喘可治注射液治療慢性阻塞性肺疾病急性加重期的系統(tǒng)評價

陳詩琪　楊欣宇　唐瀟旖　李敏　劉碩　梁婧　張曉雨　商洪才

[摘要]計算機檢索PubMed，CNKI等7個中英文數(shù)據(jù)庫，查找有關(guān)喘可治注射液治療慢性阻塞性肺疾病急性加重期的隨機對照試驗（RCT），檢索時限為建庫至2016年11月。由2位研究者按納入標(biāo)準(zhǔn)獨立篩選文獻(xiàn)、提取資料，并用Cochrane手冊針對RCT的偏倚風(fēng)險評價工具評價文獻(xiàn)質(zhì)量后，采用RevMan 53軟件進(jìn)行Meta分析，系統(tǒng)評價喘可治注射液治療慢性阻塞性肺疾病急性加重期的炎癥因子及肺功能改善情況、療效及安全性。共納入13篇RCT，包括1 016例患者。Meta分析結(jié)果顯示：與對照組比較，喘可治組臨床有效率更高[RR=115，95% CI（106，123），P=0000 3]；肺功能改善更明顯，包括第1秒呼氣量（FEV1） [MD=021，95% CI（015，027），P<0000 01]、用力肺活量（FVC） [MD=036，95% CI（015，056），P=0000 6]和第1秒呼吸容積占用力肺活量百分比（FEV1/FVC） [MD=685，95% CI（468，902），P<0000 01]；并且降低炎癥因子水平，包括白細(xì)胞介素6（IL6）[MD=-635，95% CI （-823，-447），P<0000 01]、白細(xì)胞介素8（IL8）[MD=-200，95% CI （-313，087），P=0000 5]和腫瘤壞死因子α（TNFα）[MD=-279，95% CI （-461，-097），P=0003]。除此之外，喘可治組不良反應(yīng)發(fā)生率低，且無嚴(yán)重不良反應(yīng)事件。研究表明，在常規(guī)對癥治療基礎(chǔ)上加喘可治注射液治療慢性阻塞性肺疾病急性加重期，可提高臨床療效，改善肺功能，有助于減少炎癥發(fā)生，安全性好，但受納入研究數(shù)量及質(zhì)量的限制，尚需要更多高質(zhì)量RCT進(jìn)一步驗證。

[關(guān)鍵詞]喘可治注射液； 慢性阻塞性肺疾??； 急性加重期； 炎癥因子； 系統(tǒng)評價

[Abstract]To evaluate the inflammatory factors， the pulmonary function， the efficiency and the safety of Chuankezhi injection for treating acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease （AECOPD） The randomized controlled trials （RCTs） on Chuankezhi injection for treating AECOPD were collected from 7 databases （PubMed， CNKI， et al） between inception to November 2016 Two reviewers independently screened literature and extracted the data according to the inclusion and exclusion criteria， and assessed methodological quality of included studies according to the criteria from Cochrane Reviewer′s Handbook 53 Then， Metaanalysis was conducted by using RevMan 53 software A total of 13 RCTs involving 1 016 patients were included Metaanalysis results indicated that Chuankezhi group was superior to the control group in the clinical effectiveness [RR=115， 95% CI（106， 123）， P=0000 3]， improved pulmonary functions including forced expiratory volume in one second （FEV1） [MD=021， 95% CI （015， 027）， P<0000 01]， forced vital capacity （FVC） [MD=036， 95% CI（015， 056）， P=0000 6]， the first seconds breathing volume percentage of forced vital capacity （FEV1/FVC） [MD=685， 95% CI（468， 902）， P<0000 01] and decreased the level of inflammatory factors including interleukin6 （IL6） [MD=-635， 95% CI （-823， -447）， P<0000 01]， IL8 [MD = -200， 95% CI （ -313， 087）， P=0000 5]， tumor necrosis factorα （TNFα） [ MD=-279， 95% CI （-461，-097）， P=0003] Besides， there were no frequently happened or serious adverse reactions observed in Chuankezhi group The results showed that Chuankezhi injection could improve the efficiency and the pulmonary function， reduce inflammation for AECOPD with a high safety on the basis of routine symptomatic treatment However， due to limited quantity and quality of the included studies， the conclusion above should be further verified by conducting more high quality RCTs

