β-羰基酸與N-Boc靛紅亞胺的脫羧Mannich反應(yīng)合成3-氨基-3,3′-二取代氧化吲哚衍生物

崔寶東, 袁昌倫, 單 靜, 陳永正(遵義醫(yī)學(xué)院 藥學(xué)院, 貴州 遵義 563000)

·研究論文·

β-羰基酸與N-Boc靛紅亞胺的脫羧Mannich反應(yīng)合成3-氨基-3,3′-二取代氧化吲哚衍生物

崔寶東, 袁昌倫, 單 靜, 陳永正*
(遵義醫(yī)學(xué)院 藥學(xué)院, 貴州 遵義 563000)

以5 mol%辛克寧衍生的手性雙功能硫脲叔胺為催化劑，β-羰基酸和N-Boc靛紅亞胺為原料，經(jīng)脫羧Mannich反應(yīng)合成了14個3-氨基-3,3′-二取代氧化吲哚衍生物，收率73%～99%，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR,13C NMR和HR-MS(ESI)確證。

有機催化;N-Boc靛紅亞胺; Mannich反應(yīng); 3-氨基-3,3′-二取代氧化吲哚; 合成

3-氨基-3,3′-二取代氧化吲哚是構(gòu)成部分天然生物堿和藥物活性分子的重要結(jié)構(gòu)單元。含此類雜環(huán)骨架的化合物大多具有良好的生理活性和潛在的藥用價值[1-4]。因此，研究3-氨基-3,3′-二取代氧化吲哚類化合物的合成方法學(xué)，實現(xiàn)其高效合成對于研發(fā)新型先導(dǎo)藥物具有較大的實際意義。

目前，合成3-氨基-3,3′-二取代氧化吲哚類化合物的方法已有諸多報道，主要包括基于靛紅亞胺的親核加成反應(yīng)[5-9]，3-單取代氧化吲哚的胺化反應(yīng)[5,7]以及3-單取代氨基氧化吲哚參與的反應(yīng)[10-12]。但有機小分子催化β-羰基酸與N-Boc靛紅亞胺的脫羧Mannich反應(yīng)，用于合成3-氨基-3,3′-二取代氧化吲哚衍生物的研究還未見報道。

基于此，本文以5 mol%辛克寧衍生的手性雙功能硫脲叔胺(4h)為催化劑，N-Boc靛紅亞胺(1)和β-羰基酸(2)為原料，經(jīng)脫羧Mannich反應(yīng)合成了14個3-氨基-3,3′-二取代氧化吲哚衍生物(3a～3n, Scheme 1)，收率73%～99%，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR,13C NMR與HR-MS(ESI)確證。

Scheme 1

Scheme 2

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

Agilent-400 MHz型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo))；Waters Xevo G2 QTOF型質(zhì)譜儀。

所用試劑均為分析純。

1.2 3的合成通法

在硬質(zhì)反應(yīng)管中加入5 mol%4h 2.8 mg, 1 0.1 mmol, 2 0.15 mmol和CH2Cl21.0 mL，攪拌下于25 ℃反應(yīng)12 h(TLC監(jiān)測)。經(jīng)硅膠柱層析[梯度洗脫劑:V(乙酸乙酯)/V(石油醚)=1/4～1/2)純化得3。

[1-甲基-2-氧代-3-(2-氧代-2-苯乙基)吲哚啉-3-基]氨基甲酸叔丁酯(3a): 白色泡沫狀固體，收率98%;1H NMRδ: 1.25(s, 9H), 3.27(s, 3H), 3.33(d,J=16.8 Hz, 1H), 3.60(d,J=16.8 Hz, 1H), 6.51(s, 1H), 6.84(d,J=7.8 Hz, 1H), 6.90～6.94(m, 1H), 7.22～7.26(m, 1H), 7.34～7.39(m, 3H), 7.49～7.53(m, 1H), 7.76(d,J=7.4 Hz, 2H);13C NMRδ: 26.7, 28.1, 43.8, 60.0, 80.2, 108.3, 122.7, 124.1, 128.2, 128.7, 129.1, 129.9, 133.8, 136.5, 143.4, 154.1, 176.0, 197.4; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C22H24N2O4Na{[M+Na]+}403.162 8, found 403.163 2。

