胰島素自身免疫綜合征研究進(jìn)展

呂然然，王淑敏，肖 燕，高 影，謝曉娜

(吉林大學(xué)白求恩第一醫(yī)院，吉林 長春130021)

胰島素自身免疫綜合征研究進(jìn)展

呂然然，王淑敏，肖 燕，高 影*，謝曉娜*

(吉林大學(xué)白求恩第一醫(yī)院，吉林 長春130021)

胰島素自身免疫綜合征(insulin autoimmune syndrome IAS)又稱自身免疫性低血糖癥，是一種臨床罕見導(dǎo)致低血糖癥的疾病之一。IAS最早由日本學(xué)制平田(Hirata)報(bào)道，故又名Hirata病。在日本IAS是以嚴(yán)重低血糖為主要癥狀的第三位因素，前兩位分別是胰島素瘤、胰腺外腫瘤所致。IAS主要表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作的自發(fā)性低血糖，血中胰島素、胰島素自身抗體(insulin autoantibody，IAA)水平升高，常合并其他自身免疫性疾病，發(fā)病前多有服用特殊藥物病史。臨床上與其它導(dǎo)致低血糖癥的疾病鑒別較為困難，容易造成誤診及漏診，因此對(duì)本病的認(rèn)知極其重要，本文將從其流行病學(xué)特點(diǎn)、發(fā)病機(jī)制、診斷、治療及預(yù)后方面進(jìn)行綜述。

1 流行病學(xué)特點(diǎn)

截至目前，全球報(bào)道IAS病例400余例，其中以日本發(fā)病率最高，非亞洲人群報(bào)道較少。研究顯示至2015年，非亞洲人群報(bào)道70例，多來自西歐、美洲，英國有1例報(bào)道[3]。國內(nèi)首例IAS于1985年由上海瑞金醫(yī)院報(bào)道，截至2015年報(bào)道僅有90余例[19]。隨著近年自身免疫性疾病尤其是與IAS高度相關(guān)的Graves病發(fā)病率的升高及甲巰咪唑應(yīng)用的越發(fā)廣泛，IAS的發(fā)病率有升高趨勢。在日本，IAS發(fā)病年齡多以40歲以上為主，60-69歲患者比例更高，而我國一項(xiàng)回顧性分析顯示我國發(fā)病年齡更為年輕，多以30-39歲患者為主[6]，國內(nèi)外的報(bào)道均顯示IAS患病率無明顯性別差異。但因目前缺乏大樣本流行病學(xué)資料，多為個(gè)案報(bào)道或回顧性病例研究，故其流行病學(xué)特點(diǎn)有待進(jìn)一步的研究證實(shí)。2 發(fā)病機(jī)制

前IAS的確切發(fā)病機(jī)制尚不明確，但被廣泛認(rèn)可的是在遺傳易感基因的背景下，與免疫缺陷、服用含巰基藥物致使機(jī)體產(chǎn)生胰島素自身抗體相關(guān)。機(jī)體分泌的胰島素與胰島素自身抗體結(jié)合，并以異常方式進(jìn)行解離，而導(dǎo)致高胰島素血癥，臨床表現(xiàn)多為反復(fù)發(fā)作低血糖癥狀。

2.1 易感基因及遺傳易感性

IAS遺傳易感性已經(jīng)被證實(shí)，研究表明，IAS與人白細(xì)胞抗原(human leukocyte antigen，HLA)相關(guān)，主要是HLA-DR4/ DQ3，其遺傳易感基因在不同種族有所不同。因其在日本首次被報(bào)道，在日本發(fā)病率最高，目前關(guān)于其遺傳易感性的研究在日本更多。在日本，IAS與HLA-DR4/ DQ3高度相關(guān)。HLA-DR4包括DRB1*0406、 DRB1*0403、0 DRB1*0407 3種，HLA-DQ包括DQA1*0301和DQB1*0302 3種[1]。從種族分布上來看，DRB1*0403擁有更廣泛的種族分布，其分布幾乎涵蓋了DRB1*0406、DRB1*0407的種族分布，故可以認(rèn)為DRB1*0403是后兩者的原始基因[2]。DRB1*0406在東亞人種中患病率較高，其中中國達(dá)2.6%，日本達(dá)3.5%，朝鮮人則可達(dá)5.4%。而DRB1*0403和DRB1*0407在歐亞大陸患病率較低，DRB1*0407在北美新墨西哥的祖尼人中患病率較高，可達(dá)6.0%[2]。日本IAS患病人群的易感傾向與DRB1*0406有更強(qiáng)烈相關(guān)性，DRB1*0406、DRB1*0403、DRB1*0407 三者OR值分別為56.6，1.6 ，1.1。DRB1*0406與DRB1*0403、DRB1*0407 三者等位基因核苷酸序列非常相似，三者74號(hào)位點(diǎn)密碼子編碼產(chǎn)生的氨基酸均為谷氨酸，不同的只是在第37位和第86位密碼子所編碼產(chǎn)生的氨基酸，在DRB1*0403、DRB1*0407第37位密碼子編碼的氨基酸為酪氨酸，而DRB1*0406為絲氨酸[2]，而DRB1*0403、DRB1*0406第86位密碼子編碼產(chǎn)生的氨基酸為纈氨酸，而DRB1*0407第86位密碼子編碼氨基酸為甘氨酸，上述基因編碼的不同及IAS病人遺傳易感傾向與DRB1*0406的相關(guān)性說明三者74號(hào)位點(diǎn)編碼的谷氨酸對(duì)IAS的發(fā)生起著至關(guān)重要的作用，而DRB1*0406絲氨酸則增加了IAS的易感性。因此，攜帶DRB1*0406基因的人群有更高發(fā)生IAS的風(fēng)險(xiǎn)。