[Key words]Chuankezhi injection； chronic obstructive pulmonary disease； acute exacerbation； inflammatory factors； systematic review

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是一種以持續(xù)氣流受限為特征的，可以預(yù)防和治療的疾病，其氣流受限多呈進(jìn)行性發(fā)展，與氣道和肺組織對煙草煙霧等有害氣體或有害顆粒的慢性炎性反應(yīng)增強有關(guān)[1]。在我國，COPD 同樣是嚴(yán)重危害人們身體健康的重要慢性呼吸系統(tǒng)疾病[2]。以往研究[34]顯示，多種炎癥因子參與的氣道慢性非特異性炎癥反應(yīng)是本病發(fā)病和急性加重的重要機制，白細(xì)胞介素8（IL8）、白細(xì)胞介素6（IL6）、腫瘤壞死因子α（TNFα）均是機體參與反應(yīng)的重要的炎癥細(xì)胞因子。喘可治注射液是由有效成分為淫羊藿、巴戟天所組成的純中藥提取制劑，現(xiàn)代藥理學(xué)研究[5]認(rèn)為，喘可治可通過調(diào)節(jié)下丘腦垂體腎上腺皮質(zhì)的免疫網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)改善機體內(nèi)分泌和免疫功能。近年來多項隨機對照試驗（RCT）表明，喘可治注射液對緩解COPD急性加重期癥狀、改善肺功能、減少炎性介質(zhì)的釋放具有較好的作用，但尚未經(jīng)過全面系統(tǒng)的評價。本研究通過全面檢索國內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)，對符合納入標(biāo)準(zhǔn)的研究進(jìn)行系統(tǒng)的評價和Meta分析。

1資料和方法

11納入標(biāo)準(zhǔn)

111研究類型隨機對照試驗（RCT），語種不限。

112研究對象診斷標(biāo)準(zhǔn)符合中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會慢性阻塞性肺疾病學(xué)組指定的《慢性阻塞性肺病診治指南》（年份不限） 、《慢性阻塞性肺疾病診斷、處理和預(yù)防全球策略》（2011年修訂版）[6]、慢性阻塞性肺疾病防治全球倡議（GOLD）[7]中至少1項關(guān)于慢性阻塞性肺疾病急性加重期的診斷標(biāo)準(zhǔn)或相關(guān)公認(rèn)標(biāo)準(zhǔn)。試驗組病人與對照組病人基線情況差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

113干預(yù)措施4種類型（喘可治vs空白對照、喘可治+常規(guī)治療vs常規(guī)治療、喘可治+西藥A+常規(guī)治療vs西藥A+常規(guī)治療、喘可治+常規(guī)治療vs西藥A+常規(guī)治療）均可，常規(guī)治療是指予吸氧、解痙、平喘、抗感染、化痰以及營養(yǎng)支持等治療。用藥方式不限，喘可治注射液肌肉注射、霧化吸入、穴位注射均為臨床常用的給藥途徑。

114結(jié)局指標(biāo)至療程結(jié)束，臨床有效率（參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)[8]）；肺功能指標(biāo)包括第1秒呼氣量（forced expiratory volume in one second，F(xiàn)EV1）（L）、用力肺活量（forced vital capacity，F(xiàn)VC）（L）、第1秒呼吸容積占用力肺活量百分比（the first seconds breathing volume percentage of forced vital capacity，F(xiàn)EV1/FVC） ；炎癥因子指標(biāo)包括白細(xì)胞介素6（interleukin6，IL6）（ng·L-1）、白細(xì)胞介素8（interleukin8，IL8）（ng·L-1）、腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factorα，TNFα）（ng·L-1）；不良反應(yīng)。