[1,5-二甲基-2-氧代-3-(2-氧代-2-苯乙基)吲哚啉-3-基]氨基甲酸叔丁酯(3b): 淡黃色油狀液體，收率89%;1H NMRδ: 1.28(s, 9H), 2.20(s, 3H), 3.26(s, 3H), 3.31(d,J=16.7 Hz, 1H), 3.58(d,J=16.3 Hz, 1H), 6.43(s, 1H), 6.73(d,J=7.8 Hz, 1H), 7.04(d,J=7.8 Hz, 1H), 7.16(s, 1H), 7.38～7.41(m, 2H), 7.52～7.56(m, 1H), 7.77～7.79(m, 2H);13C NMRδ: 21.1, 26.8, 28.2, 43.9, 60.2, 80.3, 108.0, 125.1, 128.3, 128.7, 129.3, 129.9, 132.3, 133.9, 136.6, 141.0, 154.1, 176.0, 197.6; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C23H26N2O4Na{[M+Na]+}417.178 5, found 417.178 4。

[5-甲氧基-1-甲基-2-氧代-3-(2-氧代-2-苯乙基)吲哚啉-3-基]氨基甲酸叔丁酯(3c): 白色泡沫狀固體，收率73%;1H NMRδ: 1.28(s, 9H), 3.26(s, 3H), 3.31(d,J=16.8 Hz, 1H), 3.59(d,J=15.7 Hz, 1H), 3.64(s, 3H), 6.43(s, 1H), 6.74～6.79(m, 2H), 6.99(d,J=2.2 Hz, 1H), 7.37～7.41(m, 2H), 7.51～7.55(m, 1H), 7.77～7.79(m, 2H);13C NMRδ: 26.8, 28.2, 43.8, 55.9, 60.5, 80.3, 108.7, 111.5, 113.7, 128.3, 128.8, 131.1, 133.9, 136.6, 136.8, 154.1, 156.0, 175.7, 197.5; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C23H26N2O5Na{[M+Na]+}433.173 4, found 433.174 3。

[5-氟-1-甲基-2-氧代-3-(2-氧代-2-苯乙基)吲哚啉-3-基]氨基甲酸叔丁酯(3d): 白色泡沫狀固體，收率98%;1H NMRδ: 1.30(s, 9H), 3.28(s, 3H), 3.32(d,J=17.2 Hz, 1H), 3.67(d,J=17.1 Hz, 1H), 6.37(s, 1H), 6.75～6.78(m, 1H), 6.93～6.98(m, 1H), 7.19～7.21(m, 1H), 7.39～7.43(m, 2H), 7.53～7.57(m, 1H), 7.80(d,J=7.1 Hz, 2H);13C NMRδ: 26.8, 28.2, 43.9, 60.2, 80.6, 108.9, 112.8(d,J=25.4 Hz, 1C), 115.3(d,J=23.4 Hz, 1C), 128.2, 128.9, 131.4, 134.1, 136.3, 139.5, 154.1, 159.3(d,J=239.6 Hz, 1C), 175.9, 197.1; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C22H23N2O4FNa{[M+Na]+}421.153 4, found 421.153 0。

[5-溴-1-甲基-2-氧代-3-(2-氧代-2-苯乙基)吲哚啉-3-基]氨基甲酸叔丁酯(3e): 淡黃色油狀液體，收率78%;1H NMRδ: 1.31(s, 9H), 3.27(s, 3H), 3.31(d,J=17.2 Hz, 1H), 3.66(d,J=17.1 Hz, 1H), 6.34(s, 1H), 6.73(d,J=8.2 Hz, 1H), 7.37～7.44(m, 3H), 7.53～7.58(m, 2H), 7.80～7.82(m, 2H);13C NMRδ: 26.9, 28.3, 44.0, 59.9, 80.7, 109.8, 115.5, 127.6, 128.3, 128.9, 131.9, 132.0, 134.1, 136.3, 142.6, 154.1, 175.6, 197.0; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C22H23N2O4BrNa{[M+Na]+}481.073 3, found 481.073 6。

[6-氯-1-甲基-2-氧代-3-(2-氧代-2-苯乙基)吲哚啉-3-基]氨基甲酸叔丁酯(3f): 白色固體，收率96%;1H NMRδ: 1.30(s, 9H), 3.27(s, 3H), 3.30～3.35(m, 1H), 3.64(d,J=16.8 Hz, 1H), 6.38(s, 1H), 6.85～6.86(m, 1H), 6.90～6.93(m, 1H), 7.30～7.33(m, 1H), 7.39～7.44(m, 2H), 7.53～7.58(m, 1H), 7.78～7.81(m, 2H);13C NMRδ: 27.0, 28.2, 43.8, 59.6, 80.6, 109.1, 122.6, 125.3, 128.3, 128.9, 134.1, 134.9, 136.3, 144.8, 154.1, 176.1, 197.2; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C22H23N2O4ClNa{[M+Na]+}437.123 9, found 437.124 3。

