慢性心力衰竭水飲證與血漿ANP、AVP、尿AQP-2的相關(guān)性探討

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·理論探索·

慢性心力衰竭水飲證與血漿ANP、AVP、尿AQP-2的相關(guān)性探討

李海濤，李彬，王艷艷，朱明軍

慢性心力衰竭是心血管領(lǐng)域研究的熱點和治療難點，水飲是慢性心衰發(fā)生發(fā)展過程中的關(guān)鍵病理因素，中醫(yī)從水飲證論治慢性心衰療效顯著，但中醫(yī)水飲證的辨證缺乏相關(guān)生物學(xué)指標客觀、量化、統(tǒng)一的標準。

慢性心力衰竭；水飲證；心鈉肽；精氨酸加壓素；尿水通道蛋白-2

慢性心力衰竭(chronic heart failure，CHF)是一種因心臟充盈和射血功能衰減使循環(huán)血量不能滿足全身代謝需求的病理生理綜合征，是各種器質(zhì)性心臟病的終末階段。2011年—2014年流行病學(xué)調(diào)查顯示，美國20歲以上心衰病人增長到650萬，據(jù)推測到2030年，18歲以上的心衰病人將增加46%，心衰病人將達800萬[1]。中國成年人心衰患病率為0.9%，成年人中有450萬心衰病人[2]。其發(fā)病率高、預(yù)后差、猝死率高，成為21世紀最重要的心血管疾病。近年來研究表明，中醫(yī)藥從辨證論治角度治療慢性心衰，具有穩(wěn)定病情、改善預(yù)后、多靶點干預(yù)等獨特優(yōu)勢，但中醫(yī)對心衰的診斷、辨證分型均缺乏科學(xué)的、客觀的、量化的、統(tǒng)一的標準。中醫(yī)的“證”是醫(yī)者對病人整體病理狀態(tài)的高度評估，具有客觀表象性和動態(tài)性，在“證”出現(xiàn)兼夾證時，又表現(xiàn)為錯綜復(fù)雜性。因此，將微觀指標與宏觀辨證相關(guān)聯(lián)，找出為中醫(yī)辨證提供支持的生物學(xué)指標，用現(xiàn)代醫(yī)學(xué)揭示中醫(yī)證候的本質(zhì)成為研究熱點，結(jié)合中醫(yī)對慢性心衰水飲證的論治和現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對慢性心衰水鈉潴留過程的分子生物學(xué)研究，認為慢性心力衰竭水飲證與體液調(diào)節(jié)因子心鈉肽(ANP)、精氨酸加壓素(AVP)、尿水通道蛋白-2(AQP-2)關(guān)系密切。

1 中醫(yī)典籍中對心衰水飲證的論述

祖國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)無心衰之病名，根據(jù)其癥狀，慢性心衰多歸屬于心悸、喘證、水腫、痰飲等范疇，痰飲是水液代謝障礙的病理產(chǎn)物，稠濁為痰，清稀為飲，在心衰相關(guān)中醫(yī)典籍中常見水飲之邪的論述，如《素問·水熱穴論篇》：“水病下為跗腫大腹，上為喘呼，不得臥者，標本俱病”，《金匱要略·水氣病脈證并治篇》：“心水者，其身重而少氣，不得臥，煩而躁，其人陰腫”，“水之為病，其脈沉小，屬少陰”，《金匱要略·痰飲咳嗽病脈證并治篇》曰：“水在心，心下堅筑，短氣，惡水不欲飲”，“水停心下，甚者則悸，微者短氣”。明·劉純《傷寒治例》云：“氣虛停飲，陽氣內(nèi)弱，心下空虛，正氣內(nèi)動而悸也”。

2 中醫(yī)關(guān)于慢性心衰水飲證的病因病機及臨床表現(xiàn)

