托珠單抗治療難治性視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病的療效與安全性初步觀(guān)察☆

李靜常艷宇盧婷婷鐘曉南方羚陸正齊胡學(xué)強(qiáng)邱偉

·論 著·

托珠單抗治療難治性視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病的療效與安全性初步觀(guān)察☆

李靜*常艷宇*盧婷婷*鐘曉南*方羚*陸正齊*胡學(xué)強(qiáng)*邱偉*

目的觀(guān)察托珠單抗治療難治性視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病（neuromyelitis optica spectrum disorder，NMOSD）的療效與安全性。方法納入6例血清水通道蛋白抗體（anti-aquaporin-4 antibody,AQP4-IgG）陽(yáng)性且經(jīng)糖皮質(zhì)激素聯(lián)合硫唑嘌呤治療療效不佳的NMOSD患者，予托珠單抗治療（8 mg/kg，每個(gè)月1次靜脈滴注，連續(xù)治療1年以上），前瞻性評(píng)估患者的年復(fù)發(fā)率（annualized relapse rate，ARR）、擴(kuò)展殘疾狀態(tài)量表評(píng)分（expanded disability status scale score,EDSS）及疼痛數(shù)字評(píng)價(jià)量表（numerical rating scales，NAS），評(píng)價(jià)托珠單抗的療效及副作用。結(jié)果5例女性和1例男性，年齡34～63歲，病程16～96個(gè)月，托珠單抗治療6～16次，經(jīng)治療后平均ARR由1.28±0.58降為0（P＜0.05），平均EDSS評(píng)分由5.50±2.81降為3.83±3.48（P＞0.05）,平均NAS評(píng)分由5.83±3.06降為2.5±2.07（P＜0.05），無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生。結(jié)論托珠單抗可改善難治性NMOSD患者的年復(fù)發(fā)率及神經(jīng)病理性疼痛，可能是一種治療難治性NMOSD的有效藥物。

托珠單抗 視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病 治療

視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病 （neuromyelitis optica spectrum disorders，NMOSD）是一組主要累及視神經(jīng)、脊髓和大腦特殊部位的中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性脫髓鞘疾病，以復(fù)發(fā)性視神經(jīng)炎和長(zhǎng)節(jié)段脊髓炎為主要臨床特點(diǎn)。NMOSD與視神經(jīng)脊髓炎（neuromyelitis optica,NMO）在生物學(xué)特性及免疫治療策略上相似，目前已將NMO整合入更廣義的NMOSD疾病范疇中[1]。水通道蛋白4抗體（antiaquaporin-4 antibody，AQP4-IgG）是NMOSD特異性生物免疫標(biāo)志物，在體內(nèi)與表達(dá)AQP4的星形膠質(zhì)細(xì)胞結(jié)合，從而導(dǎo)致星形膠質(zhì)細(xì)胞溶解、破壞，產(chǎn)生臨床癥狀。近年來(lái)有研究報(bào)道NMOSD患者外周血漿母細(xì)胞（plasmablasts，PB）水平升高，而PB是外周血B細(xì)胞產(chǎn)生AQP4-IgG的主要來(lái)源[2]。體外實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)外源性白介素-6（interleukin6，IL-6）可增強(qiáng)PB存活能力，促進(jìn)AQP4-IgG產(chǎn)生，NMO患者在復(fù)發(fā)期血清和腦脊液IL-6水平均有升高[2]，這提示阻斷IL-6受體通路可能會(huì)抑制NMOSD疾病活躍程度。托珠單抗（Tocilizumab，TCZ）為重組人源化抗IL-6受體單克隆抗體，可特異性地與可溶性及膜性IL-6受體結(jié)合阻斷信號(hào)傳導(dǎo)，從而抑制IL-6活性。目前國(guó)外已有研究報(bào)道TCZ治療NMO及NMOSD可改善擴(kuò)展殘疾狀態(tài)量表評(píng)分（expanded disability status scale score，EDSS）并降低年復(fù)發(fā)率（annualized relapse rate，ARR）[3-5]，但目前尚無(wú)TCZ治療國(guó)人NMOSD的資料。本研究對(duì)6例難治性NMOSD患者使用TCZ后的長(zhǎng)期療效進(jìn)行報(bào)道，以期對(duì)臨床難治性NMOSD患者的治療提供參考。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象收集2015年4月至2016年3月作者醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科經(jīng)常規(guī)免疫抑制劑治療，近2年復(fù)發(fā)頻率≥2次的難治性NMOSD患者6例。入組標(biāo)準(zhǔn)：①年齡18～65歲；②診斷符合2015年國(guó)際NMO診斷小組制定的NMOSD診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]；③血清AQP4-IgG（+）；④患者或直系親屬簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①WBC＜4×109/L，HGB＜80 g/L, PLT＜100×109/L；②肌酐超過(guò)正常值上限者；③轉(zhuǎn)氨酶超過(guò)正常上限2倍者；④有嚴(yán)重心血管、肝臟、腎臟等重要器官病變；⑤有免疫缺陷、未控制的感染等；⑥育齡婦女尿妊娠檢測(cè)陽(yáng)性。

