急性腦梗死患者靜脈溶栓前進行阿托伐他汀預處理的療效及安全性分析

鄧珊　潘麗雅　陽洪

[摘要] 目的 觀察急性腦梗死患者靜脈溶栓前進行阿托伐他汀預處理的臨床療效及不良反應，以評價他汀藥物預處理能否讓靜脈溶栓患者得到更好的臨床獲益。 方法 選擇2013年1月～2016年2月在廣西醫(yī)科大學第四附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院的急性腦梗死患者100例，按照隨機數(shù)字表法隨機分為兩組，研究組（50例）：阿托伐他汀預處理聯(lián)合rt-PA靜脈溶栓組，對照組（50例）：rt-PA靜脈溶栓組。研究組患者在靜脈溶栓前先給予阿托伐他?。?0 mg，qd）口服或鼻飼進行預處理；對照組患者在靜脈溶栓后1周才開始給予阿托伐他汀（40 mg，qd）口服或鼻飼。兩組患者均按《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》推薦意見進行rt-PA靜脈溶栓。觀察兩組患者7 d神經(jīng)功能改善和惡化、90 d良好功能轉(zhuǎn)歸、癥狀性顱內(nèi)出血以及死亡分別所占的比例，以評估他汀預處理在腦梗死靜脈溶栓中的有效性及安全性。 結(jié)果 研究組7 d神經(jīng)功能改善率為56%，對照組率為36%，兩組比較差異有統(tǒng)計學意義（P < 0.05）。研究組90 d良好功能轉(zhuǎn)歸率為38%，對照組率為24%，兩組比較差異無統(tǒng)計學意義（P > 0.05）。研究組7 d神經(jīng)功能惡化率為16%，對照組率為34%，兩組比較差異有統(tǒng)計學意義（P < 0.05）。研究組癥狀性顱內(nèi)出血率為6%，對照組率為4%，兩組比較差異無統(tǒng)計學意義（P > 0.05）。研究組3個月死亡率為4%，對照組率為2%，兩組比較差異無統(tǒng)計學意義（P > 0.05）。 結(jié)論 急性腦梗死患者靜脈溶栓前進行阿托伐他汀預處理可提高短期療效。中等劑量他汀預處理不增加靜脈溶栓患者癥狀性顱內(nèi)出血及死亡的發(fā)生率。

[關(guān)鍵詞] 急性腦梗死；他汀預處理；靜脈溶栓；療效分析

[中圖分類號] R743.3 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-7210（2017）07（a）-0055-04

[Abstract] Objective To observe the clinical efficacy and adverse reactions of Atorvastatin pretreatment before intravenous thrombolysis in patients with acute cerebral infarction. Methods From January 2013 to February 2016， in the Department of Neurology， Fourth Affiliated Hospital of Guangxi Medical University， 100 patients with primary acute cerebral infarction were collected， they were divided into two groups by random number table， study group （n = 50） and control group （n = 50）. Patients in study group were given Atorvastatin （40 mg， qd） oral or nasal feeding before intravenous thrombolysis. Patients in control group were given Atorvastatin （40 mg， qd） after 7 d intravenous thrombolysis treatment. All patients were given rt-PA intravenous thrombolysis according to Recommendations of China Acute Ischemic Stroke Diagnosis and Treatment Guide 2014. The rate of 7 d neurological function improvement， 7 d neurological deterioration， 90 d good functional recovery， symptomatic intracranial hemorrhageand mortality in the two groups were observed. Results The rate of 7 d neurologic improvement in study group was 56%， that in the control group was 36%， two groups were compared， the differences were statistically significant （P < 0.05）. The rate of 90 d good functional recovery in study group was 38%， that in control group was 24%， two groups were compared， the differences were statistically significant （P < 0.05）. The rate of 7 d neurologic deterioration was 16%， that in control group was 34%， two groups were compared， the differences were statistically significant （P < 0.05）. In study group， the rate of symptomatic intracerebral hemorrhage and 3-month mortality were 6% and 4%， those in the control group were 4% and 2%， two groups were compared， the differences were not statistically significant （P > 0.05）. Conclusion Atorvastatin pretreatment before intravenous thrombolysis in patients with acute cerebral infarction could improve the short-term efficacy. Moderate dose of statin pretreatmentdoes not increase the incidence of symptomatic intracranial hemorrhage and mortality in patients undergoing intravenous thrombolysis.