中醫(yī)總體認為慢性心衰的證候特征為本虛標實，虛實夾雜。本虛包括氣虛、陽虛、陰虛，標實包括血瘀、痰濁、水飲。病因病機為外邪入侵、飲食偏嗜、情志所傷、先天不足、年老體衰等因素導(dǎo)致，久之影響及心，致心氣虛弱、心陽不振，鼓動血脈運行無力，心血瘀阻，故癥見心慌、胸悶、氣短等；若長期心氣不足、心陽不振，則上不助肺金，中不溫脾土，下不暖腎水，故肺失宣肅，脾失運化，腎主水無力，三焦壅塞，水液代謝障礙，津液內(nèi)蓄成飲；血瘀與水飲亦互相影響，如《血證論》言：“血積既久，其水乃成。癖血化水，亦發(fā)水腫，是血病而兼也”。而水飲停聚脈道，脈道不利，瘀血由生。氣賴于津血濡養(yǎng)，瘀阻津停，水津不能四布，五經(jīng)不能并行，氣不得養(yǎng)。水飲為陰邪易阻礙氣機、損傷陽氣加重陽虛，故慢性心力衰竭最后則表現(xiàn)為氣虛、血瘀、痰濁、水飲互為因果，相互影響的惡性循環(huán)。由上可知，慢性心衰前期以“心氣心陽虧虛，鼓動無力，瘀血內(nèi)阻”為主，多無水飲；中后期在氣虛血瘀等基礎(chǔ)上出現(xiàn)肺、脾、腎、三焦失調(diào)，水液內(nèi)停，出現(xiàn)水飲證；而水飲之邪為患，常見三種表現(xiàn)形式：①上犯于肺，故咳嗽、咳痰、喘促不得臥；②溢于四肢肌膚表故四肢浮腫；③水飲凌心故心悸、怔忡等。

3 與慢性心力衰竭中水鈉潴留相關(guān)的生物學(xué)指標研究進展

3.1 ANP ANP在豚鼠的心房肌細胞中發(fā)現(xiàn)，主要是由心房肌細胞分泌，心房壓力增高時釋放，直接反映心房壓力的變化[3]。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究表明其生理作用為擴血管和利尿排鈉，對抗腎素-血管緊張素-醛固酮(RAAS)和AVP系統(tǒng)的水鈉潴留效應(yīng)。CHF病人常常由于RAAS系統(tǒng)激活及交感神經(jīng)系統(tǒng)興奮，進而導(dǎo)致水鈉潴留組織水腫、循環(huán)血容量增加，加重心臟負荷。而ANP在慢性心衰過程中的主要作用機制為通過增加腎髓質(zhì)的血流量和腎小球濾過率進而抑制近曲小管和集合管對鈉的重吸收，產(chǎn)生強大的利尿利鈉作用；ANP也能直接作用于腎近球旁細胞和腎上腺皮質(zhì)抑制腎素、醛固酮的分泌，減輕水鈉潴留；ANP還具有舒張靜脈血管、減少靜脈回心血量、擴張動脈血管、降低血壓、增加心肌血流量的作用，以達到最終減輕心臟前后負荷，改善心功能的目的?？芍狝NP的釋放能減輕水鈉潴留，是慢性心衰發(fā)病過程中的一種負反饋調(diào)控保護機制。

3.2 AVP AVP也稱抗利尿激素，是由下丘腦的視上核和室旁核的神經(jīng)細胞分泌的九肽激素，經(jīng)下丘腦-垂體束到達神經(jīng)垂體后釋放，其釋放受心房牽張感受器調(diào)控[4]。

目前研究已證實，人體有三種血管加壓素受體亞型(V1、V2和V3)，分別介導(dǎo)血管收縮、水重吸收和中樞作用，V1受體主要分布于內(nèi)臟、腎和冠狀循環(huán)等全身血管平滑??；V2受體主要分布于腎臟集合小管，V3受體分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)特別是腺垂體中。心力衰竭時心房牽張感受器敏感性下降，不能抑制AVP分泌而使血漿AVP水平升高，AVP通過V1受體引起全身血管收縮，血管阻力增加，加重左室后負荷，影響左室心肌重塑，冠脈血管收縮導(dǎo)致心肌缺血，易誘發(fā)和加重心衰；通過V2受體提高腎集合管的通透性，增加對水的重吸收，循環(huán)血量增加，加重心臟前負荷并引起低鈉血癥，短期對維持血壓和心排血量有代償意義，但對慢性心衰長期預(yù)后極差。同時大量關(guān)于精氨酸加壓素受體拮抗劑治療心衰的臨床研究顯示：精氨酸拮抗劑在減輕體重和水腫、增加尿量、保護腎功能、預(yù)防心肌重塑和低鈉血癥等方面具有積極作用?？芍狝VP是CHF水潴留的主要參與者，并影響慢性心衰的發(fā)生發(fā)展。3.3 尿AQP-2 迄今為止，已在哺乳動物體內(nèi)發(fā)現(xiàn)13種水通道蛋白(AQP-0～12)，AQP-2是其中關(guān)鍵成員之一，1993年Fushimi等發(fā)現(xiàn)了AQP-2，證實其主要在腎臟集合管主細胞的管腔側(cè)細胞膜和胞質(zhì)內(nèi)表達，是受AVP調(diào)控的最主要的腎臟水通道蛋白，在維持機體水平衡中起著重要作用，且與水平衡紊亂所致的一些疾病有密切關(guān)系[5]。慢性心衰中，血漿AVP濃度升高，通過V2受體使分布在集合管上面的AQP-2對水的滲透性迅速增加，并重吸收10%～20%未被近端腎單位重吸收的腎小球濾液，導(dǎo)致水潴留，增加循環(huán)血量，加重心衰?？梢娔駻QP-2在慢性心衰水潴留形成過程中起著關(guān)鍵作用。