[7-氟-1-甲基-2-氧代-3-(2-氧代-2-苯乙基)吲哚啉-3-基]氨基甲酸叔丁酯(3g): 白色固體，收率93%;1H NMRδ: 1.30(s, 9H), 3.34(d,J=16.8 Hz, 1H), 3.50(d,J=2.3 Hz, 3H), 3.58(d,J=16.7 Hz, 1H), 6.48(s, 1H), 6.83～6.88(m, 1H), 6.95～7.00(m, 1H), 7.14(d,J=7.4 Hz, 1H), 7.38～7.42(m, 2H), 7.53～7.57(m, 1H), 7.78(d,J=7.6 Hz, 2H);13C NMRδ: 28.2, 29.3, 43.8, 60.1, 80.6, 117.2(d,J=19.2 Hz, 1C), 119.9(d,J=3.2 Hz, 1C), 123.3(d,J=6.3 Hz, 1C), 128.3, 128.8, 130.1(d,J=8.3 Hz, 1C), 132.9, 134.1, 136.4, 147.8(d,J=242.4 Hz, 1C), 154.1, 175.8, 197.3; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C22H23N2O4FNa{[M+Na]+}421.153 4, found 421.153 0。

[1-甲基-2-氧代-3-(2-氧代-2-苯乙基)-7-三氟甲基-吲哚啉-3-基]氨基甲酸叔丁酯(3h): 白色固體，收率76%;1H NMRδ: 1.26(s, 9H), 3.33(d,J=16.8 Hz, 1H), 3.48(s, 3H), 3.61(d,J=16.4 Hz, 1H), 6.45(s, 1H), 7.00～7.04(m, 1H), 7.38～7.43(m, 2H), 7.54～7.61(m, 3H), 7.77～7.79(m, 2H);13C NMRδ: 28.2, 29.5, 44.0, 58.6, 80.8, 112.6(q,J=32.8 Hz, 1C), 122.1, 125.0, 127.1(q,J=6.0 Hz, 1C), 127.6, 128.3, 128.9, 132.7, 134.2, 136.4, 141.4, 153.9, 177.0, 197.0; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C23H23N2O4F3Na{[M+Na]+}471.150 2, found 471.151 8。

[1-乙基-2-氧代-3-(2-氧代-2-苯乙基)吲哚啉-3-基]氨基甲酸叔丁酯(3i): 白色固體，收率86%;1H NMRδ: 1.29～1.35(m, 12H), 3.30(d,J=16.7 Hz, 1H), 3.64～3.78(m, 2H), 3.91～3.86(m, 1H), 6.36(s, 1H), 6.87(d,J=7.8 Hz, 1H), 6.91～6.95(m, 1H), 7.23～7.27(m, 1H), 7.38～7.42(m, 3H), 7.52～7.55(m, 1H), 7.78～7.80(m, 2H);13C NMRδ: 12.6, 28.3, 35.2, 43.9, 60.0, 80.3, 108.5, 122.5, 124.5, 128.3, 128.8, 129.1, 130.2, 133.9, 136.6, 142.6, 154.2, 175.6, 197.4; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C23H26N2O4Na{[M+Na]+}417.178 5, found 417.178 9。

[2-氧代-3-(2-氧代-2-苯乙基)-1-苯基吲哚啉-3-基]氨基甲酸叔丁酯(3j): 白色固體，收率99%;1H NMRδ: 1.34(s, 9H), 3.52(d,J=16.9 Hz, 1H), 3.83(d,J=16.8 Hz, 1H), 6.42(s, 1H), 6.83(d,J=7.8 Hz, 1H), 6.96～7.00(m, 1H), 7.17～7.20(m, 1H), 7.40～7.44(m, 3H), 7.48(d,J=7.4 Hz, 1H), 7.51～7.57(m, 5H), 7.84(d,J=8.1 Hz, 2H);13C NMRδ: 28.3, 44.3, 60.1, 80.5, 109.6, 123.2, 124.6, 126.8, 128.2, 128.3, 128.8, 129.0, 129.7, 133.9, 134.8, 136.6, 143.9, 148.1, 154.3, 175.7, 197.2; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C27H26N2O4Na{[M+Na]+}465.178 5, found 465.179 3。

