不同劑量和不同劑型甘草酸苷制劑對(duì)甲醛和硫酸鎳皮膚斑貼試驗(yàn)的影響

林利虹，杜 娟，楊 松，張 菁

不同劑量和不同劑型甘草酸苷制劑對(duì)甲醛和硫酸鎳皮膚斑貼試驗(yàn)的影響

林利虹，杜 娟，楊 松，張 菁

林利虹

目的 研究復(fù)方甘草酸制劑對(duì)甲醛和硫酸鎳皮膚斑貼試驗(yàn)的影響。方法 選擇甲醛和硫酸鎳皮膚斑貼試驗(yàn)陽性的患者96例，首次斑貼試驗(yàn)結(jié)束后先后給予不同劑量及不同劑型甘草酸苷制劑進(jìn)行干預(yù)。中劑量復(fù)方甘草酸苷片50 mg，每日3次口服，連續(xù)治療2周；2個(gè)月后給予高劑量復(fù)方甘草酸苷片75 mg，每日3次口服，連續(xù)治療2周，均在治療干預(yù)后2周進(jìn)行斑貼重復(fù)試驗(yàn)；2個(gè)月后給予靜脈干預(yù)（復(fù)方甘草酸苷注射液60 ml/d），于治療干預(yù)后1周進(jìn)行斑貼重復(fù)試驗(yàn)，并分析不同劑量及劑型復(fù)方甘草酸苷制劑對(duì)甲醛和硫酸鎳皮膚斑貼試驗(yàn)的影響。結(jié)果 中劑量干預(yù)后92例斑貼試驗(yàn)陽性，其中15例為弱陽性（+），75例為強(qiáng)陽性（++），2例為極強(qiáng)陽性（+++），無陰性檢查結(jié)果，反應(yīng)程度Z=-3.367，P=0.001。高劑量干預(yù)后79例陽性，其中40例為弱陽性（+），39例為強(qiáng)陽性（++），10例為陰性（-），反應(yīng)性質(zhì)Z=-5.792，P=0.000；反應(yīng)程度Z=-8.774，P=0.000。靜脈干預(yù)后23例陽性，其中11例為弱陽性（+），12例為強(qiáng)陽性（++），36例為陰性（-），反應(yīng)性質(zhì)Z=-8.024，P=0.000；反應(yīng)程度Z=-9.683，P=0.000。結(jié)論 復(fù)方甘草酸苷高劑量和采用靜脈注射可對(duì)甲醛和硫酸鎳皮膚斑貼試驗(yàn)產(chǎn)生明顯抑制作用，并對(duì)誘發(fā)的變應(yīng)性接觸性皮炎有一定的臨床療效。

皮炎，變應(yīng)性，接觸性；復(fù)方甘草酸苷；斑貼試驗(yàn)

[J Pract Dermatol, 2017, 10(3):148-150]

復(fù)方甘草酸苷制劑是以甘草甜素為主要成分的復(fù)方制劑，由甘氨酸、甘草酸銨、半胱氨酸等組成，具有抗炎、抗病毒及免疫調(diào)節(jié)等作用，同時(shí)具有類糖皮質(zhì)激素樣作用，而無糖皮質(zhì)激素樣的不良反應(yīng)，臨床上廣泛用于皮膚科及肝病等的治療，如銀屑病、白癜風(fēng)、過敏性紫癜、濕疹、蕁麻疹、接觸性皮炎、斑禿等。皮膚斑貼試驗(yàn)主要用于Ⅵ型變態(tài)反應(yīng)的變應(yīng)原檢測(cè)，在臨床上主要用于檢測(cè)接觸性變應(yīng)原，是協(xié)助診斷接觸性皮炎的重要檢查手段，但是其臨床應(yīng)用受條件限制[1]。目前已有研究表明，使用抗組胺藥時(shí)常規(guī)劑量和高劑量對(duì)檢測(cè)皮膚變應(yīng)原的斑貼試驗(yàn)無明顯影響[2]，但目前復(fù)方甘草酸苷制劑對(duì)皮膚斑貼試驗(yàn)影響的研究尚未得到證實(shí)。為進(jìn)一步了解復(fù)方甘草酸苷制劑對(duì)皮膚斑貼試驗(yàn)的影響，筆者對(duì)不同劑型和劑量復(fù)方甘草酸苷制劑對(duì)甲醛和硫酸鎳皮膚斑貼試驗(yàn)的影響干預(yù)分析報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2014年7月—2016年6月在我院皮膚科門診進(jìn)行甲醛和硫酸鎳皮膚斑貼試驗(yàn)陽性的皮炎患者96例，其中男39例，女57例，年齡16 ～ 70歲，平均年齡（34.4±6.8）歲，病程3 d～15年。皮炎部位：頭部53例，手部27例，其他部位16例。本研究受試患者均經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，且知情同意。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①臨床診斷為變應(yīng)性皮炎的患者[3]，處于非急性期；②實(shí)驗(yàn)前2周需停服糖皮質(zhì)激素及試驗(yàn)前3 d需停用抗組胺藥；③斑貼試驗(yàn)中甲醛或鎳檢查呈陽性；④斑貼試驗(yàn)過程中患者不應(yīng)進(jìn)行治療、不喝酒及不洗澡等。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①患有特應(yīng)性皮炎、脂溢性皮炎和原發(fā)性刺激性皮炎；②測(cè)試部位有皮損患者真菌檢查陽性；③受試前1個(gè)月有使用糖皮質(zhì)激素治療史和免疫調(diào)節(jié)劑史；④受試前有曝曬及紫外線照射史；⑤對(duì)復(fù)方甘草酸制劑過敏者。

