大黃治療腦出血的研究進(jìn)展

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大黃治療腦出血的研究進(jìn)展

劉佳，蔡敏，樂凡，項(xiàng)憶瑾，厲天瑜，王國(guó)驊，向軍，張?chǎng)?/p>

《神農(nóng)本草經(jīng)》記載中藥大黃具有涼血解毒、逐瘀通經(jīng)、瀉下攻積等多種功效。自《醫(yī)學(xué)衷中參西錄》明確記載大黃治療腦出血以來，該方面的應(yīng)用研究被日益重視。就近20年來大黃在腦出血臨床治療試驗(yàn)中應(yīng)用及基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)中的機(jī)制研究方面進(jìn)行綜述。

腦出血；腦水腫；大黃；神經(jīng)功能缺損；抗炎

大黃是蓼科植物掌葉大黃(Rheum palmatum L)、唐古特大黃(Rheum tangguticum Maxim.ex Balf)或藥用大黃(Rheum officinale Baill)的干燥根和根莖[1]?！渡褶r(nóng)本草經(jīng)》論述大黃具有涼血解毒、逐瘀通經(jīng)、瀉下攻積、蕩滌腸胃、推陳致新、通利水谷、調(diào)中化食，安和五臟等多重功效，常用于疑難重癥。張錫純《醫(yī)學(xué)衷中參西錄》明確記載大黃治療腦出血(ICH)，“目疾其病連腦者，多系腦部充血所致，服大黃后腦充血之病即愈故也”，取其清熱瀉火、涼血化瘀之效，掃離經(jīng)之血下行于大便。此后，大黃在腦出血的應(yīng)用日益被重視。本文就近年來大黃在腦出血臨床與基礎(chǔ)研究的進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 臨床應(yīng)用進(jìn)展

以大黃治療腦出血的臨床前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(randomized controlled trial，RCT)為檢索條件，通過檢索近20年P(guān)ubMed數(shù)據(jù)庫、中國(guó)知識(shí)資源數(shù)據(jù)庫(CNKI)、中國(guó)學(xué)術(shù)期刊數(shù)據(jù)庫(萬方數(shù)據(jù))、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(SinaMed)、Cochrane圖書館，發(fā)現(xiàn)均為國(guó)內(nèi)研究，且單項(xiàng)研究納入最多病例數(shù)為144例[2]，研究均隨機(jī)分為兩組，對(duì)照組按照指南采取西醫(yī)基礎(chǔ)治療，治療組加用大黃，采用雙盲或盲法未詳細(xì)描述，均未使用安慰劑對(duì)照。僅1項(xiàng)研究[3]采用國(guó)際公認(rèn)的發(fā)病第90天改良Rankin量表(Modified Rankin Scale，MRS)評(píng)級(jí)及病死率作為主要療效指標(biāo)，其余研究多以治療前后美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表(National Institute of Health stroke scale，NIHSS)評(píng)分變化作為主要療效指標(biāo)，次要療效指標(biāo)包括中醫(yī)證候積分、血腫體積變化、日常生活活動(dòng)能力(activities of daily living，ADL)以及生化指標(biāo)如血漿過氧化脂質(zhì)(LPO)、超氧化物歧化酶(SOD)及內(nèi)皮素-1(ET-1)水平等。

這些治療方案中大黃的劑型、劑量、服用方法、服用療程不盡相同。其中，張琦祺等[3]將64例ICH病人隨機(jī)分為治療組(大黃每日12 g口服+西醫(yī)基礎(chǔ)治療)和對(duì)照組(西醫(yī)基礎(chǔ)治療)，療程3周，雖然兩組主要療效指標(biāo)MRS評(píng)級(jí)0級(jí)～2級(jí)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但治療組MRS評(píng)級(jí)5級(jí)～6級(jí)的病人(即重度殘疾及病死病人)為18.18%，顯著低于對(duì)照組的29.03%，另外治療組病人NIHSS評(píng)分改善情況顯著優(yōu)于對(duì)照組，治療組ADL評(píng)分≥75分的病人略多于對(duì)照組，治療組血腫量減少程度較對(duì)照組大，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。鄭國(guó)欽等[2]將144例ICH病人隨機(jī)分成兩組，治療組在西醫(yī)常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用生大黃30 g口服及50 g灌腸，治療2周后，治療組NIHSS評(píng)分、血漿LPO及ET-1水平明顯降低，并優(yōu)于對(duì)照組。其余研究結(jié)論基本相同，均提示大黃組在NIHSS評(píng)分、中醫(yī)證候積分、血腫吸收體積變化、ADL方面優(yōu)于對(duì)照組[4-6，7-8]。未發(fā)現(xiàn)治療組增加病人死亡率及不良反應(yīng)發(fā)生率的情況。

