不同效應(yīng)室靶濃度異丙酚對(duì)喉顯微手術(shù)患者圍麻醉期米庫氯銨藥效學(xué)及藥動(dòng)學(xué)的影響

徐迎陽　高光潔　龍曉宏

[摘要] 目的 比較不同靶濃度異丙酚對(duì)喉顯微手術(shù)患者圍麻醉期米庫氯銨藥效學(xué)及藥動(dòng)學(xué)的影響。 方法 選擇2015年6月～2016年9月解放軍第四六三醫(yī)院ASAⅠ～Ⅱ級(jí)擇期行喉顯微手術(shù)患者60例，采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ組，每組各20例，異丙酚效應(yīng)室靶濃度分別為3.0、4.0、5.0 μg/mL。靶控輸注異丙酚60 s后，分別靜脈注射芬太尼10 μg/kg、米庫氯銨0.2 mg/kg，快速氣管內(nèi)插管，復(fù)合鹽酸瑞芬太尼0.25 μg/（kg·min）維持麻醉鎮(zhèn)痛。采用肌松監(jiān)測(cè)儀連續(xù)監(jiān)測(cè)尺神經(jīng)4個(gè)成串刺激反應(yīng)（TOF），記錄肌松時(shí)效指標(biāo)。全程監(jiān)測(cè)血流動(dòng)力學(xué)和腦電雙頻譜指數(shù)（BIS）變化，同時(shí)測(cè)定米庫氯銨藥代動(dòng)力學(xué)情況。 結(jié)果 血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)比較，三組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。三組患者米庫氯銨起效時(shí)間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），4個(gè)成串刺激（TOF）T1值恢復(fù)25%時(shí)間、T1值恢復(fù)75%時(shí)間、T1值恢復(fù)90%時(shí)間、TOF比值（T4/T1）恢復(fù)70%時(shí)間，Ⅲ組明顯延長，與Ⅰ組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。米庫氯銨藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)變化，除相對(duì)生物利用度（F）外，其余指標(biāo)，Ⅲ組與Ⅰ、Ⅱ組比較，差異均有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.01）。 結(jié)論 異丙酚效應(yīng)室靶濃度變化與米庫氯銨藥代動(dòng)力學(xué)改變有劑量依賴相關(guān)性，異丙酚效應(yīng)室靶濃度為4.0 μg/mL時(shí)，對(duì)米庫氯銨藥效學(xué)影響較小。

[關(guān)鍵詞] 靶控輸注；異丙酚；米庫氯銨；藥代動(dòng)力學(xué)；喉顯微手術(shù)

[中圖分類號(hào)] R614.2 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-7210（2017）07（a）-0065-04

[Abstract] Objective To compare the effect of of different target concentration of Propofol on pharmacodynamics and pharmacokinetics of Mivacurium Chloride during perianesthesia of patients underwent microlaryngoscopic surgery. Methods 60 cases of patients with ASA Ⅰ-Ⅱ underwent selective microlaryngoscopic surgery from June 2015 to September 2016 in 463th Hospital of PLA were selected， and divided into group Ⅰ， Ⅱ， Ⅲ by random number table， each gorup had 20 cases. The target effect-sit concentration of Propofol was 3.0， 4.0， 5.0 μg/mL respectively. After target controlled infusion of Propofol for 60 s， intravenous injection of Fentanyl 10 μg/kg， Mivacurium Chloride 0.2 mg/kg was given， and endotracheal intubation rapidly. Anesthesia was maintained with Remifentanil Hydrochloride 0.25 μg/（kg·min）. Ulnar nerve train of 4 stimulation （TOF） was monitored continuously by using acceleration muscle relaxation monitor. Muscle relaxant indicators were recorded. Hemodynamics and BIS were monitored during the whole anesthesia. The pharmacokinetic effects of Mivacurium were measured. Results Comparison of the hemodynamic parameters in the three groups had no significant differences （P > 0.05）. The onset time of Mivacurium in the three groups had no statistically significant difference （P > 0.05）. 25%， 75%， 90% T1 recovery time of TOF and 70% T4/T1 recovery time in the group Ⅲ were significantly prolonged than those of the group Ⅰ， with statistically significant differences （P < 0.05）. In the pharmacokinetic of Mivacurium， in addition to relative bioavailability （F）， the rest of the indicators， compared with the groupⅠ， Ⅱ and group Ⅲ， the differences were statistically significant （P < 0.01）. Conclusion The target effect-sit Propofol concentration and pharmacokinetics of Mivacurium has a dose-dependent correlation. Mivacurium pharmacodyn-amics is unsignificantly effected by target effect-sit propofol concentration of 4.0 μg/mL.