[Key words] Acute cerebral infarction； Statin pretreatment； Intravenous thrombolysis； Curative effect analysis

急性缺血性腦卒中目前在我國仍是致殘和致死的主要病因之一。目前，靜脈注射重組組織型纖溶酶原激活劑（rt-PA）溶栓被證實是急性缺血性腦卒中早期開通阻塞血管、挽救缺血半暗帶的有效治療方法[1-3]。然而，經(jīng)過靜脈溶栓后3～6個月，仍有2/3的患者遺留有不同程度的功能殘疾[4]。因此，臨床上仍迫切需要尋找更有效的治療方法幫助患者得到更好的臨床獲益。目前研究發(fā)現(xiàn)他汀類藥物具有一定神經(jīng)保護作用，但急性腦梗死患者靜脈溶栓聯(lián)合他汀類藥物治療的臨床獲益還存在爭議。本研究觀察急性腦梗死患者靜脈溶栓前進行阿托伐他汀預處理的臨床療效及不良反應，現(xiàn)報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2013年1月～2016年2月首次發(fā)病并入住廣西醫(yī)科大學第四附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科的診斷明確且符合納入標準的急性腦梗死患者100例。本研究通過醫(yī)院倫理委員會審查并同意開展，且所有患者入組前均簽署知情同意書。按照隨機數(shù)字表法分為：①研究組：阿托伐他汀預處理聯(lián)合rt-PA靜脈溶栓組；②對照組：rt-PA靜脈溶栓組。兩組患者的年齡、性別、腦血管病危險因素、初始美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評分一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P > 0.05），具有可比性。見表1。

納入標準：①符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》診斷標準[5]，且為首次發(fā)病的腦梗死；②年齡18～80歲；③發(fā)病時間≤4.5 h；④經(jīng)頭顱CT檢查排除顱內(nèi)出血；⑤神經(jīng)功能缺損癥狀與體征持續(xù)時間超過1 h；⑥患者或其家屬簽署知情同意書。

排除標準[5]：①近3個月有重大頭顱外傷史或腦卒中史；②可疑蛛網(wǎng)膜下腔出血；③近1周內(nèi)有在不易壓迫止血部位的動脈穿刺；④既往有顱內(nèi)出血；⑤顱內(nèi)腫瘤，動靜脈畸形，動脈瘤；⑥近期有顱內(nèi)或椎管內(nèi)手術(shù)；⑦血壓升高：收縮壓≥180 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），或舒張壓≥100 mmHg；⑧活動性內(nèi)出血；⑨急性出血傾向，包括血小板計數(shù)低于100×109/L或其他情況；⑩48 h內(nèi)接受過肝素治療（APTT超出正常范圍上限）；？輥？輯？訛已口服抗凝劑者INR>1.7 s或PT>15 s；？輥？輰？訛目前正在使用凝血酶抑制劑或Ⅹa因子抑制劑，各種敏感的實驗室檢查異常（如APTT、INR、血小板計數(shù)、ECT、TT或Ⅹa因子活性測定等）；？輥？輱？訛血糖<2.7 mmol/L；？輥？輲？訛頭顱CT提示多腦葉梗死（低密度影>1/3大腦半球）；？輥？輳？訛肝功能障礙（轉(zhuǎn)氨酶超過正常值上限2倍）。

