N), 1 048.8(C—O), 880, 764, 694 cm-1。

2-(4-甲基苯基)-1,4,5-三苯基咪唑(5e): 白色固體，m.p.185～187 ℃;1H NMR(400 MHz)δ: 2.26(s, 3H), 7.07(d,J=8.0 Hz, 2H), 7.16～7.18(m, 1H), 7.23～7.25(m, 6H), 7.27～7.32(m, 8H), 7.51(d,J=8.0 Hz, 2H); IRν: 3 414, 2 967(C—H), 1 617(C=N), 1 494, 1 384(C—N), 1 248(C—O), 829, 765, 695 cm-1。

2-(4-硝基苯基)-1,4,5-三苯基咪唑(5f): 白色固體，m.p.241.2～242.1 ℃;1H NMR(400 MHz)δ: 7.82(d,J=8.1 Hz, 2H), 7.64(d,J=27.6 Hz, 2H), 7.55～7.20(m, 11H), 2.42(s, 3H)； IRν: 3 427, 3 134(C—H), 1 601(C=N), 1 493, 1 384(C—N), 1 128, 823, 764, 695 cm-1。

2 結(jié)果與討論

2.1 催化劑、堿及溶劑對(duì)產(chǎn)率的影響

首先考察催化劑(MMT、 I2和MMT/I2)對(duì)產(chǎn)率的影響，結(jié)果見表1。由表1可見，以MMT和I2為催化劑時(shí)，產(chǎn)率分別為22.6%和21.6%，均低于MMT/I2的催化效率(24.7%, No.3)說(shuō)明MMT/I2作催化劑具有一定的協(xié)同作用，MMT大的比表面積可加速反應(yīng)同時(shí)提高產(chǎn)率。

表1 催化劑、堿及溶劑對(duì)產(chǎn)率的影響a

a1 0.1 mmol， 2a 0.2 mmol， 3 0.2 mmol， 4 0.8 mmol，催化劑用量為15 mol%，溶劑2 mL，反應(yīng)溫度70 ℃，時(shí)間12 h；b堿用量為15 mol%。

以MMT/I2為催化劑，叔丁醇為溶劑，考察堿對(duì)產(chǎn)率的影響。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明：當(dāng)以有機(jī)堿三乙胺、DABCO及吡啶為添加劑時(shí)，產(chǎn)率為DABCO>吡啶>三乙胺(No.4～6)；進(jìn)一步考察添加無(wú)機(jī)堿NaOH及Na2CO3時(shí)的產(chǎn)率，實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示NaOH的催化產(chǎn)率大于Na2CO3；且添加DABCO時(shí)產(chǎn)率(33.9%)較添加NaOH產(chǎn)率(21.6%)高。推測(cè)原因可能是堿性較強(qiáng)或較弱均不利于反應(yīng)進(jìn)行。因此選用堿性中等的DABCO為堿。

進(jìn)一步考察不同溶劑對(duì)產(chǎn)率的影響，可以看出，在強(qiáng)極性質(zhì)子溶劑甲醇中產(chǎn)率為24.0%(No.9)、乙醇中產(chǎn)率為35.5%(No.10)，而水中產(chǎn)率僅有10.6%(No.16)；在極性中等的質(zhì)子性溶劑正丁醇、仲丁醇、叔丁醇中產(chǎn)率分別為53.9%(No.19)， 42.7%(No.20)和33.9%(No.4)，極性較強(qiáng)的非質(zhì)子性溶劑DMSO、乙腈及DMF中產(chǎn)率分別為35.3%(No.12), 28.9%(No.15)和30.2%(No.11)，極性較弱的溶劑乙酸乙酯、二氯甲烷、甲苯、石油醚中的產(chǎn)率分別為3.6%(No.14)， 41.9%(No.18)， 16.6%(No.17)及38.4%(No.13)；產(chǎn)率隨溶劑極性呈現(xiàn)不規(guī)律變化，推測(cè)該反應(yīng)產(chǎn)率不但與溶劑極性有關(guān)，也受到原料及產(chǎn)物的溶解性影響。因此，最佳溶劑為正丁醇。

2.2 催化劑用量、反應(yīng)時(shí)間、溫度及原料摩爾比對(duì)產(chǎn)率的影響

為優(yōu)化MMT/I2催化合成四取代咪唑的條件，進(jìn)一步對(duì)催化劑用量、反應(yīng)時(shí)間、反應(yīng)溫度及原料配比[r=n(1) ∶n(2a) ∶n(3) ∶n(4)]進(jìn)行考察，實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表2。

表2 催化劑用量、反應(yīng)時(shí)間、溫度及原料摩爾比對(duì)產(chǎn)率的影響*Table 2 Effects of catalyst, time, temperature, and molar ratio on yield

*1 0.1 mmol，溶劑用量2 mL; A～D依次為反應(yīng)溫度，催化劑用量,反應(yīng)溫度和產(chǎn)率;ar=n(1) ∶n(2a) ∶n(3) ∶n(4)。