以上研究結(jié)論提示大黃在減輕腦出血病人的神經(jīng)功能損害、減輕腦水腫、減少病死及降低重殘率等方面有一定療效，但有待大樣本的隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照的多中心臨床研究進(jìn)一步尋找循證依據(jù)。

2 基礎(chǔ)研究進(jìn)展

目前研究多從血腫體積、腦水腫、神經(jīng)功能缺損評(píng)分對(duì)大黃的療效進(jìn)行評(píng)價(jià)。孔令越等[9]發(fā)現(xiàn)大黃可減輕出血側(cè)半球腦水腫，并改善腦出血后8 h～24 h神經(jīng)功能缺損積分。唐宇平等[10-11]研究還發(fā)現(xiàn)大黃促進(jìn)腦出血后血腫吸收，促進(jìn)神經(jīng)功能改善。機(jī)制研究方面，唐宇平等[10-11]發(fā)現(xiàn)大黃通過抑制AQP-4基因轉(zhuǎn)錄和翻譯，減輕血腦屏障緊密連接的破壞、神經(jīng)星形膠質(zhì)細(xì)胞足突腫脹減輕，進(jìn)而減輕腦水腫。呂磊[12]研究發(fā)現(xiàn)大黃能夠通過減輕線粒體超微結(jié)構(gòu)的病理改變、抑制casepase-3的激活、減少凋亡和改善神經(jīng)功能缺損，細(xì)胞凋亡是ICH血腫周圍細(xì)胞死亡的主要方式，而線粒體是細(xì)胞凋亡的中心，主要機(jī)制包括釋放Caspases激活因子等。張顯彬[5]研究發(fā)現(xiàn)，大黃早期應(yīng)用可降低腦出血?jiǎng)游锬Ｐ脱搴湍X組織中神經(jīng)特異性烯醇化酶(NSE)的含量，而NSE主要存在于大腦神經(jīng)元的胞漿內(nèi)，在缺血、缺氧等導(dǎo)致神經(jīng)元變性、壞死的情況下才可能被釋放出來，提示大黃可減輕腦出血后神經(jīng)細(xì)胞死亡(包括壞死和凋亡)。

大黃含有多種活性成分，其中大黃素和大黃酸目前的研究熱點(diǎn)[13-16]。大黃素是一種蒽醌類衍生物，其化學(xué)名稱為1，3，8-三羥基-6-甲基蒽醌 (1，3，8-trihydroxy-6-methyl-anthraquinone)，是中藥大黃的主要有效單體。大黃素通過誘導(dǎo)TRB3基因(一種促凋亡基因，果蠅中發(fā)現(xiàn)的哺乳動(dòng)物同源基因，與氧化應(yīng)激和細(xì)胞凋亡相關(guān))誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，從而消除炎性小膠質(zhì)細(xì)胞，減輕腦缺血后的炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)[13]。大黃酸具有抗炎和免疫抑制作用，可以有效抑制核轉(zhuǎn)錄因子-κB活性[17]，可減少白細(xì)胞介素6(IL-6)、基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)3、一氧化氮(NO)、巨噬細(xì)胞炎性蛋白-1，顯著降低白細(xì)胞介素1(IL-1)轉(zhuǎn)換酶蛋白的產(chǎn)生[18]。大黃酸還可抑制MMPs的活性及proMMPs-1、3、9、13的表達(dá)，同時(shí)增加金屬蛋白酶組織抑制劑-1(TIMP-1)[19]，減少細(xì)胞外基質(zhì)中膠原Ⅳ含量，對(duì)腦血管基質(zhì)具有保護(hù)作用[20]。上述病理機(jī)制均為腦出血病理環(huán)節(jié)，這些作用與腦出血均息息相關(guān)，需要進(jìn)一步深入研究。