2.2 自身免疫缺陷

有研究表明，IAS與多種自身免疫性疾病相關(guān)，這些疾病包括Graves病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、抗中性粒細(xì)胞相關(guān)性腎小球腎炎、丙型肝炎、酒精性肝硬化、多發(fā)性肌炎、系統(tǒng)性硬化病等，亞洲病人以Graves病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡較為常見。在非亞洲人群，IAS多于風(fēng)濕性疾病如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎相關(guān)。有一些檢出有IAA的患者可能存在潛在疾病如單克隆丙種球蛋白病、多發(fā)性骨髓瘤等[25]。強(qiáng)直性脊柱炎誘發(fā)IAS病例于2015年由Raizada N等首次報(bào)道[7]。

2.3 含巰基藥物

截至2003年，多種藥物被證實(shí)與IAS發(fā)病相關(guān)，這些藥物主要有甲巰咪唑、卡托普利、青霉胺、肼苯噠嗪、谷胱甘肽、蛋氨酸、吡硫醇、氯吡格雷、硫金代葡萄糖、青霉素G、亞胺培南、地爾硫卓等[3]，多數(shù)為含巰基藥物。但也有極少數(shù)因應(yīng)用外源性胰島素或胰島素類似物所致IAS報(bào)道，首例外源性胰島素所誘發(fā)的自身免疫性低血糖于1960年報(bào)道[30]。 2003年，α-硫辛酸所致IAS于日本首次報(bào)道[4]。2004年，α-硫辛酸作為一種抗氧化劑被獲準(zhǔn)應(yīng)用，現(xiàn)今被全世界廣泛應(yīng)用糖尿病患者及健康人群[21]。2011年Bresciani E報(bào)道了首例因α-硫辛酸誘發(fā)的白種人IAS病例[5]。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，至2015年，日本有17例因α-硫辛酸所致IAS，歐洲高加索人中有7例報(bào)道[22]?？梢娪搔?硫辛酸所誘發(fā)IAS病例逐漸增多，可能與其為非處方藥物而更容易為患者獲得，應(yīng)用較為廣泛有關(guān)，所以臨床上要注意其可能誘發(fā)IAS可能性，警惕由α-硫辛酸誘發(fā)的IAS。我國一項(xiàng)胰島素自身免疫綜合征的薈萃分析報(bào)道71例患者中有50 例有用明顯誘發(fā)藥物，占70.42% ( 50 /71) ，其中服用甲巰咪唑31 例，占43.66%( 31 /71)[17]，我國多數(shù)患者發(fā)生IAS多與服用含巰基藥物相關(guān)，這與之前報(bào)道的亞洲人種患 IAS多與藥物誘發(fā)相關(guān)一致，可能與我國Graves病發(fā)病率較高，多數(shù)甲狀腺功能亢進(jìn)患者首選口服甲巰咪唑相關(guān)。目前被廣泛認(rèn)可的發(fā)病機(jī)制是含巰基藥物與胰島素中二硫鍵相互作用，使胰島素免疫源性發(fā)生改變，進(jìn)而產(chǎn)生胰島素自身抗體，大多數(shù)患者IAA于服用含巰基藥物后數(shù)周出現(xiàn)。但也有部分患者無服用含巰基藥物，2013年首次報(bào)道一例因服用多種保健品所致胰島素自身免疫綜合征，這些保健品中不含巰基類藥物[16]，因病例數(shù)較少，目前這些藥物或保健品所致IAS的作用機(jī)制研究較少，作用機(jī)制目前尚不明確，但在臨床工作中需引起警惕。

