中藥刺五加心血管藥理研究進展

侯雅竹，李志君，毛靜遠，王賢良，趙志強，畢穎斐，郝麗梅

·綜述與進展·

中藥刺五加心血管藥理研究進展

侯雅竹，李志君，毛靜遠，王賢良，趙志強，畢穎斐，郝麗梅

刺五加是一味歷史悠久、臨床應用廣泛的中藥，目前針對刺五加的功效、化學成分及藥理作用的有益探索，從保護缺血心肌細胞、減少心肌再灌注損傷、擴張冠狀動脈、改善血流動力學、抑制心室重構、改善心功能、調節(jié)心律失常、改善微循環(huán)及抗栓作用等方面揭示其作用。

刺五加；心血管；藥理學；研究進展

中藥刺五加是五加科五加屬植物刺五加(acanthopanax senticosus，ASS)的根、根莖或莖葉，又名刺拐棒、老虎鐐子[1]，國外稱為西伯利亞參。宋代蘇頌《圖經本草》對刺五加形態(tài)描述，稱其為“高三五尺，上有黑刺，生五叉作簇狀者……”；明代李時珍《本草綱目》記載其性味歸經“辛、微苦，溫，歸脾、腎、心經”；《名醫(yī)別錄》記載刺五加功效“主治男子陰疹，小便余瀝、腰脊痛，兩腿痛痹風弱，五緩虛羸；補中益精、強志意，入服輕身耐老”；《中國藥典》記載其具有益氣健脾，補腎安神功效，用于脾腎陽虛，體虛乏力，食欲不振，腰膝酸痛，失眠多夢等[2]。

刺五加主要化學成分為苷類，刺五加總苷是其生物活性成分之一，現(xiàn)已分離出8種刺五加苷(A、B、B1、C、D、E、F、G)?，F(xiàn)代藥理學研究表明，刺五加具有神經元保護、免疫調節(jié)、延緩衰老、抗氧化、抗腫瘤、改善心腦血管活性、調節(jié)血糖等作用，本文重點對其心血管相關的藥理學研究進展綜述如下。

1 保護缺血心肌細胞

有研究顯示，刺五加能顯著減輕垂體后葉素引起的心肌缺血大鼠過氧化物歧化酶(SOD)活性，抑制丙二醛(MDA)的生成，對急性心肌缺血心電圖的改變有明顯預防作用[3]，并能降低垂體后葉素所致的心電圖J點的抬高[4]；對異丙腎上腺素所致的大鼠/小鼠心肌缺血心電圖的ST段偏移有對抗作用，降低心肌氧耗量，保護SOD活性，減少MDA生成，并能明顯減輕異丙腎上腺素造成的大鼠心肌超微結構的損傷，其保護程度與中藥丹參制劑和普萘洛爾相當[5-6]。腹腔注射刺五加莖葉皂甙能明顯增加小鼠的心肌營養(yǎng)性血流，其作用程度基本與人參莖葉皂甙和西洋參皂甙大致相似，這可能是其抗心肌缺血作用機制之一[7]。

2 減少心肌再灌注損傷

呂文偉等[8]發(fā)現(xiàn)刺五加凍干粉針劑可減少急性心肌梗死犬天冬氨酸氨基轉移酶(AST)、肌酸磷酸激酶(CPK)、乳酸脫氫酶(LDH)的釋放，降低缺血造成的心肌細胞損傷，改善梗死心肌細胞超微結構，減少心肌缺血的梗死范圍。刺五加注射液對心肌缺血再灌注損傷有保護作用，可明顯提高細胞內SOD水平，降低LDH、MDA水平[9]，激活磷脂酰肌醇-3激酶蛋白/酶B(PI3K/AKT)信號傳導通路、AKT磷酸化減輕缺血再灌注心肌細胞凋亡[10]，對缺血再灌注損傷心肌細胞有保護作用。刺五加葉皂甙能顯著縮小心肌梗死范圍，降低血清肌酸激酶(CK)和LDH活性，明顯降低左前降支(LAD)急性阻斷3 h和6 h血清游離脂肪酸(FFA)水平[11]。