[Key words] Target controlled infusion； Propofol； Mivacurium Chloride； Pharmacokinetic； Microlaryngoscopic surgery

喉顯微手術(shù)由于其微創(chuàng)性、精確性，已得到廣泛應(yīng)用。異丙酚是公認(rèn)的快通道靜脈麻醉藥，其靶控輸注（TCI）以簡便的操作、良好的可控性、穩(wěn)定的血藥濃度而著稱，為精準(zhǔn)麻醉提供了良好的實(shí)現(xiàn)手段[1-2]。米庫氯銨是一種較新型的短效非去極化肌松藥，它的特點(diǎn)是起效快、恢復(fù)迅速，能快速提供良好的肌松條件[3]。異丙酚對(duì)喉顯微手術(shù)圍術(shù)期米庫氯銨最適宜的效應(yīng)室靶濃度尚未見報(bào)道，本研究旨在探討不同靶濃度異丙酚對(duì)喉顯微手術(shù)患者圍麻醉期米庫氯銨藥效學(xué)及藥動(dòng)學(xué)的影響，以期為臨床精準(zhǔn)麻醉提供科學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究經(jīng)解放軍第四六三醫(yī)院（以下簡稱“我院”）倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者自愿簽署手術(shù)麻醉知情同意書。選擇2015年6月～2016年9月我院60例ASAⅠ～Ⅱ級(jí)全麻下擬行喉顯微手術(shù)的成年患者，其中，聲帶息肉32例，聲帶白班16例，聲帶小結(jié)12例；年齡31～52歲，體重58～70 kg，性別不限，手術(shù)時(shí)間為18～60 min。所有患者術(shù)前無服用阿片類藥及影響神經(jīng)肌肉功能藥物史。