115療程3周以內(nèi)。此療程內(nèi)臨床上COPD急性期癥狀較為明顯。

12文獻(xiàn)檢索

計算機檢索PubMed，EMbase，the Cochrane Library，CBM，CNKI，萬方，維普等7個數(shù)據(jù)庫。查找有關(guān)喘可治注射液治療慢性阻塞性肺疾病的RCT，檢索時間均限制為建庫至2016年11月。中文檢索詞包括喘可治注射液、喘可治、慢性阻塞性肺疾病、慢性阻塞性肺病、慢性阻塞肺疾病、慢性氣道阻塞性疾病、慢性阻塞性肺疾病急性發(fā)作、慢性阻塞性肺疾病加重期等。英文檢索詞包括chuankezhi，chuankezhi injection，chronic obstructive pulmonary disease，chronic osbtructive air way disease，acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease，COPD，CAPD，AECOPD。以PubMed及CNKI為例，PubMed具體檢索策略為①chuankezhi，chuankezhi injection；②chronic obstructive pulmonary disease，chronic obstructive air way disease，acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease，COPD，CAPD，AECOPD；③RCT，randomized controlled trial；④以上3種。CNKI具體檢索策略為：SU=（“喘可治注射液”+“喘可治”） and SU=（“慢性阻塞性肺疾病”+“COPD”+“慢性阻塞性肺病”+“慢性阻塞肺疾病”+“慢性氣道阻塞性疾病”+“慢性阻塞性肺疾病急性發(fā)作”+"COPD"+"AECOPD"）。

13資料提取

預(yù)先制定統(tǒng)一的“納入文獻(xiàn)資料提取數(shù)據(jù)表”，2位研究者分別將獨立篩選后決定納入的文獻(xiàn)提取資料，而后交叉核對，若遇分歧，則討論解決。提取內(nèi)容包括：基礎(chǔ)資料（文章的基本信息，如研究題目、第一作者、研究時間及發(fā)表時間）、PICO（研究對象的年齡、性別、診斷標(biāo)準(zhǔn)、病程、疾病分期、樣本量、基線，試驗組與對照組的不同干預(yù)措施，結(jié)局指標(biāo)及療程等）。

14質(zhì)量評估

納入研究的方法學(xué)質(zhì)量采用Cochrane手冊針對RCT的偏倚風(fēng)險評價工具，包括6條評價標(biāo)準(zhǔn)：隨機序列生成、隨機隱藏、盲法（受試者和結(jié)局評價者）、結(jié)局資料的完整性、選擇性結(jié)局報告及其他偏倚。

15統(tǒng)計學(xué)處理與分析

151數(shù)據(jù)分析采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的Review Manager 53軟件進(jìn)行Meta分析。計數(shù)資料采用相對危險度（relative risk，RR）及95%可信區(qū)間（confidence interval，CI）為效應(yīng)量；計量資料采用均數(shù)差（mean difference，MD）及95% CI為效應(yīng)分析統(tǒng)計量。P≤005為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

152異質(zhì)性檢驗分析各納入研究的臨床異質(zhì)性，采用χ2檢驗對各研究結(jié)果的異質(zhì)性進(jìn)行檢驗（檢驗水準(zhǔn)為α=01），并結(jié)合I2定量判斷異質(zhì)性的大小。若P≥01且I2≤50%，提示各研究結(jié)果無統(tǒng)計學(xué)差異性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；若P<01且I2>50%，首先分析異質(zhì)性產(chǎn)生的來源，根據(jù)不同干預(yù)措施進(jìn)行亞組分析或采用敏感性分析，在排除明顯的臨床異質(zhì)性和方法學(xué)異質(zhì)性后，采用隨機效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；若仍然存在較大異質(zhì)性，則進(jìn)行描述性分析。

153敏感性分析在進(jìn)行Meta分析時，通過改變合并效應(yīng)量模型，或排除某些質(zhì)量低、權(quán)重大的研究，或逐一排除納入的研究，重新合并分析數(shù)據(jù)，與排除前的合并統(tǒng)計量進(jìn)行比較，觀察前后結(jié)果，若兩者結(jié)果一致，則Meta分析結(jié)果穩(wěn)定，反之所得結(jié)果不穩(wěn)定，結(jié)論部分論述需要謹(jǐn)慎。

2結(jié)果

21文獻(xiàn)篩選結(jié)果

7個數(shù)據(jù)庫共檢索相關(guān)文獻(xiàn)280篇，經(jīng)逐層篩選，最終納入13個研究。文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見圖1。