1.2 治療方法

研究組患者在靜脈溶栓前先給予阿托伐他?。?0 mg，qd，北京嘉林公司，生產(chǎn)批號：121024、130311、141022、150407）口服或鼻飼進行預處理；對照組患者在靜脈溶栓后1周才開始給予阿托伐他?。?0 mg，qd）口服或鼻飼。兩組患者維持上述阿托伐他汀用量至發(fā)病后21 d，之后兩組均減量至20 mg，qd維持至發(fā)病后3個月。兩組患者均按《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》推薦意見進行rt-PA靜脈溶栓[5]：rt-PA（德國勃林格殷格翰公司，生產(chǎn)批號：203875、302612、408754、503298）0.9 mg/kg（最大劑量為90 mg）靜脈滴注，其中10%在最初1 min內(nèi)靜脈推注，其余持續(xù)滴注1 h，用藥期間及用藥24 h內(nèi)應嚴密監(jiān)護患者，定期進行血壓和神經(jīng)功能檢查。溶栓24 h后予復查頭顱CT，排除顱內(nèi)出血后，開始給予抗凝藥或抗血小板藥物。根據(jù)患者的既往腦血管病的危險因素和臨床監(jiān)測指標，酌情給予控制血壓、控制血糖治療，維持水和電解質(zhì)、酸堿平衡，防治感染等。

1.3 療效評價標準

發(fā)病后7 d的神經(jīng)功能改善（較基線NIHSS評分增加≤4分或NIHSS=0）[6]；發(fā)病90 d后的良好功能轉(zhuǎn)歸（90 d改良Rankin評分≤2分）[7]。安全性評價標準：發(fā)病后7 d的神經(jīng)功能惡化（較基線NIHSS評分增加≥4分或死亡）[8]，癥狀性顱內(nèi)出血（較基線NIHSS評分增加≥4分或死亡）[7]，3個月死亡。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用統(tǒng)計軟件SPSS 19.0對數(shù)據(jù)進行分析，正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標準差（x±s）表示，兩組間比較采用t檢驗；計數(shù)資料以率表示，采用χ2檢驗。以P < 0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療效果比較

研究組7 d神經(jīng)功能改善率高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P < 0.05）。研究組90 d良好功能轉(zhuǎn)歸率高于對照組，但差異無統(tǒng)計學意義（P > 0.05）。見表2。

2.2 兩組患者不良事件比較

研究組7 d神經(jīng)功能惡化率低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P < 0.05）。研究組癥狀性顱內(nèi)出血有3例，按照TOAST病因分型的方式[9]，其中2例病因分型為心源性栓塞，1例為大動脈粥樣硬化；對照組癥狀性顱內(nèi)出血有2例，其中1例病因分型為心源性栓塞，1例為大動脈粥樣硬化，兩組癥狀性顱內(nèi)出血發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義（P > 0.05）。研究組3個月死亡者有2例，均為心源性栓塞；對照組3個月死亡者有1例，病因為大動脈粥樣硬化，兩組3個月死亡率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P > 0.05）。見表3。

3 討論

目前溶栓治療是急性腦梗死最重要的恢復血流、挽救缺血半暗帶的措施。《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》推薦意見[5]：對缺血性腦卒中發(fā)病3 h內(nèi)（Ⅰ級推薦，A級證據(jù)）和3～4.5 h（Ⅰ級推薦，B級證據(jù)）的患者，應按照適應證和禁忌證嚴格篩選患者，盡快靜脈給予rt-PA溶栓治療。臨床上觀察到部分患者溶栓后血管再通成功，但其功能預后卻不盡如人意。因此，改善再通治療后患者的功能預后至關(guān)重要。