1.2 麻醉方法

采用隨機(jī)數(shù)字?jǐn)?shù)字表法將60例患者分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ組，每組各20例。異丙酚效應(yīng)室靶濃度分別為3.0、4.0、5.0 μg/mL，三組患者麻醉前30 min肌注阿托品0.5 mg，常規(guī)開放外周靜脈，多功能監(jiān)護(hù)儀常規(guī)監(jiān)測(cè)血壓、心率、心電圖、脈搏血氧飽和度，動(dòng)脈穿刺監(jiān)測(cè)平均動(dòng)脈壓?？焖凫o注醋酸鈉林格液500 mL，補(bǔ)充循環(huán)容量，預(yù)防血流動(dòng)力學(xué)劇烈波動(dòng)。TCI系統(tǒng)由Graseby3500泵（Graseby公司，英國）和異丙酚（批號(hào)：DP638，Aatra Zeneca公司，意大利）實(shí)施，設(shè)定異丙酚初始血漿靶濃度為5.0 μg/mL，目標(biāo)血漿靶濃度為7.0 μg/mL[4]，60 s后，分別靜脈注射芬太尼10 μg/kg、米庫氯銨（葛蘭素史克生產(chǎn)，進(jìn)口藥品注冊(cè)證號(hào)：H20100455）0.2 mg/kg，待效應(yīng)室濃度分別達(dá)到3.0、4.0、5.0 μg/mL，肌松抑制達(dá)到最大（T1=0）時(shí)，快速氣管內(nèi)插管，接全能麻醉機(jī)機(jī)械通氣，復(fù)合鹽酸瑞芬太尼 0.25 μg/（kg·min）維持麻醉鎮(zhèn)痛。當(dāng)肌顫搐反應(yīng)恢復(fù)至25%時(shí)[5]，間斷靜脈注射米庫氯銨0.1 mg/kg，維持肌松。觀察麻醉前（T0）、麻醉誘導(dǎo)后1 min（T1）、3 min（T2）、5 min（T3）、氣管插管（T4）、支撐喉鏡手術(shù)操作（T5）、清醒（T6）各時(shí)點(diǎn)的血流動(dòng)力學(xué)和腦電雙頻譜指數(shù)（BIS）變化。島津高效液相色譜儀測(cè)定米庫氯銨藥代動(dòng)力學(xué)情況。TOF-Watch SX加速度肌松監(jiān)測(cè)儀連續(xù)監(jiān)測(cè)尺神經(jīng)4個(gè)成串刺激的反應(yīng)（TOF）。記錄肌松完全起效時(shí)間、術(shù)畢肌松恢復(fù)時(shí)間、清醒時(shí)間、拔管時(shí)間及返回病房時(shí)間。記錄肌松時(shí)效指標(biāo)：起效時(shí)間、4個(gè)成串刺激T1恢復(fù)至25%、75%、90%及TOF比值（T4/T1）恢復(fù)到70%的時(shí)間。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用DAS 2.0軟件處理血藥濃度數(shù)據(jù)[6]；其他數(shù)據(jù)采用SPSS 16.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析，計(jì)量資料數(shù)據(jù)用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，多組間比較采用單因素方差分析，同組間不同時(shí)間點(diǎn)的比較采用重復(fù)測(cè)量的方差分析。以P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)及BIS值比較

三組血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)均在正常范圍波動(dòng)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）；三組T4、T5時(shí)點(diǎn)BIS值與T0比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）；T3、T4、T5時(shí)點(diǎn)Ⅲ組BIS值與Ⅰ、Ⅱ組比較差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.01）。見表1。

2.2 三組肌松恢復(fù)時(shí)間、清醒時(shí)間、拔管時(shí)間及PACU滯留時(shí)間比較

與Ⅰ組比較，Ⅲ組患者肌松恢復(fù)時(shí)間、清醒時(shí)間、拔管時(shí)間及PACU滯留時(shí)間均明顯延長，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05 ）。見表2。

2.3 三組米庫氯銨起效時(shí)間和藥效學(xué)參數(shù)比較

三組患者米庫氯銨起效時(shí)間（onset）差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）；4個(gè)成串刺激（TOF）T1值恢復(fù)25%、75%、90%時(shí)間及TOF比值（T4/T1）恢復(fù)70%時(shí)間，Ⅲ組明顯延長，與Ⅰ組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。

2.4 三組米庫氯銨藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)比較

三組米庫氯銨相對(duì)生物利用度（F）組間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）；而米庫氯銨半衰期（T1/2）、達(dá)峰值時(shí)間（Tmax）、血藥峰濃度（Cmax）、藥物清除率（CL）、血藥濃度-時(shí)間曲線下面積（AUC）等藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)指標(biāo)，Ⅲ組與Ⅰ、Ⅱ組間比較變化明顯，差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.01）。見表4。