1.2 研究方法

1.2.1一般臨床資料收集 收集患者性別、年齡、病程、TCZ治療前的EDSS評(píng)分、ARR、疼痛數(shù)字評(píng)價(jià)量表（numerical rating scales，NAS）評(píng)分、實(shí)驗(yàn)室檢查及影像學(xué)檢查結(jié)果，曾使用的免疫抑制劑等。每個(gè)患者均行血清AQP4-IgG檢測(cè) （細(xì)胞間接免疫熒光法），結(jié)果為陽(yáng)性。

1.2.2給藥方案 由醫(yī)療專(zhuān)業(yè)人員以無(wú)菌操作方法將TCZ（雅美羅-羅氏制藥，瑞士）按劑量8 mg/kg，用0.9%的無(wú)菌生理鹽水稀釋至100 mL靜脈滴注，時(shí)間在1 h以上，給藥前30 min予苯海拉明20 mg肌肉注射，同時(shí)給予心電監(jiān)護(hù)測(cè)量心率、呼吸、血壓等生命體征變化，每4周靜脈滴注1次，連續(xù)治療1年以上。

1.2.3EDSS、NAS評(píng)分及副作用觀(guān)察 于TCZ治療后每個(gè)月1次門(mén)診隨訪(fǎng)進(jìn)行EDSS及NSA評(píng)分，并間隔1～3月復(fù)查血常規(guī)、肝腎功能。于2016年11月對(duì)6例患者進(jìn)行門(mén)診或電話(huà)隨訪(fǎng)，對(duì)患者目前情況進(jìn)行EDSS及NSA評(píng)分。

1.2.4ARR統(tǒng)計(jì)TCZ治療前后的ARR，復(fù)發(fā)的定義為與上一次發(fā)作間隔時(shí)間大于30 d，出現(xiàn)新的神經(jīng)系統(tǒng)惡化的癥狀，并且癥狀持續(xù)至少24 h，該癥狀可以使EDSS評(píng)分增加至少0.5分。ARR為平均每年復(fù)發(fā)的次數(shù)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 17.0進(jìn)行分析。計(jì)量資料以（±s）表示，治療前后療效分析采用兩相關(guān)樣本非參數(shù)檢驗(yàn)（Wilcoxon符號(hào)秩和檢驗(yàn)）。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05，雙側(cè)檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 臨床資料6例患者（女5例，男1例），發(fā)病年齡31～60歲（平均45.3歲），病程16～96個(gè)月，臨床類(lèi)型包括復(fù)發(fā)型NMO（3例），復(fù)發(fā)型長(zhǎng)節(jié)段脊髓炎（1例），復(fù)發(fā)型視神經(jīng)炎（1例），脊髓炎合并顱內(nèi)病灶（1例）。TCZ治療前曾用免疫抑制劑：小劑量糖皮質(zhì)激素、硫唑嘌呤、干擾素、環(huán)磷酰胺。見(jiàn)表1。

2.2 用藥情況及療效觀(guān)察病例1因經(jīng)濟(jì)原因在治療滿(mǎn)1年后每次用藥劑量減為6 mg/kg，并延長(zhǎng)用藥時(shí)間間隔（≥50 d）；病例2在用藥13次后中斷治療5個(gè)月；病例3用藥6次后，因經(jīng)濟(jì)原因停止TCZ治療，其余3例患者按療程足量使用TCZ超過(guò)1年，并繼續(xù)使用。

TCZ治療前患者平均 ARR為 1.28±0.58，EDSS評(píng)分為5.50±2.81，NAS評(píng)分為5.83±3.06；經(jīng)TCZ治療6～16次，末次隨訪(fǎng)時(shí)，ARR為0（P＜0.05），EDSS評(píng)分降為3.83±3.48（P＞0.05），NAS評(píng)分降為2.5±2.07（P＜0.05），用藥情況及療效詳見(jiàn)表2，部分患者隨訪(fǎng)時(shí)行MRI檢查，見(jiàn)圖1。

2.3 藥物副作用6例患者在靜脈滴注TCZ過(guò)程中及隨訪(fǎng)期間均未出現(xiàn)明顯副作用，間隔1～3月復(fù)查血常規(guī)及肝腎功能未見(jiàn)異常。