1.3 方法

斑貼試驗(yàn)：斑貼試驗(yàn)及皮膚過敏測(cè)試器（綜合系列BY-08，北京百億怡達(dá)科技有限公司），復(fù)方甘草酸苷（美能，日本米諾發(fā)源制藥株式會(huì)社）。將裝有甲醛或硫酸鎳的斑試器貼于患者背部脊柱兩側(cè)的正常皮膚（重復(fù)性斑貼試驗(yàn)干預(yù)部位應(yīng)在首次斑貼試驗(yàn)陽性結(jié)果部位的對(duì)側(cè)進(jìn)行），如發(fā)生強(qiáng)烈反應(yīng)，應(yīng)除去斑試物，于48 h后除去斑試器，30 min后觀察結(jié)果，并在72 h內(nèi)評(píng)估皮炎患者的皮膚反應(yīng)。首次斑貼試驗(yàn)結(jié)束后先后給予不同劑量和不同劑型甘草酸苷制劑進(jìn)行干預(yù)：①中劑量（復(fù)方甘草酸苷片50 mg，每日3次口服，連續(xù)干預(yù)2周），于干預(yù)結(jié)束后行斑貼試驗(yàn)；②二次斑貼試驗(yàn)后2個(gè)月，開始高劑量干預(yù)（復(fù)方甘草酸苷片75 mg，每日3次口服，連續(xù)干預(yù)2周），干預(yù)結(jié)束后行斑貼試驗(yàn)；③三次斑貼試驗(yàn)后2個(gè)月，開始靜脈干預(yù)（復(fù)方甘草酸苷注射液60 ml每日1次靜脈滴注，連續(xù)1周），于干預(yù)后行斑貼試驗(yàn)。

1.4 療效判定標(biāo)準(zhǔn)

參照國(guó)際接觸性皮炎研究組（ICDRG）標(biāo)準(zhǔn)[1]：①（-）為陰性反應(yīng)；②（±）為可疑陽性反應(yīng)（輕度紅斑）；③（+）為弱陽性反應(yīng)（紅斑、少量丘疹）；④（++）為強(qiáng)陽性反應(yīng)（紅斑、浸潤(rùn)、水皰及丘疹等）；⑤（+++）為極強(qiáng)陽性反應(yīng)（強(qiáng)烈紅斑、浸潤(rùn)、出現(xiàn)大皰）[4]。判定結(jié)果由專人分析，注重對(duì)患者隨訪觀察。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用軟件SPSS19.0進(jìn)行數(shù)據(jù)處理分析，應(yīng)用秩和檢驗(yàn)進(jìn)行對(duì)等級(jí)資料分析：①反應(yīng)性質(zhì)改變編秩分析方法：－編為0，+、++、+++編為1；②反應(yīng)程度改變編秩分析方法：－、+、++、+++分別編為0、1、2、3；以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 試驗(yàn)完成情況

復(fù)方甘草酸苷中劑量患者中4例退出，其中出院1例，未按規(guī)定服藥3例；高劑量患者中3 例退出，其中出院1例，未按規(guī)定服藥2例；靜脈干預(yù)患者中4例退出，未按規(guī)定用藥2例，不愿接受治療26例，合并其他用藥2例，詳情見表1。