4 慢性心竭水飲證與血漿ANP、AVP及尿AQP-2關(guān)系密切

祖國醫(yī)學(xué)認為，心衰病因復(fù)雜，五臟均可被涉及，為本虛表實之證，心氣虧虛是發(fā)病基礎(chǔ)，血瘀是中心病理環(huán)節(jié)，痰濁水飲則是主要病理產(chǎn)物，其產(chǎn)生機制為氣虛血瘀導(dǎo)致臟腑功能失調(diào)，肺失宣肅、脾失運化、腎不主水，三焦壅塞進而導(dǎo)致水液代謝失常。與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認為慢性心衰的發(fā)生發(fā)展過程中，由循環(huán)瘀血，RAAS系統(tǒng)激活，血漿ANP、AVP及尿AQP-2等眾多體液調(diào)節(jié)因子參與而出現(xiàn)的水鈉潴留發(fā)生機制類似。同時心衰水飲證的臨床表現(xiàn)水腫、喘滿、不得臥又與慢性心衰水鈉潴留所表現(xiàn)出的下肢組織水腫相似，所以在理論上具有共通性。

基于以上認識，也有大量的實驗研究，如曹雪濱等[6]對ANP濃度與中醫(yī)不同證型之間關(guān)系的研究結(jié)果顯示，ANP濃度由高到低依次為血瘀兼水停、痰濁證>血瘀兼水停證和血瘀兼痰濁證>單純的血瘀證；方偉等[7]研究60例慢性收縮性心力衰竭病人不同心功能分級中醫(yī)證型分布特點及與血漿AVP、尿AQP-2的相關(guān)性，隨著心功能惡化，慢性收縮性心力衰竭病人中醫(yī)證型由氣陰兩虛向陽虛水停轉(zhuǎn)化，血漿AVP、尿AQP-2濃度逐漸升高。耿小茵等[8]研究加減苓桂術(shù)甘湯對慢性充血性心力衰竭兔ANP及心功能的影響。結(jié)果顯示：加減苓桂術(shù)甘湯組、苓桂術(shù)甘湯組及心寶組均能明顯降低兔的體重，減慢心率，提高心臟功能，降低血漿 ANP水平。尤其以加減苓桂術(shù)甘湯組效果顯著。劉強等[9]探討強心利水方對阿霉素慢性心衰大鼠神經(jīng)內(nèi)分泌激素的干預(yù)作用，研究顯示強心利水方可降低 CHF大鼠血漿中血管緊張素Ⅰ(AngⅠ)、醛固酮(ALD)、ANP和內(nèi)皮素(ET)。王輝等[10]觀察絲瓜絡(luò)對慢性心力衰竭大鼠腎臟APQ-2免疫熒光表達的影響，結(jié)果顯示絲瓜絡(luò)連續(xù)用藥可顯著增加心衰大鼠尿量，并可明顯抑制心衰大鼠腎髓質(zhì)AQP-2免疫熒光的過度表達。絲瓜絡(luò)對心衰大鼠有一定利尿作用，其分子生物學(xué)機制可能是通過降低血漿AVP濃度進而抑制腎臟髓質(zhì)AQP-2蛋白的表達，從而減少水的重吸收。

綜合以上研究可知心衰水飲證病人血漿ANP、AVP及尿AQP-2濃度明顯升高，且苓桂術(shù)甘湯、強心利水方、芪藶強心膠囊這些適用于慢性心衰水飲證中醫(yī)藥均能明顯抑制ANP、AVP及尿AQP-2分泌和表達，提示慢性心竭水飲證與血漿ANP、AVP及尿AQP-2密切相關(guān)。

5 小 結(jié)