表1 6例NMOSD患者基本臨床資料

表2 6例NMOSD患者治療情況及治療效果

圖1 ATCZ治療前MRI可見(jiàn)脊髓腫脹，片狀長(zhǎng)T2信號(hào)影

圖1 B TCZ治療1年后脊髓腫脹明顯減輕，見(jiàn)片狀稍長(zhǎng)T2信號(hào)影

3 討論

NMOSD的治療分為急性期治療、序貫治療（免疫抑制治療）。免疫抑制治療目的為預(yù)防復(fù)發(fā)，減少神經(jīng)功能殘障積累，一線(xiàn)藥物包括硫唑嘌呤（azathioprine AZA）、嗎替麥考酚酯、甲氨蝶呤等。目前已有報(bào)道AZA聯(lián)合小劑量潑尼松可改善NMOSD患者ARR及EDSS評(píng)分[6]。生物制劑療法近年也被推薦使用，單克隆抗體與常規(guī)免疫抑制劑相比，具有治療高度選擇性、起效快、長(zhǎng)期副作用少等優(yōu)點(diǎn)，目前報(bào)道可用于治療NMOSD的單克隆抗體有作用于B細(xì)胞的利妥昔單抗，IL-6受體阻滯劑TCZ和作用于補(bǔ)體的依庫(kù)珠單抗[7]。本研究為首次在國(guó)人難治性NMOSD中使用TCZ治療，盡管TCZ為超適應(yīng)癥使用，但根據(jù)國(guó)外報(bào)道，TCZ安全且可能有效。

本研究中，患者接受TCZ治療時(shí)間為8～19個(gè)月，使用TCZ次數(shù)為6～16次。結(jié)果顯示，患者平均 ARR顯著下降 （由 1.28±0.58降為 0，P＜0.05），與國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道一致[5,8]，提示TCZ在抑制國(guó)人NMOSD疾病活躍程度，減少年復(fù)發(fā)率上可能有效。但本研究中，患者在TCZ治療過(guò)程中均繼續(xù)聯(lián)合使用了小劑量激素和/或免疫抑制劑，因此尚不能排除ARR下降與合并使用激素及免疫抑制劑有關(guān)。但在RINGELSTEIN等[8]的研究中，8例NMOSD患者使用TCZ治療，除2例使用過(guò)大劑量激素沖擊治療并加用AZA外，其余病例在TCZ治療的整個(gè)過(guò)程中未聯(lián)合使用其他免疫抑制，結(jié)果顯示ARR仍顯著降低，這提示TCZ在減少NMOSD年復(fù)發(fā)率上也許可以不用聯(lián)合其他免疫抑制劑。有研究發(fā)現(xiàn)[5,8]，在TCZ治療過(guò)程中，復(fù)發(fā)容易出現(xiàn)在TCZ治療初期（2.5個(gè)月內(nèi)），復(fù)發(fā)原因可能是TCZ治療間隔時(shí)間延長(zhǎng) （≥40 d）或TCZ用量較低（6 mg/kg），然而這些患者在隨后的TCZ治療過(guò)程中，雖然再次出現(xiàn)治療間隔時(shí)間延長(zhǎng)（≥40 d）的情況，也未出現(xiàn)復(fù)發(fā)表現(xiàn)。本研究中，有兩例患者在TCZ治療后期減少了每次治療劑量（6 mg/kg）或延長(zhǎng)了用藥間隔時(shí)間（≥50 d），但隨訪(fǎng)過(guò)程中未見(jiàn)復(fù)發(fā)。這提示在TCZ治療NMOSD過(guò)程中，早期應(yīng)按療程足劑量使用，治療滿(mǎn)12個(gè)月后，也許適當(dāng)延長(zhǎng)治療間隔時(shí)間或減少每次用量不影響控制年復(fù)發(fā)率。

NMOSD患者的神經(jīng)功能殘障程度與每次復(fù)發(fā)時(shí)緩解是否充分有關(guān)，RINGELSTEIN等[8]報(bào)告，8例患者中有6例經(jīng)TCZ治療后EDSS顯著改善，這源于TCZ的治療開(kāi)始于疾病復(fù)發(fā)早期，復(fù)發(fā)得到了充分緩解，而本研究中部分病例是在復(fù)發(fā)后數(shù)月才開(kāi)始接受TCZ治療，EDSS評(píng)分改善不顯著，與國(guó)外研究結(jié)果有差異，因此在復(fù)發(fā)期盡早使用TCZ可能減輕神經(jīng)功能殘障。

慢性神經(jīng)病理性疼痛是NMOSD常見(jiàn)的伴隨癥狀，且較難控制，其病理機(jī)制目前還不甚明確，潛在的早期痛覺(jué)細(xì)胞因子釋放 （包括腫瘤壞死因子，IL-1β、IL-17、IL-6）也許是NMOSD神經(jīng)性疼痛難以控制的原因之一[9-10]。ARAKI等[5]的研究報(bào)道，TCZ可能通過(guò)抑制IL-6受體，減輕NMOSD患者的神經(jīng)病理性疼痛。本研究采用NAS評(píng)分來(lái)評(píng)估患者慢性疼痛，經(jīng)治療后NMOSD患者NAS顯著降低（5.83±3.06 vs.2.5±2.07，P＜0.05），與國(guó)外研究報(bào)道一致。