近期研究發(fā)現(xiàn)，刺五加皂苷B(ciwujianoside B，C-B)是一種主要單體成分，可增加H2O250 μmol/L、100 μmol/L損傷后的心肌細胞存活率，提高抗氧化能力；降低Caspase-3和Caspase-9的蛋白表達及活性，調節(jié)Bcl-2和Bax蛋白表達，阻止線粒體膜電位降低，抑制線粒體釋放胱抑素-1(Cyt-c)、Smac和細

胞凋亡誘導因子(AIF)，通過調控線粒體途徑相關的凋亡蛋白表達抑制細胞凋亡[12]。C-B可改善大鼠心臟功能及心肌組織病理改變，增加谷胱甘肽(GSH)含量及谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-Px)、SOD活性，降低MDA含量及髓過氧化物酶(MPO)活性，對心肌缺血再灌注損傷起保護作用；提高Bcl-2/Bax比值，抑制線粒體釋放血清Cyt-c、在線粒體中調節(jié)細胞凋亡的蛋白(Smac)和AIF，減少心肌組織Caspase-3、Caspase-9蛋白表達和活性，減少DNA修復酶(PARP)降解，抑制心肌細胞凋亡，其保護心肌的作用可能與P38MAPK、應激活化蛋白激酶(JNK)及PI3K/AKT信號轉導通路的激活有關[12]。實驗提示刺五加葉皂苷(ASS)及刺五加皂甙B(Sb)均對心肌線粒體mitoKATP有開放作用，體現(xiàn)其對缺血預適應(IP)心肌的保護作用[13-15]。

3 擴張冠狀動脈

刺五加可使麥角新堿、去甲腎上腺素、組胺、氯化鉀引起的離體豬冠狀動脈環(huán)肌張力收縮幅度均明顯下降，但對乙酰膽堿引起的冠狀動脈收縮無對抗作用[16]；對外源性氧自由基(OFR)所致豬冠狀動脈內皮損傷具有保護作用，使冠狀血管內皮免受氧自由基損傷，能濃度依賴性地改善冠狀血管舒張功能[17]。刺五加提取物(EC)對去甲腎上腺素(NE)引起的依賴細胞內鈣及細胞外鈣收縮均有明顯抑制作用，作用性質與維拉帕米相似，其擴張動脈血管的作用機制可能與其對鈣通道的阻滯作用有關[18]。

4 改善血流動力學

刺五加皂甙(10 mg/kg，30 mg/kg)可明顯降低大鼠平均動脈壓、左室內壓和最大上升和下降速率(±dp/dtmax)，但左室舒張末壓并未增加，其作用與普萘洛爾相似[19]；此外，能明顯增加心排血量和冠脈流量，提高心臟指數，降低外周血管阻力，但不增加心肌耗氧量，輕度減慢心率[20-21]，對麻醉犬注射刺五加葉皂苷15 mg/kg、30 mg/kg，給藥后60 min～180 min心率(HR)明顯減慢，30 mg/kg于給藥后30 min～180 min可使血壓明顯降低，15 mg/kg有降低收縮壓(SBP)及舒張壓(DBP)的趨勢，7.5 mg/kg對HR、SBP及DBP則無明顯影響[21]。

5 抑制心室重構

ASS能有效抑制急性心肌梗死大鼠的心室重構，降低血清脂質過氧化物(LPO)、心肌血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)和腎上腺素含量，提高SOD及GSH-Px活性。ASS對急性心肌梗死大鼠心室重構，能明顯升高左心室內壓(±dp/dtmax)及其校正值(±dp/dtmax/L VSP)，降低左心室舒張末壓(LVEDP)，亦能明顯降低左心室容積(LVV)、左心室長軸(LVLA)長度、左心室短軸(LVSA)長度、左心室絕對重量(LVAW)、左心室相對重量(LVRW)，但對右心室絕對重量(RVAW)、右心室相對重量(RVRW)、HR、左心室收縮壓(LVSP)、平均動脈壓(MAP)及體重(BW)均無明顯影響。