多數(shù)學(xué)者認為，氣虛血瘀在慢性心衰的早期即出現(xiàn)，并且貫穿其始終，水飲證是心衰終末階段的一個標證。心衰過程中氣虛、血瘀、痰濁、水飲互相影響，痰飲可使慢性心衰的虛、瘀進一步加重，而氣虛血瘀又為痰飲的生成創(chuàng)造了條件，水飲內(nèi)伏影響慢性心衰的病情恢復(fù)，并可加劇其病理演變，故在心衰過程中準確辨證，及早從水飲論治，同時兼顧其他，如益氣(陽)、活血、利水、溫陽、痰瘀同治，阻斷生水之源，勢必可以截斷病情，起到扶正祛邪，標本兼治的作用。對慢性心力衰竭病人病情恢復(fù)和生活質(zhì)量的提高意義非凡。通過研究血漿中ANP、AVP和尿AQP-2與心力衰竭水飲證的相關(guān)性，可能為中醫(yī)的特色辨證提供客觀依據(jù)，更好地發(fā)揮中醫(yī)藥在治療慢性心衰的優(yōu)勢。但目前心力衰竭中醫(yī)藥研究存在諸多問題，如實驗研究滯后，多停留于動物實驗階段，樣本含量小，中醫(yī)辨證分型不統(tǒng)一，研究僅限于探討單個或幾個指標與慢性心衰不同證型的關(guān)系，而中醫(yī)證候具有整體性和動態(tài)性，故研究結(jié)果有局限性。因此，尋找更多種微觀指標的變化規(guī)律在多層次上定位、定性、定量的綜合反應(yīng)中醫(yī)證候的本質(zhì)顯得尤為重要。

[1] Benjamin EJ，Blaha MJ，Chiuve SE，et al.American Heart Association Statistics Committee and Stroke Statistics Subcommittee.Heart disease and stroke statistics-2017 update：a Report From the American Heart Association[J].Circulation，2017，135(10)：e1-e458.

[2] 衛(wèi)生部心血管防治研究中心.中國心血管病報告 2014[M].北京：中國大百科全書出版社，2015：1-6.

[3] 李永健，王林，陳康寅，等.N-末端腦鈉素原與心鈉素對冠心病慢性心力衰竭診斷及預(yù)后判斷價值的比較研究[J].中國危重病急救醫(yī)學(xué)，2005，17(9)：544-547.

[4] Rossi GP.Arginine vasopressin receptor antagonists for heart failure[J].J Am Coll Cardiol，2007，22：2160-2162.

[5] 譚紅梅，李玉英，王宋平，等.AQP-2在慢性心力衰竭小鼠腎臟中的表達及意義[J].西部醫(yī)學(xué)，2008，20(1)：13-15.

[6] 曹雪濱，胡元會，王士雯.充血性心力衰竭辨證分型與血管活性肽的關(guān)系[J].遼寧中醫(yī)雜志，1999，26(10)：441-442．

[7] 方偉，祝光禮，陳鐵龍，等.60例慢性收縮性心力衰竭患者中醫(yī)證型與血漿AVP、尿液水通道蛋白2的相關(guān)性研究[J].中華中醫(yī)藥學(xué)刊，2015，33(2)：345-347．

[8] 耿小茵，李小球，廖習(xí)清，等，加減苓桂術(shù)甘湯對心衰兔心鈉素及心功能的影響[J].中國中醫(yī)急癥，2006，15(3)：289-290.

[9] 劉強，李萌，鐘志國，等.強心利水方對慢性心衰大鼠神經(jīng)內(nèi)分泌的影響[J].中國中醫(yī)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)雜志，2008，14(8)：592-593.

[10] 王輝，康白，許莉莉，等.絲瓜絡(luò)對慢性心力衰竭大鼠腎臟水通道蛋白-2免疫熒光表達影響[J].新中醫(yī)，2006，38(4)：33-35．

R541.6 R256.2

A

10.3969/j.issn.1672-1349.2017.22.039

1672-1349(2017)22-2925-03

國家自然科學(xué)基金項目(No.81503419)；國家自然科學(xué)基金項目(No.81373853)；國家重點基礎(chǔ)研究發(fā)展計劃項目(No.2015CB554401)；河南省創(chuàng)新型科技團隊(No.C20130050)；河南省高?？萍紕?chuàng)新團隊支持計劃(No.13IRTSTHN012)

河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院(鄭州 450000)，E-mail：1124631302@qq.com

朱明軍，E-mail：zhumingjun317@163.com

信息：李海濤，李彬，王艷艷，等.慢性心力衰竭水飲證與血漿ANP、AVP、尿AQP-2的相關(guān)性探討[J].中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2017，15(22)：2925-2927.

2017-06-21)

(本文編輯 郭懷印)