2.4 胰島素自身抗體(insulin autoantibody，IAA)的作用

胰島素抗體(insulin antibody IA)陽性主要見于以下三種情況：① 1型糖尿病患者接受胰島素治療之前，因感染或某些原因不明的機(jī)制使胰島β細(xì)胞的自身免疫損傷，于未應(yīng)用外源性胰島素之前出現(xiàn)IAA等胰島相關(guān)抗體；② IAS：此類患者常無外源性胰島素應(yīng)用史，多有服用含巰基藥物史，可伴有其他自身免疫性疾病。③ 外源性胰島素誘發(fā)機(jī)體產(chǎn)生IA[8]。Goswami R等人研究顯示，IAA在部分Graves病早期患者體內(nèi)檢出，此時(shí)患者尚未應(yīng)用含巰基藥物，一些患者于應(yīng)用藥物后IAA轉(zhuǎn)陰[26]。IAS患者產(chǎn)生的IAA與應(yīng)用外源性胰島素時(shí)產(chǎn)生的抗體不同，Devenda等[13]用噬菌體展示技術(shù)證明上述三種疾病產(chǎn)生的胰島素抗體具有不同的抗原決定簇，但目前臨床上常用的放射免疫法或ELISA夾心法不能檢測出其不同之處，噬菌體技術(shù)尚不能實(shí)現(xiàn)在臨床上的推廣，故臨床上對(duì)于胰島素自身抗體來源的檢測技術(shù)有限，不能僅僅依靠胰島素自身抗體進(jìn)行判斷其來源。IAS患者表現(xiàn)為低血糖癥的最終階段是胰島素自身抗體(IAA)的產(chǎn)生。IAA可分為單克隆型和多克隆型，根據(jù)一項(xiàng)日本51例病人的檢測報(bào)告發(fā)現(xiàn)，有50例為多克隆抗體[11]，由此可見在日本人群中，IAA多為多克隆抗體，而非亞裔人群中IAA多為單克隆型。Scatchard 分析法顯示 IAS患者IAA有即低親和力/高結(jié)合容量型和高親和力/低結(jié)合容量型兩種類型[10]，進(jìn)餐或口服葡萄糖后人體血糖濃度升高，刺激胰島素分泌，此時(shí)高親和力/低結(jié)合容量型IAA與胰島素在體內(nèi)大量結(jié)合，以致在胰島素不能釋放，引起血糖顯著升高，而后其結(jié)合位點(diǎn)轉(zhuǎn)變?yōu)榈陀H和力/高結(jié)合容量型，此時(shí)胰島素與IAA結(jié)合的復(fù)合物在體內(nèi)不穩(wěn)定，隨著胰島素與IAA的解離，胰島素釋放增加，出現(xiàn)低血糖癥狀[12，14]。這一假說是被廣泛認(rèn)可的IAS發(fā)病機(jī)制，但關(guān)于胰島素與胰島素自身抗體結(jié)合及解離的具體機(jī)制還需進(jìn)一步研究證實(shí)。

3 診斷及鑒別診斷

3.1 臨床表現(xiàn)

IAS為自身免疫性疾病，最主要且常見的臨床表現(xiàn)是反復(fù)發(fā)作的低血糖癥，故無應(yīng)用胰島素制劑及其他降糖藥物反復(fù)發(fā)作低血糖癥時(shí)需考慮該病，對(duì)于合并其他自身免疫性疾病，并有應(yīng)用含巰基藥物史的患者應(yīng)尤為重視，多數(shù)患者于應(yīng)用含巰基藥物4-6周后出現(xiàn)低血糖癥狀[20]，IAS患者低血糖癥狀可發(fā)生于空腹、餐后、運(yùn)動(dòng)后等任何時(shí)段，無明確發(fā)作時(shí)間特征，發(fā)作時(shí)血糖濃度<2.8 mmol/l。低血糖癥狀可極為嚴(yán)重，初起可僅表現(xiàn)為交感神經(jīng)興奮癥狀，重者可有抽搐甚至昏迷。但也有少數(shù)患者以高血糖、糖尿?yàn)槠鸩“Y狀，這可能是由于進(jìn)食或口服葡萄糖后早期高親和力/低結(jié)合容量型IAA與胰島素在體內(nèi)大量合，引起胰島素不能正常釋放，出現(xiàn)血糖升高。2014年P(guān)hilippon M[9]等人應(yīng)用動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測系統(tǒng)證實(shí)IAS患者可表現(xiàn)為高血糖與餐間低血糖的交替性變化。動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測系統(tǒng)可以作為IAS病人診斷及治療的有效監(jiān)測工具，但受到經(jīng)濟(jì)條件及患者自身意愿等因素的限制，目前臨床上未獲得廣泛推廣。當(dāng)患者合并其他自身免疫性疾病或有應(yīng)用含巰基藥物史時(shí)需高度警惕本病，而少數(shù)初診1型糖尿病、多內(nèi)分泌腺病患者亦可能出現(xiàn)該病，該類患者往往無典型低血糖癥狀。