表1 斑貼試驗(yàn)完成情況分析（n）

2.2 測(cè)定結(jié)果

中劑量干預(yù)后92例陽性患者中，15例為弱陽性（+），75例為強(qiáng)陽性（++），2例為極強(qiáng)陽性（+++），由于中劑量中無陰性檢查結(jié)果，故以反應(yīng)性質(zhì)方面評(píng)價(jià)對(duì)皮膚斑貼試驗(yàn)無干擾；以反應(yīng)程度評(píng)價(jià)，Z=-3.367，P=0.001。高劑量干預(yù)后79例患者中，40例為弱陽性（+），39例為強(qiáng)陽性（++），10例為陰性（-），以反應(yīng)性質(zhì)方面評(píng)價(jià)，Z=-5.792，P=0.000；以反應(yīng)程度評(píng)價(jià)，Z=-8.774，P=0.000。靜脈干預(yù)中23例陽性患者中，11例為弱陽性（+），12例為強(qiáng)陽性（++），36例為陰性（-），以反應(yīng)性質(zhì)方面評(píng)價(jià)，Z=-8.024，P=0.000；以反應(yīng)程度評(píng)價(jià)，Z=-9.683，P=0.000。

由于本實(shí)驗(yàn)中不同劑量和劑型的復(fù)方甘草酸苷制劑在皮膚斑貼試驗(yàn)過程中均有中途退出或不愿參加試驗(yàn)者，為避免試驗(yàn)過程中中途退出者對(duì)分析結(jié)果的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析偏差，故參照意向性分析原則，不論失訪或脫落的患者，在統(tǒng)計(jì)時(shí)均按原有入組人數(shù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)。而在統(tǒng)計(jì)隨訪結(jié)局時(shí)采用敏感性分析，進(jìn)行最差情況分析即所有中途退出的患者作為皮膚斑貼試驗(yàn)強(qiáng)陽性，結(jié)合表1中分析結(jié)果，采用以所有患者作為臨床試驗(yàn)分析，推測(cè)中途退出者的皮膚斑貼試驗(yàn)反應(yīng)程度評(píng)價(jià)為強(qiáng)陽性（++），并納入進(jìn)行分析：中劑量中反應(yīng)性質(zhì)評(píng)價(jià)無干擾，反應(yīng)程度評(píng)價(jià)，Z=-3.351，P=0.003；高劑量中反應(yīng)性質(zhì)評(píng)價(jià)Z=-5.521，P=0.000，反應(yīng)程度評(píng)價(jià)，Z=-8.674，P=0.000；靜脈干預(yù)中以反應(yīng)性質(zhì)方面評(píng)價(jià)，Z=-7.208，P=0.000，反應(yīng)程度評(píng)價(jià)，Z=-9.215，P=0.000，上述結(jié)果均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。

3 討論

近年來，復(fù)方甘草酸苷制劑臨床上已用于治療各種皮膚病，具有抗炎、抗變態(tài)反應(yīng)及免疫調(diào)節(jié)等作用，其安全性較高、不良反應(yīng)少和復(fù)發(fā)率低[5]。在皮膚病中皮炎濕疹類疾病發(fā)病復(fù)雜，多數(shù)為變應(yīng)性接觸性皮炎，易反復(fù)發(fā)作和不易治愈。目前，斑貼試驗(yàn)作為一種簡(jiǎn)單、可靠的查找接觸性皮炎變應(yīng)原的檢測(cè)方法[6]，能用于臨床指導(dǎo)避免接觸含有變應(yīng)原的物質(zhì)，減少皮炎的復(fù)發(fā)[7]。以往研究顯示，斑貼試驗(yàn)檢查變應(yīng)原中陽性率較高的分別為硫酸鎳、硫柳汞、芳香混合物及甲醛等[8-11]，故本實(shí)驗(yàn)選擇硫酸鎳和甲醛作為斑貼試驗(yàn)變應(yīng)原。有報(bào)道顯示，使用抗組胺類藥物如常規(guī)劑量及高劑量的氯雷他定對(duì)皮膚斑貼試驗(yàn)無明顯影響和抑制作用[2]，但關(guān)于復(fù)方甘草酸苷制劑對(duì)皮膚斑貼試驗(yàn)的影響研究報(bào)道較少。