TCZ的副作用主要是輕微增加感染機(jī)會(huì)，例如上呼吸道感染、潛在的結(jié)核病灶復(fù)活等，還可能會(huì)出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶及血脂升高，以及中性粒細(xì)胞數(shù)和C反應(yīng)蛋白降低[11]。本研究中，在靜脈滴注TCZ過(guò)程中及之后的隨訪(fǎng)時(shí)沒(méi)有發(fā)現(xiàn)明顯的副作用，患者耐受良好。

綜上所述，長(zhǎng)療程使用TCZ治療難治性NMOSD是一種可能有效的方法，TCZ可減少難治性NMOSD年復(fù)發(fā)率，顯著減輕慢性神經(jīng)病理性疼痛，在復(fù)發(fā)早期使用可減輕神經(jīng)功能殘障，臨床使用副作用小。目前關(guān)于TCZ治療NMOSD這方面的文獻(xiàn)僅限于少數(shù)的病例報(bào)道，本研究也存在病例數(shù)較少，沒(méi)有響應(yīng)對(duì)照組等局限，因此我們尚需要多中心、大規(guī)模、隨機(jī)對(duì)照的臨床試驗(yàn)，進(jìn)一步深入研究TCZ治療NMOSD中的具體作用機(jī)制、用藥方案、臨床療效、遠(yuǎn)期副作用等問(wèn)題。

[1]WINGERCHUK DM,BANWELL B,BENNETT JL,et al.International consensus diagnostic criteria for neuromyelitis optica spectrum disorders[J].Neurology,2015,85（2）:177-189.

[2]CHIHARA N,ARANAMI T,SATO W,et al.Interleukin 6 signaling promotes anti-aquaporin 4 autoantibody production from plasmablasts in neuromyelitis optica[J].Proc Natl Acad Sci U S A,2011,108（9）:3701-3706.

[3]KIESEIER BC,STUVE O,DEHMEL T,et al.Disease Amelioration With Tocilizumab in a Treatment-Resistant Patient With Neuromyelitis Optica[J].JAMA Neurol,2013,70（3）:390-393.

[4]ARAKI M,ARANAMI T,MATSUOKA T,et al.Clinical improvement in a patient with neuromyelitis optica following therapy with the anti-IL-6 receptor monoclonal antibody tocilizumab[J].Mod Rheumatol,2013,23（4）:827-831.

[5]ARAKI M,MATSUOKA T,MIYAMOTO K,et al.Efficacy of the anti-IL-6 receptor antibody tocilizumab in neuromyelitis optica:a pilot study[J].Neurology,2014,82（15）:1302-1306.

[6]QIU W,KERMODE AG,LI R,et al.Azathioprine plus corticosteroid treatment in Chinese patients with neuromyelitis optica [J].J Clin Neurosci,2015,22（7）:1178-1182.

[7]李靜,邱偉.視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病單克隆抗體治療新進(jìn)展[J].中國(guó)神經(jīng)免疫學(xué)和神經(jīng)病學(xué)雜志,2016,23（4）:277-279,280.

[8]RINGELSTEIN M,AYZENBERG I,HARMEL J,et al.Longterm Therapy With Interleukin 6 Receptor Blockade in Highly Active Neuromyelitis Optica Spectrum Disorder[J].JAMA Neurol,2015,72（7）:756-763.

[9]BRADL M,KANAMORI Y,NAKASHIMA I,et al.Pain in neuromyelitis optica--prevalence,pathogenesis and therapy[J].Nat Rev Neurol,2014,10（9）:529-536.

[10]UZAWA A,MORIM,KUWABARA S.Cytokinesand chemokines in neuromyelitis optica:pathogenetic and therapeutic implications[J].Brain Pathol,2014,24（1）:67-73.

[11]SMOLEN JS,BEAULIEU A,RUBBERT-ROTH A,et al.Effect of interleukin-6 receptor inhibition with tocilizumab in patients with rheumatoid arthritis （OPTION study）:a double-blind, placebo-controlled,randomised trial[J].Lancet,2008,371（9617）:987-997.

R744.5+2

A

2016-12-29）

（責(zé)任編輯：李立）

10.3969/j.issn.1002-0152.2017.06.010

☆國(guó)家自然科學(xué)基金（編號(hào)：81471218）；廣東省自然科學(xué)基金（編號(hào)：2014A030313014）；廣東省科技計(jì)劃項(xiàng)目（編號(hào)：2013B051000 037）

* 中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院（廣州 510630）