ASS可明顯降低血清LPO及心肌血管緊張素(Ang)和腎上腺素含量，提高SOD及GSH-Px活性[22-23]。同時，ASS可抑制血管平滑肌細胞(VSMC)的增殖，抑制作用與藥物劑量成正比，ASS抑制VSMC增殖機制可能與下調原癌基因的表達和細胞周期阻滯有關。上述結果提示，ASS可能通過抑制心臟腎素-血管緊張素(RAS)系統(tǒng)，阻斷AngⅡ及兒茶酚胺(CA)的促生長增殖作用，同時抑制心肌立早基因的表達，抑制心肌細胞肥大，防治心室重構。ASS抑制心室重構的作用與臨床常用的血管緊張素轉化酶抑制劑(ACEI)福辛普利相一致，首次提出ASS可能是一種ACEI，擴展對其作用機制的認識[26]。

6 改善心功能

急性心肌梗死病人再灌注后應用刺五加治療有助于左心功能恢復[24]，明顯提高左室射血分數。急性心肌梗死病人應用刺五加治療后，左室舒張早期充盈速度增快，舒張晚期A峰流速減慢，等容舒張期縮短，而主動脈最大流速、平均血流加速度和心輸出量則無顯著差異，在不抑制左室收縮功能情況下改善左室舒張功能[25]。冠心病心絞痛病人通過刺五加干預治療后[26]，二尖瓣口舒張早期血流速度增加，舒張晚期血流速度輕度下降，舒張晚期血流速度與舒張早期血流速度比值降低，其結果表明刺五加能改善左室順應性，降低左室僵硬度，舒張早期心內壓力減低，使舒張早期充盈速度增加，充盈率增加，結果使左房收縮時充盈速度及充盈率減少，逐漸恢復正常時舒張早期充盈和房縮充盈比例。左室順應性改善的另一個重要依據是等容舒張明顯縮短，說明刺五加使等容舒張期心內壓力衰減加速，1/2加速時間和1/2減速時間無顯著差異，可能與時間參數反映冠心病舒張功能不敏感有關。

7 調節(jié)心律失常

應用Langendorff法以臺氏液灌流大鼠離體心臟，結扎冠脈左前降支10 min，松結再灌注3 min，再灌注期內對照組(n=49)室顫(VF)發(fā)生率為86%，室速(VT)發(fā)生率為88%，正常竇律時間(NSRT)為68 s±10 s；應用含刺五加浸膏(1.2 mg生藥/mL～2.4 mg生藥/mL)的臺氏液灌流組(n=21)，再灌注期內VF下降至29%(Plt;0.001)，VT下降至66%(Plt;0.05)，NSRT延長至134 s±14 s(Plt;0.01)，提示刺五加浸膏明顯下降VF和VT發(fā)生率，增加正常竇律時間，并可顯著減少異常動作電位[27-28]。

靜脈注射刺五加葉皂甙50 mg/kg、100 mg/kg，可使氯化鋇誘發(fā)的大鼠心律失常迅速轉復竇性心律，明顯增加豚鼠對毒毛花苷的耐量，對大量氯化鈣引起大鼠VF致死具有保護作用，但不能明顯對抗烏頭堿所致大鼠心律失常的發(fā)生，其抗心律失常作用與維拉帕米作用類似[29]。將刺五加ASS單體Sb應用于培養(yǎng)大鼠的心肌細胞[29]，研究其對心肌細胞動作電位影響，并與鈣通道阻滯劑尼莫地平對照，表明Sb具有鈣通道阻滯作用，對心肌細胞動作電位產生影響[30]。刺五加葉皂甙能防止缺血再灌注室性心律失常的發(fā)生，縮短心律失常的射持時間，降低ST段抬高的程度，可明顯增加再灌注心肌組織中SOD及GSH-Px活性，降低MDA及Ca2+濃度[31]。有研究顯示，刺五加能使心室晚電位(VLP)陽性心血管病病人轉陰[32]，能使心率明顯上升、竇房結恢復時間(SNRT)和校正竇房結恢復時間(CSNRT)縮短，其療效明顯優(yōu)于阿托品，且無任何毒副作用[33]。