3 討論

聲帶病變的手術(shù)，因其時(shí)間短、刺激強(qiáng)度大、術(shù)中要求良好的肌松和鎮(zhèn)痛，同時(shí)要求麻醉蘇醒快而完全的特殊性，限制了麻醉的進(jìn)一步加深[7]。Mathew等[8]報(bào)道，效應(yīng)室是一個(gè)非常小的空間，藥物進(jìn)入與排出效應(yīng)室的規(guī)律需通過藥物作用的時(shí)間過程來描述，Keo是藥物流出效應(yīng)室的速度常數(shù)，數(shù)值較大時(shí)血漿與效應(yīng)室達(dá)到平衡速度快，藥物起效也快。異丙酚藥代動(dòng)力學(xué)符合二室模型，其Keo為0.0291，屬于血漿與效應(yīng)室達(dá)到平衡速度快的藥物。異丙酚效應(yīng)室靶濃度也能很好地表達(dá)麻醉深度[9]。TCI應(yīng)用的重要性是系統(tǒng)的穩(wěn)定性，其實(shí)測(cè)濃度與目標(biāo)效應(yīng)室靶濃度在數(shù)值上允許有差異，因?yàn)檠獫{與效應(yīng)室藥物濃度達(dá)到平衡需要一定時(shí)間，研究者所關(guān)注的是二者之間的高度相關(guān)性，包括與BIS的相關(guān)性[10-12]。米庫氯銨是短時(shí)效的芐異喹啉類非去極化肌松藥[13-16]，消除半衰期為2～3 min，消除不直接依賴肝和腎功能，主要由血漿膽堿酯酶水解，其水解速度相當(dāng)于琥珀膽堿的88%[17-24]。

本研究中，從肌松恢復(fù)時(shí)間、清醒時(shí)間、拔管時(shí)間及PACU滯留時(shí)間來看，Ⅰ組與Ⅱ組比較，無顯著差異（P > 0.05 ），而Ⅲ組各時(shí)點(diǎn)參數(shù)較Ⅰ組明顯延長（P < 0.05）。說明異丙酚效應(yīng)室靶濃度達(dá)到4 μg/mL對(duì)米庫氯銨藥效學(xué)影響輕微，PACU滯留時(shí)間沒有明顯延長。從米庫氯銨藥代動(dòng)力學(xué)來看，三組F值組間比較無顯著差異（P > 0.05），其余指標(biāo)Ⅰ、Ⅱ組組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），而Ⅲ組與Ⅰ、Ⅱ組組間比較差異顯著（P < 0.01）。說明異丙酚效應(yīng)室靶濃度達(dá)4 μg/mL以上對(duì)米庫氯銨藥代動(dòng)力學(xué)有劑量依賴相關(guān)性。不可否認(rèn)異丙酚效應(yīng)室靶濃度達(dá)到4 μg/mL以上及加用阿片類鎮(zhèn)痛藥對(duì)血流動(dòng)力學(xué)的影響，由于喉顯微手術(shù)，病變部位在聲帶，手術(shù)刺激強(qiáng)度大等特殊性，術(shù)中常引起血壓升高、心率減慢等不良心血管副作用。本研究在BIS的監(jiān)測(cè)下，麻醉藥物與手術(shù)刺激恰好達(dá)到相對(duì)平衡，既防止了麻醉過深，又避免了循環(huán)系統(tǒng)的劇烈波動(dòng)。因此，三組患者各時(shí)點(diǎn)MAP、HR值均在正常范圍波動(dòng)，無明顯差異（P > 0.05），但這不是異丙酚的功勞，而是術(shù)中加用了芬太尼、瑞芬太尼，從而抑制了傷害性刺激引起的不良心血管反應(yīng)。說明適當(dāng)增加異丙酚效應(yīng)室靶濃度不僅可優(yōu)化手術(shù)環(huán)境，還能提供在BIS監(jiān)測(cè)下的良好鎮(zhèn)靜深度，從而防止術(shù)中知曉的發(fā)生。當(dāng)然，本組研究只局限在ASAⅠ～Ⅱ級(jí)成年患者，其是否適用于老人和小兒有待進(jìn)一步探討。

綜上所述，本研究認(rèn)為異丙酚效應(yīng)室靶濃度變化與米庫氯銨藥代動(dòng)力學(xué)改變有劑量依賴相關(guān)性，異丙酚效應(yīng)室靶濃度為4.0 μg/mL時(shí)，對(duì)米庫氯銨藥效學(xué)影響較小。

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（收稿日期：2017-02-11 本文編輯：程 銘）