22納入研究的基本特征和方法學(xué)質(zhì)量評價

納入研究共1 016例患者，其中喘可治組509例，對照組507例，最小樣本量為40，最大樣本量為120，納入研究的基本特征見表1。納入的所有研究均提出隨機分配，5例[913]采用隨機數(shù)字表法，其余未給出隨機方法，納入的所有研究均未描述隨機隱藏、盲法、結(jié)局資料的完整性、選擇性結(jié)局報告及其他偏倚。結(jié)果表明，納入此Meta分析的13篇文獻(xiàn)方法學(xué)質(zhì)量普遍偏低。

23Meta分析結(jié)果

231有效率8個研究[1013，17，1921]報道了臨床療效的比較，納入研究無異質(zhì)性（P=039，I2=5%），故采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示，試驗組有效率優(yōu)于對照組[RR=115，95% CI（106，123），P=0000 3]，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，見圖2。

232肺功能7個研究[1420]報道了第1秒用力呼氣容積（FEV1）的比較，納入研究無異質(zhì)性（P=040，I2=3%），故采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示：試驗組較對照組FEV1改善有統(tǒng)計學(xué)意義[MD=021，95% CI（015，027），P<0000 01]，見圖3。 6個研究[10，1415，1820]報道了用力肺活量（FVC）的比較，納入研究存在異質(zhì)性（P<0000 01，I2=84%），故采用隨機效應(yīng)模型。結(jié)果顯示：試驗組較對照組FVC改善有統(tǒng)計學(xué)意義[MD=036，95% CI（015，056），P=0000 6]，見圖4。7個研究[9，1217]報道了第1秒用力呼氣容積與用力肺活量比值（FEV1/FVC）的比較，納入研究存在異質(zhì)性（P=0002，I2=72%），故采用隨機效應(yīng)模型。結(jié)果顯示：試驗組較對照組

233炎癥指標(biāo)2 個研究[1011]報道了IL6，IL8，TNFα的比較，結(jié)局指標(biāo)為IL6，納入研究無異質(zhì)性（P=066，I2=0），故采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示，試驗組較對照組IL6改善有統(tǒng)計學(xué)意義 [MD=-635，95% CI （-823，-447），P<0000 01]，見圖6。結(jié)局指標(biāo)為IL8，納入研究無異質(zhì)性（P=067，I2=0），故采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示，試驗組較對照組IL8改善有統(tǒng)計學(xué)意義[MD=-200，95% CI（-313，087），P=0000 5]，見圖7。結(jié)局指標(biāo)為TNFα，納入研究無異質(zhì)性（P=099，I2=0），故采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示，試驗組較對照組TNFα改善有統(tǒng)計學(xué)意義[MD=-279，95% CI （-461，-097），P=0003]，見圖8。

234不良反應(yīng)2個研究[12，21]報道了試驗組患者中，出現(xiàn)3例輕度惡心及食欲不振，2例發(fā)生口干，未經(jīng)處理自行緩解。1個研究[20]報道了試驗組患者中，出現(xiàn)注射部位疼痛，未見其他明顯不良反應(yīng)。1個研究[13]試驗組出現(xiàn)1例口腔潰瘍。另有9個研究[911，1419]報道了試驗組未見明顯的不良反應(yīng)。未見報道試驗組發(fā)生血液系統(tǒng)及心、肝、腎功能的不良反應(yīng)。