3 小結(jié)與展望

一項(xiàng)流行病學(xué)研究表明我國(guó)ICH約占腦卒中的17.1%～55.4%，明顯高于西方國(guó)家的6.5%～19.6%，發(fā)病1個(gè)月內(nèi)的病死率超過40%，而且大多數(shù)幸存者不同程度的喪失勞動(dòng)能力，其中重度殘疾占40%以上[21]。如此高的死亡率、致殘率給社會(huì)和家庭造成嚴(yán)重的負(fù)擔(dān)。2015年5月美國(guó)心臟病協(xié)會(huì)/美國(guó)卒中協(xié)會(huì)(AHA/ASA)更新了ICH診療指南[22]，新增了諸如基線嚴(yán)重程度評(píng)估、快速降壓可能是安全的并可能改善病人功能預(yù)后、多學(xué)科康復(fù)訓(xùn)練等Ⅰ級(jí)推薦。但總體而言，ICH研究沒有像缺血性卒中那樣有很多循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的治療方法，更多的是支持性治療。目前國(guó)內(nèi)外研究熱點(diǎn)主要著眼于減輕腦出血的繼發(fā)性損害，如血腫擴(kuò)大、腦水腫和繼發(fā)缺血及神經(jīng)保護(hù)，相關(guān)研究如：重視強(qiáng)化CT發(fā)現(xiàn)點(diǎn)樣征以了解血腫擴(kuò)大的危險(xiǎn)因素[23]；凝血因子輸注[24]及強(qiáng)化降壓[25-26]是否可以預(yù)防血腫擴(kuò)大；應(yīng)用他汀類藥物[27]是否可以減輕腦水腫和繼發(fā)缺血；去鐵胺是否可以改善神經(jīng)功能[28]；神經(jīng)保護(hù)藥物是否減輕腦組織遭受周圍血腫組織毒性影響[29]等，有待進(jìn)一步深入研究。

我國(guó)傳統(tǒng)醫(yī)藥學(xué)博大精深，應(yīng)用大黃治療腦出血有著長(zhǎng)期悠久的歷史。通過綜述了解到大黃在減輕ICH病人的神經(jīng)功能損害、減輕腦水腫、減少病死及降低重殘率等方面的一些證據(jù)。參考國(guó)外經(jīng)典大型RCT研究[24-26]，試驗(yàn)設(shè)計(jì)均是多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的，終點(diǎn)時(shí)間均選取發(fā)病第90天，主要療效指標(biāo)則是觀察MRS評(píng)級(jí)及病死率，安全性指標(biāo)及不良事件采集完整全面，相比之下國(guó)內(nèi)研究大多存在樣本量小、未行雙盲、缺乏安慰劑對(duì)照、主要療效指標(biāo)不規(guī)范等缺陷，所以在試驗(yàn)設(shè)計(jì)層面還需要提高標(biāo)準(zhǔn)增加臨床研究的含金量。實(shí)驗(yàn)研究方面，大黃治療腦出血的報(bào)道雖然不多，而它的藥理作用又對(duì)腦出血的病理反應(yīng)有非常強(qiáng)的針對(duì)性，因此，加強(qiáng)大黃對(duì)于腦出血的臨床研究是非?？尚卸仍诿冀薜?。

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R743 R255.2

A

10.3969/j.issn.1672-1349.2017.22.012

1672-1349(2018)22-2837-04

上海市衛(wèi)生局中醫(yī)藥科研基金資助項(xiàng)目(No.2012QL041A)

復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院(上海 200032)

向軍，E-mail：xiang.jun@zs-hospital.sh.cn；張?chǎng)?，E-mail：zhang.wen1@zs-hospital.sh.cn

信息：劉佳，蔡敏，樂凡，等.大黃治療腦出血的研究進(jìn)展[J].中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2017，15(22)：2837-2840.

2016-08-11)

(本文編輯 郭懷印)