8 改善微循環(huán)

ASS可使急性血瘀型大鼠全血黏度、血漿黏度、血漿纖維蛋白原濃度、血沉、紅細胞比容、紅細胞聚集指數及紅細胞剛性指數均明顯降低[34]，此種藥理作用對防止急性心肌梗死時的高黏狀態(tài)及動脈硬化發(fā)展均有益處[35]。刺五加注射液通過降低血小板和紅細胞聚集性而降低血液黏度，起到改善冠心病病人微循環(huán)的作用[36]。高濃度刺五加提取物溶液通過改善紅細胞膜流動性，可降低全血黏度，改善血液流變學狀況；但較低濃度刺五加提取物并未明顯增加紅細胞膜脂流動性和降低微黏度[37]，且刺五加注射液降低冠心病血瘀癥病人發(fā)病時內皮素-1(ET-1)水平，并較常規(guī)治療能更好地降低ET-1水平，提高高密度脂蛋白膽固醇水平，改善血液流變學作用[38]。

9 抗栓作用

冠心病病人多表現(xiàn)為組織纖溶酶原激活物(t-PA)活性下降和/或纖維酶原激活物抑制劑(PAI)活性升高[39-40]，刺五加針對這一靶點，使冠心病病人t-PA的活性升高和PAI的活性降低，纖溶功能提高，減少冠心病病人附壁血栓的形成[41]。刺五加莖葉的乙醇提取物能明顯抑制二磷酸苷(ADP)、膠原誘導的小鼠及家兔的血小板聚集，體外實驗可抑制血小板變形，減少受體暴露，同時減少血小板內源性活性物質釋放，且能明顯抑制花生四烯酸(AA)誘導的家兔血小板血栓素B2(TXB2)生成，效應與劑量無關[42-43]。

有報道稱[44]，刺五加注射液能影響冠心病心絞痛病人血小板活化及血管功能狀態(tài)，采用隨機對照試驗，對照組以基礎治療，觀察組則加載刺五加注射液治療，結果表明觀察組中醫(yī)證候評分、心絞痛發(fā)作次數和持續(xù)時間、硝酸甘油用量均顯著少于對照組，且觀察組內皮素(ET)和血栓素A2(TXA2)水平顯著低于對照組，而一氧化氮(NO)、一氧化氮合酶(NOS)、前列環(huán)素(PGI2)水平顯著高于對照組；冠心病心絞痛病人采用刺五加注射液治療后，血小板活化狀態(tài)和血管功能障礙狀態(tài)得到較好改善，有利于緩解心絞痛癥狀。

10 小 結

刺五加是一味歷史悠久、臨床應用廣泛的中藥，臨床與實驗研究已證實刺五加及其有效成分對心血管系統(tǒng)具有多途徑、多靶點、多效應作用。刺五加含有豐富的藥理活性物質，其對心血管系統(tǒng)的相互作用機制較為復雜，隨著對刺五加生物活性、作用靶點及藥理作用協(xié)同機制的深入研究，可能出現(xiàn)刺五加有效成分/組分的制劑，對充分發(fā)揮刺五加治療心血管系統(tǒng)疾病的作用具有重要意義。

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2017-03-13)

(本文編輯 薛妮)

R541 R256.2

A

10.3969/j.issn.1672-1349.2017.20.009

1672-1349(2017)20-2546-04

“重大新藥創(chuàng)制”科技重大專項—治療心力衰竭(氣虛血瘀水停證)中藥新生脈散片臨床前研究(No.2010ZX09102-202)；天津市科技計劃項目(課題)—天津市中醫(yī)內科臨床醫(yī)學研究中心(No.15ZXLCSY00020)；2016年度教育部“創(chuàng)新團隊發(fā)展計劃”滾動支持“中醫(yī)藥防治心血管疾病研究”(No.IRT_16R54)

天津中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院(天津 300193)

毛靜遠，E-mail：jymao@126.com

信息：侯雅竹，李志君，毛靜遠，等.中藥刺五加心血管藥理研究進展[J].中西醫(yī)結合心腦血管病雜志，2017，15(20)：2546-2549.