24敏感性分析與異質(zhì)性分析

在本研究中的FVC和FEV1/FVC指標(biāo)的Meta分析中，轉(zhuǎn)變模型進(jìn)行Meta分析后，系統(tǒng)評價的結(jié)果均未發(fā)生本質(zhì)性改變，合并效應(yīng)量仍具有統(tǒng)計學(xué)意義（P<001）；逐一排除納入研究重新進(jìn)行Meta分析，與未排除前的結(jié)果相比較，F(xiàn)VC的結(jié)果未發(fā)生本質(zhì)性改變，F(xiàn)EV1/FVC的異質(zhì)性在排除1個研究[15]后，變化明顯（由P=0002，I2=72%改變?yōu)镻=014，I2=40%），合并效應(yīng)量未發(fā)生明顯改變。結(jié)果顯示FVC的效應(yīng)量敏感性低，具有良好的穩(wěn)定性、可靠性，分析結(jié)果可信，F(xiàn)EV1/FVC異質(zhì)性的結(jié)果不穩(wěn)定，可能與該項研究給藥途徑為穴位注射所帶來的差異有關(guān)。對FEV1/FVC進(jìn)行有關(guān)肌肉注射、霧化吸入、穴位注射3種給藥途徑進(jìn)行亞組分析顯示：3組數(shù)據(jù)合并效應(yīng)量均有統(tǒng)計學(xué)差異（P<001），異質(zhì)性改變較為明顯，相比于總異質(zhì)性（P=0002，I2=72%），霧化吸入組異質(zhì)性（P=008，I2=51%）降低（肌肉注射與穴位注射組分別納入1個研究，故暫不考慮異質(zhì)性），結(jié)果顯示不同亞組分類是異質(zhì)性的來源之一。另外，納入研究的質(zhì)量差異較大，納入的樣本量偏低，存在著方法學(xué)質(zhì)量低下，納入研究雖為隨機對照試驗（RCT），但沒有對分配隱藏或盲法進(jìn)行描述，這些因素都會導(dǎo)致異質(zhì)性較大。

3討論

COPD是一種呼吸系統(tǒng)常見的慢性疾病，在全世界范圍內(nèi)的發(fā)病率和病死率都很高，并且呈上升趨勢，21世紀(jì)初的一項大規(guī)模流行病學(xué)調(diào)查[22]顯示，該病在中國總患病率為82%[95% CI（79，86）]。COPD嚴(yán)重危害人類的身體健康，影響患者生活質(zhì)量，給家庭以及社會帶來了沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。目前有關(guān)COPD的發(fā)病機制尚未達(dá)成共識，但多數(shù)專家普遍認(rèn)為炎性反應(yīng)是其發(fā)病的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，且其以廣泛累及氣道、肺實質(zhì)和肺血管的慢性炎性反應(yīng)為特征[23]，在肺的不同部位有肺泡巨噬細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞和中性粒細(xì)胞增加。激活的炎癥細(xì)胞釋放多種介質(zhì)，包括IL8，IL6，TNFα等，它們能破壞肺的結(jié)構(gòu)和（或）促進(jìn)中性粒細(xì)胞炎癥反應(yīng)[24]。

喘可治注射液是采用現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)研究開發(fā)的國家二類新藥，主要由中藥淫羊藿、巴戟天組成，輔料為氯化鈉。二味藥物均性甘溫，入脾腎經(jīng)，功能溫陽助腎，止咳平喘?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究[25]證實巴戟天含有單糖、多糖、樹脂、維生素C、必需氨基酸、金屬元素等，淫羊藿含有淫羊藿多糖、淫羊藿苷、淫羊藿黃酮等多種有效成分，具有抗過敏、抗炎、增強應(yīng)激能力、調(diào)節(jié)免疫等作用。萬歡英等[26]研究觀察顯示應(yīng)用喘可治注射液的患者治療后慢性氣道炎癥和氣道高反應(yīng)有所緩解。

本研究主要對COPD急性加重期血清炎癥因子（IL6，IL8，TNFα）、肺功能、臨床療效及安全性的分析，結(jié)果顯示：試驗組（喘可治+常規(guī)治療）在臨床療效、肺功能、炎癥因子的改善均優(yōu)于對照組（常規(guī)治療），同時，喘可治注射液不良反應(yīng)少，對臨床實踐具備較強的指導(dǎo)意義。但鑒于本研究的結(jié)果論據(jù)不夠充分，納入的樣本量較少，有關(guān)炎性因子結(jié)局指標(biāo)的文獻(xiàn)納入少，給藥途徑、劑量和頻次不盡相同，病程長短不一，且文獻(xiàn)方法學(xué)質(zhì)量偏低，故論證強度受到一定限制。因此，在今后的研究中，仍需要大樣本、多中心、高質(zhì)量國內(nèi)外的隨機對照試驗來進(jìn)一步驗證其療效，并在選擇結(jié)局指標(biāo)方面，適當(dāng)考慮以相關(guān)炎性因子作為結(jié)局指標(biāo)，并將一段時間的復(fù)發(fā)率或病死率作為長期隨訪的結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行研究，從而更全面可靠地論證喘可治注射液對慢性阻塞性肺疾病急性發(fā)作期的效用。

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[責(zé)任編輯張燕]