由表2可以看出，反應(yīng)溫度為50 ℃時(shí)產(chǎn)率僅為30.4%(No.1)，隨著溫度升高產(chǎn)率逐漸增大，溫度升高至110 ℃時(shí)，產(chǎn)率達(dá)到68.8%(No.4)，篩選得到最佳溫度為110 ℃；隨后對(duì)催化劑的用量進(jìn)行了考察，隨著催化劑用量增加，產(chǎn)率上升，在催化劑用量為10 mol%時(shí)達(dá)到最高值77.9%(No.6)，但催化劑用量為15 mol%，產(chǎn)率下降，為68.8%(No.4)。因此，選擇催化劑的用量為10 mol%，并考察反應(yīng)時(shí)間對(duì)產(chǎn)率的影響。縮短時(shí)間為8 h時(shí)，，產(chǎn)率下降至71.9%(No.7)，增加時(shí)間至16 h，產(chǎn)率為81.4%(No.8)，繼續(xù)增加時(shí)間至20 h，產(chǎn)率降低，為63.6%(No.9)。因此我們優(yōu)選最佳反應(yīng)條件為溫度110 ℃，催化劑用量10 mol%，時(shí)間16 h。

在以上篩選出的條件下考察原料摩爾比對(duì)產(chǎn)率的影響。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，當(dāng)r=1.0 ∶1.0 ∶1.0 ∶1.0時(shí)，5a產(chǎn)率為25.9%(No.10)，增大4的用量使r=1.0 ∶1.0 ∶1.0 ∶4.0時(shí)，5a的產(chǎn)率為73.9%(No.11)，然后增大2a和3的用量使r=1.0 ∶2.0 ∶2.0 ∶4.0時(shí)，產(chǎn)率81.4%(No.8)，當(dāng)r=1.0 ∶2.0 ∶2.0 ∶1.0時(shí)，5a產(chǎn)率降低為49.1%(No.12)，r=1.0 ∶2.0 ∶2.0 ∶2.0時(shí)，產(chǎn)率為76.7%(No.13)，增加4的用量r=1.0 ∶2.0 ∶2.0 ∶8.0時(shí)，5a產(chǎn)率增大為91.5%(No.14)。因此，優(yōu)選最佳r=1.0 ∶2.0 ∶2.0 ∶8.0。

2.3 底物適應(yīng)性

在最優(yōu)反應(yīng)條件下，以不同取代基的芳香醛和不同取代基的鄰苯二胺考察底物普適性，結(jié)果見Scheme 1。由Scheme 1可以看出，苯偶酰(1)為原料與苯甲醛(2a)及苯胺(3)反應(yīng)時(shí)，產(chǎn)率最高(5a, 91.5%)；當(dāng)苯甲醛的苯環(huán)上有吸電子基時(shí)，產(chǎn)率下降，取代基為4-硝基時(shí)，產(chǎn)率為71.0%(5f)，對(duì)氯取代基產(chǎn)率為76.5%(5b)，鄰氯取代基產(chǎn)率為57.7%(5c)；當(dāng)苯甲醛的苯環(huán)上有給電子基時(shí)，產(chǎn)率亦下降，取代基為對(duì)甲基時(shí)產(chǎn)率75.9%(5e)，取代基為鄰甲氧基時(shí)產(chǎn)率為62.5%(5d)。推測(cè)無(wú)論取代基是給電子基還是吸電子基團(tuán)均不利于反應(yīng)的進(jìn)行。

對(duì)反應(yīng)條件進(jìn)行了優(yōu)化，對(duì)底物進(jìn)行了拓展。該方法使用蒙脫土負(fù)載碘作催化劑，成本低廉，催化效率高，反應(yīng)條件溫和，對(duì)環(huán)境友好。

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Synthesis of Imidazole Derivatives Catalyzed by
Montmorillonite Supported Iodine

YIN Xiao-gang, WANG Lin-lin, DU Ying, GONG Wei, CHEN Zhuo*

(Key Laboratory of Functional Materials Chemistry of Guizhou Province, School of Chemistry and Materials Science,
Guizhou Normal University, Guiyang 550001, China)

An one pot method of synthesis of 1,2,4,5-tetraphenyl-1,3-imidazole derivatives was developed. Six products were synthesized using benzoyl(1), benzaldehyde(2a), aniline(3) and ammonium acetate(4) as starting material with immobilized montmorillonite/iodine as catalyst. The structures were confirmed by1H NMR and IR. The reaction conditions were optimized. The results showed that under the optimum reaction conditions{using 10 mol%MMT/I2as catalyst, 10 mol%DABCO as base additive, andn-butanol as the solvent, raw material molar ratior[n(1)∶n(2a) ∶n(3) ∶n(4)]=1.0 ∶2.0 ∶2.0 ∶8.0, reaction at 110 ℃ for 16 h}, the highest yield was 91.5%.

benzoyl; aromatic aldehyde; aniline; montmorillonite supported iodine; catalysis; 1,2,4,5-tetraphenyl-1,3-imidazole; synthesis

2017-01-01；

2017-06-30

貴州省科技合作項(xiàng)目(黔科合LH字[2016]7218); 貴州省科技廳科技支撐項(xiàng)目(黔科合支撐[2016]2311)

尹曉剛(1976-)，男,漢族，浙江嘉興人，博士，副教授，主要從事有機(jī)化學(xué)的研究。 Tel. 0851-6700050, E-mail: m13885115516@163.com

陳卓，教授， E-mail： chenzhuo19@163.com

O621.3; O626

A

10.15952/j.cnki.cjsc.1005-1511.2017.08.16336