本試驗(yàn)研究結(jié)果顯示，復(fù)方甘草酸苷中劑量未出現(xiàn)陰性測(cè)定結(jié)果，但能對(duì)斑貼試驗(yàn)反應(yīng)程度產(chǎn)生影響（P＜0.01）；高劑量和靜脈干預(yù)患者中測(cè)定結(jié)果均出現(xiàn)一定的陰性改變，對(duì)斑貼試驗(yàn)測(cè)定具有顯著抑制作用（P＜0.01），并對(duì)斑貼試驗(yàn)反應(yīng)程度產(chǎn)生影響（P＜0.01）。另外，本研究采用了意向性分析原則，推測(cè)中途退出者的皮膚斑貼試驗(yàn)反應(yīng)程度評(píng)價(jià)中由強(qiáng)陽性（++）轉(zhuǎn)變成陰性（-），并進(jìn)行分析，結(jié)果顯示上述中、高劑量及靜脈干預(yù)患者中相關(guān)斑貼試驗(yàn)測(cè)定結(jié)果無明顯變化。提示，復(fù)方甘草酸苷高劑量和采用靜脈注射可對(duì)皮膚斑貼試驗(yàn)（鎳陽性、甲醛陽性）產(chǎn)生明顯抑制作用，并對(duì)誘發(fā)的變應(yīng)性接觸性皮炎具有一定的臨床療效。分析其原因可能為復(fù)方甘草酸苷制劑中主要活性成分為甘草次酸的聚合物，其化學(xué)結(jié)構(gòu)與糖皮質(zhì)激素類結(jié)構(gòu)相似，具有活化自然殺傷（NK）細(xì)胞、調(diào)節(jié)T淋巴細(xì)胞活化及誘發(fā)干擾素的產(chǎn)生等作用，并能降低毛細(xì)血管的通透性，減少充血，抑制吞噬細(xì)胞功能，阻止炎性遞質(zhì)的釋放和補(bǔ)體參與炎癥反應(yīng)[12]。此外，復(fù)方甘草酸苷制劑還能增強(qiáng)樹突狀細(xì)胞的抗原提呈能力[13]，增強(qiáng)Th1效應(yīng)細(xì)胞反應(yīng)能力。

綜上所述，復(fù)方甘草酸苷制劑對(duì)變應(yīng)性接觸性皮炎的治療具有一定的療效，不良反應(yīng)小，耐受性好，并對(duì)皮膚斑貼試驗(yàn)具有一定的抑制作用。

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Effect of different doses and different formulations of glycyrrhizin preparations on skin patch test results of formaldehyde and nickel sulfate

LIN Li-hong，DU Juan，YANG Song，et al
Department of Dermatology, the Third People's Hospital of Hubei Province, Wuhan 430033, China

Objective To evaluate the effect of compound glycyrrhizin on skin patch test results of formaldehyde and nickel sulfate. Methods A total of 96 patients who showed moderate positive patch test reactions to nickel sulfate or formaldehyde were enrolled into this study. After the first patch test, the patients were treated with different doses and different dosage forms of glycyrrhizin in succession. Firstly, the patients were treated by middle-dose medicine for 2 weeks(compound glycyrrhizin glucoside piece, 50mg, tid, orally), then, the patients were treated by high dose the same medicine(compound glycyrrhizin glucoside piece, 75mg, tid, orally) for another 2 weeks, finally the patients were treated by the intravenous dosage form(glycosides compound glycyrrhizin injection, 60ml, qd, intravenous drip) for 1 week. The interval between every two courses was two months, and the patch test was repeated after every course, then the effect of the different doses and formulations of compound glycyrrhizin preparations on the patch test results of formaldehyde and nickel sulfate was analyzed. Results Totally, 92 patients completed the middle-dose compound glycyrrhizin intervention trial, repeated patch test results were as follow: 15 cases of weakly positive (+), 75 cases of strong positive (++), 2 cases of strong positive (+++) and no patient was negative. Significant differences were observed in the degree of reactivity (Z=-3.367, P=0.001). For the patch test results of the 89 patients who completed high dose intervention trial, 40 cases was weakly positive (+), 39 cases was strong positive (++), 10 cases was negative (-), reaction properties of qualitative results: Z=-5.792(P=0.000) and degree of reactivity: Z=-8.774(P=0.000). For the 59 patients who completed the intravenous injection intervention, repeated patch test results were as follow: 11 cases of weakly positive (+), 12 cases of strong positive (++), 36 cases were negative, reaction properties of qualitative results: Z=-8.024(P=0.000) and degree of reactivity: Z=-9.689(P=0.000). Conclusion Both high-dose oral compound glycyrrhizin and intravenous compound glycyrrhizin could evidently suppress skin patch test reactions of formaldehyde and nickel sulfate, and exert a certain clinical curative effect on the allergic contact dermatitis induced by the same substance.

Dermatitis，allergic contact；Compound glycyrrhizin；Patch tests

R758.22

A

1674-1293(2017)03-0148-03

2016-10-26

2017-02-27）

（本文編輯 耿建麗）

10.11786/sypfbxzz.1674-1293.20170306

430033 武漢，湖北省第三人民醫(yī)院皮膚性病科（林利虹，杜娟，楊松，張菁）

林利虹，副主任醫(yī)師，研究方向：面部皮膚病，老年性皮膚病，性傳播疾病等，E-mail: 1071767370@qq.com

張菁，E-mail: 23658213@qq.com