[(2-氧代-3-(2-氧代-2-苯乙基)-苯并-2,3-二氫噻吩-3-基)]氨基甲酸叔丁酯(3k): 白色固體，收率86%;1H NMRδ: 1.40(s, 9H), 3.47(d,J=17.8 Hz, 1H), 3.68(d,J=17.8 Hz, 1H), 6.35(s, 1H), 7.20～7.24(m, 1H), 7.29(d,J=7.9 Hz, 1H), 7.44～7.48(m, 2H), 7.52～7.56(m, 1H), 7.58～7.62(m, 1H), 7.87～7.91(m, 3H);13C NMRδ: 28.3, 46.7, 72.0, 81.2, 124.1, 125.1, 127.6, 128.4, 128.7, 129.0, 134.4, 135.9, 136.2, 151.0, 153.9, 197.7, 198.2; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C21H21NO4SNa{[M+Na]+}406.108 3, found 406.107 8。

[3-(2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代乙基)-1-甲基-2-氧化吲哚啉-3-基]氨基甲酸叔丁酯(3l): 白色固體，收率99%;1H NMRδ: 1.27(s, 9H), 3.25(d,J=16.5 Hz, 1H), 3.29(s, 3H), 3.48(d,J=16.1 Hz, 1H), 3.83(s, 3H), 6.58(s, 1H), 6.84～6.87(m, 3H), 6.91～6.95(m, 1H), 7.23～7.27(m, 1H), 7.33(d,J=7.3 Hz, 1H), 7.74～7.76(m, 2H);13C NMRδ: 26.8, 28.2, 43.2, 55.6, 60.2, 80.2, 108.3, 113.9, 122.8, 124.3, 129.1, 129.7, 130.2, 130.8, 143.3, 154.1, 164.2, 176.2, 196.3; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C23H26N2O5Na{[M+Na]+}433.173 4, found 433.174 6。

[3-(2-(4-氟苯基)-2-氧代乙基)-1-甲基-2-氧化吲哚啉-3-基]氨基甲酸叔丁酯(3m): 白色固體，收率88%;1H NMRδ: 1.27(s, 9H), 3.28(s, 3H), 3.29(d,J=16.6 Hz, 1H), 3.59(d,J=16.0 Hz, 1H), 6.41(s, 1H), 6.85(d,J=7.8 Hz, 1H), 6.92～6.96(m, 1H), 7.03～7.07(m, 2H), 7.24～7.28(m, 1H), 7.35(d,J=7.4 Hz, 1H), 7.79～7.82(m, 2H);13C NMRδ: 26.8, 28.2, 43.7, 60.2, 80.4, 108.4, 116.0(d,J=21.9 Hz, 1C), 122.8, 124.2, 129.2, 129.8, 131.1(d,J=9.5 Hz, 1C), 133.0(d,J=2.9 Hz, 1C), 143.4, 154.1, 166.2(d,J=255.0 Hz, 1C), 176.0, 195.8; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C22H23N2O4FNa{[M+Na]+}421.153 4, found 421.153 1。

{1-甲基-3-[2-(2-萘基)-2-氧代乙基]-2-氧化吲哚啉-3-基}氨基甲酸叔丁酯(3n): 白色固體，收率88%;1H NMRδ: 1.29(s, 9H), 3.32(s, 3H), 3.47(d,J=16.8 Hz, 1H), 3.73(d,J=16.3 Hz, 1H), 6.52(s, 1H), 6.87(d,J=7.8 Hz, 1H), 6.92～6.95(m, 1H), 7.24～7.28(m, 1H), 7.41(d,J=7.4 Hz, 1H), 7.51～7.54(m, 1H), 7.57～7.61(m, 1H), 7.83～7.90(m, 4H), 8.25(s, 1H);13C NMRδ: 26.8, 28.3, 43.9, 60.2, 80.4, 108.4, 122.9, 123.5, 124.4, 127.1, 127.9, 128.7, 129.1, 129.2, 129.8, 130.0, 130.6, 132.4, 133.9, 135.9, 143.4, 154.2, 176.2, 197.5; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C26H26N2O4Na{[M+Na]+}453.178 5, found 453.178 3。