臨床上發(fā)現(xiàn)，血管再閉塞、出血轉(zhuǎn)化是急性腦梗死患者溶栓治療的常見并發(fā)癥，這些并發(fā)癥與患者臨床癥狀惡化相關(guān)，預示可能長期預后不良。造成這些并發(fā)癥的原因可能與血栓分解或血管內(nèi)皮損傷后脂質(zhì)核心暴露血小板被激活聚集、血管壁損傷、再灌注損傷等因素有關(guān)。3-羥基-3-甲基戊二酸單酰輔酶A還原酶抑制劑（他汀類藥物）除了降低低密度脂蛋白膽固醇以外，有證據(jù)表明其在急性腦梗死患者中具有神經(jīng)保護作用。研究發(fā)現(xiàn)，他汀藥物具有上調(diào)血管內(nèi)皮細胞一氧化氮合成、抗炎、抗氧化、抗血栓及改善纖溶平衡的特性[10]。他汀類藥物的多效性作用可能有利于改善血管再通治療患者的功能預后和預防顱內(nèi)出血發(fā)生[11-12]。在實驗性卒中模型中，早期給予他汀藥物治療可以增強溶栓效果，增加腦血流量，降低基質(zhì)金屬蛋白酶-9的水平[13-16]，從而改善溶栓的預后及降低顱內(nèi)出血的風險。Cappellari等[17]對2072例進行靜脈溶栓治療的缺血性卒中患者資料進行校正多因素分析，結(jié)果顯示急性期使用他汀類藥物與短期神經(jīng)功能改善、主要神經(jīng)功能改善、3個月后的良好功能轉(zhuǎn)歸、神經(jīng)功能惡化風險降低及死亡風險降低相關(guān)。Scheitz等[18]研究發(fā)現(xiàn)靜脈溶栓前應用他汀類藥物患者3個月良好功能轉(zhuǎn)歸較對照組更好。在本研究中發(fā)現(xiàn)，他汀預處理組7天神經(jīng)功能改善率優(yōu)于對照組，且7天神經(jīng)功能惡化率較對照組有所降低。這提示急性腦梗死患者靜脈溶栓前進行他汀預處理可提高短期療效。這與Cappellari等[17]研究結(jié)果一致。然而，本研究中他汀預處理組90 d良好功能轉(zhuǎn)歸率與對照組無明顯差異。這與Cappellari等[17]、Scheitz等[18]研究結(jié)果不相符，考慮與本研究未設(shè)立他汀空白對照以及樣本量偏小可能存在偏倚有關(guān)。

在用藥安全性評價方面，本研究發(fā)現(xiàn)他汀預處理組3個月死亡發(fā)生率與對照組比較差異無統(tǒng)計學意義（P > 0.05）。通過分析兩組中死亡患者的臨床資料發(fā)現(xiàn)，發(fā)生死亡的腦梗死患者病因分型是頸內(nèi)動脈、大腦中動脈起始部或基底動脈血栓形成或栓塞事件。這些顱內(nèi)大血管閉塞的患者，血栓負荷較大，臨床癥狀較重，尤其是側(cè)支循環(huán)代償不良者預后較差，死亡率極高。研究[19-20]表明顱內(nèi)大血管閉塞后使用靜脈溶栓治療效果不佳。臨床上需采用動靜脈聯(lián)合溶栓和藥物結(jié)合機械取栓的綜合血管再通治療策略才有望改善顱內(nèi)大血管閉塞患者的預后。這提示本研究中發(fā)生死亡患者均因其本身疾病兇險所致，與是否進行他汀預處理并無直接關(guān)系。另外，對于靜脈溶栓聯(lián)合他汀類藥物治療是否會增加腦梗死患者出血轉(zhuǎn)化風險，目前的研究結(jié)果各一，尚未完全明確。Scheitz等[18]研究發(fā)現(xiàn)，在317例靜脈溶栓前應用了他汀治療的患者中，120例為低劑量（20 mg/d），134例為中等劑量（40 mg/d），63 例為高劑量（80 mg/d）。其中有53例患者發(fā)生了自發(fā)性腦出血。在應用低劑量、中劑量到高劑量他汀類藥物的的患者中，分別對應有2%、6%及13%患者發(fā)生了自發(fā)性腦出血，且組間差異具有統(tǒng)計學意義。由此可見，缺血性腦卒中溶栓后癥狀性顱內(nèi)出血風險可能存在一定的他汀劑量依賴性。本研究中選擇中等劑量他汀預藥物進行預處理，發(fā)現(xiàn)癥狀性顱內(nèi)出血發(fā)生率與對照組比較無明顯差異（P > 0.05）。提示急性缺血性腦卒中患者靜脈溶栓前進行中等劑量他汀類藥物預處理是安全可行的。但究竟何種劑量的他汀是最優(yōu)效的預處理方案仍有待于更多大型隨機對照研究的論證。

綜上所述，急性腦梗死患者靜脈溶栓前進行阿托伐他汀預處理可提高短期療效。中等劑量他汀預處理不增加靜脈溶栓患者癥狀性顱內(nèi)出血及死亡的發(fā)生率。因此，急性腦梗死患者靜脈溶栓前進行阿托伐他汀預處理是安全可行的。

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（收稿日期：2017-03-17 本文編輯：蘇 暢）