2 結(jié)果與討論

2.1 合成

為優(yōu)化3的合成反應(yīng)條件，以3a的合成為例(Scheme 2)，研究了催化劑4和反應(yīng)時間對3a收率和ee值的影響，結(jié)果見表1。由表1可見，Entry 1～9為不同催化劑對反應(yīng)的影響。無論是(R,R)-環(huán)己二胺骨架, (R,R)-1,2-二苯基乙二胺骨架還是金雞納堿骨架衍生的雙功能硫脲，3a的ee值均較低。比較而言，在4h催化下，收率和ee值較高(97%, 9%)。DBU作催化劑，反應(yīng)活性和收率均大大降低。Entry 8和Entry 10為4h用量對反應(yīng)的影響。4h用量由10 mol%降低為5 mol%時，反應(yīng)時間稍有延長，但收率和ee值基本不變。

表1 3a的合成反應(yīng)條件優(yōu)化Table 1 Optimization of reaction conditions for synthesizing 3a

aee值由手性HPLC確定，條件為:Chiralpak OJ-H,i-PrOH/hexane=10/90, flow rate 0.8 mL·min-1,λ=254 nm;b10 mol%DBU為催化劑;c4h用量為5 mol%。

綜上，合成3a的較優(yōu)條件為：5 mol%4h為催化劑，1 0.1 mmol, 2 0.15 mmol, CH2Cl21.0 mL，攪拌下于25 ℃反應(yīng)12 h, 3a收率98%,ee值9%。

2.2 底物的適用性

在最佳反應(yīng)條件下，我們考察了1的適用范圍(Scheme 1)。結(jié)果表明，無論1苯環(huán)的C5-位引入給電子基團(tuán)還是吸電子基團(tuán)，合成的3-氨基氧化吲哚化合物(3b～3e)收率均較高(73%～98%)。在1苯環(huán)的C6-位引入氯原子時，3f收率96%。我們還考察了1苯環(huán)的C7-位取代基對反應(yīng)的影響。結(jié)果表明，在C7-位引入取代基對反應(yīng)影響較小，3g和3h收率分別為93%和76%。

其次，我們考察了1的N1-位取代基對反應(yīng)的影響。1的N1-位取代基由甲基轉(zhuǎn)換為乙基或苯基，反應(yīng)可以順利進(jìn)行，產(chǎn)物收率較高(3i, 86%和3j, 99%)。值得注意的是，當(dāng)將1的N1-位取代基更換為硫原子時(1k)，該反應(yīng)體系仍然適用，產(chǎn)物收率較高(3k, 86%)。

最后，我們考察了2的適用范圍。無論是給電子基團(tuán)取代還是吸電子基團(tuán)取代的2，均能以較高收率合成相應(yīng)的Mannich加成反應(yīng)產(chǎn)物(3l, 99%和3m, 88%)。含大位阻取代基的底物(2d)也適用于該反應(yīng)體系，3n收率88%。

通過辛克寧衍生的手性雙功能硫脲叔胺催化劑催化β-羰基酸與N-Boc酮亞胺的脫羧Mannich反應(yīng)，合成了一系列3-氨基-3,3′-二取代氧化吲哚類化合物的有效合成，相應(yīng)產(chǎn)物的收率高達(dá)99%。本研究為3-氨基-3,3′-二取代氧化吲哚類化合物合成提供了一種可供選擇的方法。

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《合成化學(xué)》編輯部

Synthesis of 3-Amino-3,3′-disubstituted Oxindole Derivatives by The Decarboxylic Mannich Reaction ofβ-Carbonyl Acids andN-Boc Isatin Imines

CUI Bao-dong, YUAN Chang-lun, SHAN Jing, CHEN Yong-zheng*

(College of Pharmacy, Zunyi Medical University, Zunyi 563000, China)

An efficient decarboxylic Mannich reaction ofβ-carbonyl acids andN-Boc isatin imines with the chiral bifunctional thiourea-tertiary amine catalyst derived from cinchonine was realized. Fourteen 3-amino-3,3′-disubstituted oxindole derivatives were synthesized with yields of 73%～99%. The structures were confirmed by1H NMR,13C NMR and HR-MS(ESI) analysis.

organocatalysis;N-Boc isatin imine; Mannich reaction; 3-amino-3,3′-disubstituted oxindole; synthesis

2017-04-19

貴州省高校優(yōu)秀科技創(chuàng)新人才支持計劃項目(黔教合KY字[2015]480)

崔寶東(1984-)，男，漢族，山東菏澤人，博士研究生，主要從事不對稱催化與手性藥物合成的研究。E-mail: cuibaodong85@163.com

陳永正，博士，教授， E-mail: yzchen@zmc.edu.cn

O626.2

A

10.15952/j.cnki.cjsc.1005-1511.2017.08.17092