3.2 輔助檢查

① 血中IAA濃度明顯升高，以低血糖發(fā)作時(shí)更明顯；② 免疫活性胰島素水平顯著升高是該病最顯著的特征[27]，常大于1 000 mU/L；③ C-肽水平也顯著升高，但遠(yuǎn)低于胰島素濃度，呈胰島素和C肽分離現(xiàn)象[29]；④ OGTT實(shí)驗(yàn)可有糖耐量減低；⑤ 病理組織學(xué)可見胰島肥大增生。

3.3 鑒別診斷

本病主要以低血糖為主要臨床表現(xiàn)，且一般無應(yīng)用外源性胰島素病史，臨床上主要與其它引起低血糖的疾病鑒別。

① 胰島素瘤：臨床上主要表現(xiàn)為Whipple三聯(lián)征，即反復(fù)發(fā)生的空腹低血糖癥狀、發(fā)作時(shí)血糖<2.8 mmol/l、進(jìn)食或者補(bǔ)充葡萄糖后癥狀迅速緩解。胰島素瘤患者也可有胰島素水平的升高，但其升高水平遠(yuǎn)低于IAS，胰島素瘤亦可產(chǎn)生IAA，目前臨床常用檢測方法不能明確IAA來源，故僅依靠IAA尚不能鑒別。目前鑒別胰島素瘤與IAS主要通過影像學(xué)檢查及其低血糖發(fā)作的時(shí)間、既往病史，多數(shù)胰島素瘤可通過影像學(xué)檢查初步明確，但少數(shù)胰島素微腺瘤影像學(xué)檢查不能檢出，且胰島素自身免疫綜合征患者胰腺影像學(xué)檢查也可能存在異常，此時(shí)往往需要進(jìn)一步行胰腺病理檢查，此時(shí)兩者鑒別就更為困難。

② 糖尿病：糖尿病患者低血糖癥狀多出現(xiàn)在空腹或餐后，但患者多有糖尿病家族史、肥胖或超重，多飲、多食、多尿、體重減輕等癥狀，且OGTT試驗(yàn)一般可以明確診斷，患者胰島素水平一般不升高，易于鑒別。

③ B型胰島素抵抗：該病國內(nèi)較為罕見，多見于非洲或加勒比海地區(qū)的中年黑人婦女[24]，此病患者臨床上亦表現(xiàn)為低血糖癥狀，但其起病前常有高血糖、高胰島素血癥、胰島素抵抗等臨床表現(xiàn)，依據(jù)其臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果多數(shù)可以鑒別。

④ 其他藥物、酒精性低血糖：這些患者多有用藥或酒精攝入史，臨床上較易鑒別，但對(duì)于反復(fù)發(fā)作低血糖患者仍需警惕。

4 治療及預(yù)后

IAS最終的治療目的是消除IAA，減少內(nèi)源性胰島素與IAA的結(jié)合[15]。IAS患者一般預(yù)后較好，大多數(shù)于治療后1-3個(gè)月內(nèi)可好轉(zhuǎn)[18]。因藥物誘發(fā)的IAS，約80%患者可于停用相關(guān)藥物后3個(gè)月內(nèi)不再出現(xiàn)低血糖癥狀，但再次應(yīng)用可能出現(xiàn)復(fù)發(fā)，故對(duì)有明確藥物誘因的患者，應(yīng)停止用藥。雖然少數(shù)患者在停用巰基類藥物后仍不能糾正低血糖癥狀，但多數(shù)經(jīng)飲食治療后可恢復(fù)[16]。對(duì)于停藥或飲食控制仍不能改善癥狀者，可應(yīng)用糖皮質(zhì)激素、α-葡萄糖苷酶抑制劑、甚至血漿置換治療，極少數(shù)患者需行手術(shù)治療，目前不推薦積極的手術(shù)治療。日本多數(shù)患者停藥或經(jīng)飲食治療后可好轉(zhuǎn)，與日本相比，國內(nèi)患者多數(shù)需要應(yīng)用激素控制，這可能與目前對(duì)該病的認(rèn)識(shí)不足及患者病情嚴(yán)重程度不同相關(guān)[23]。糖皮質(zhì)激素多首選強(qiáng)的松，初始劑量一般為30-60 mg/d，逐漸減量至IAA為陰性，IAA轉(zhuǎn)陰的時(shí)間為2周-1年。目前應(yīng)用較為廣泛的α-葡萄糖苷酶抑制劑是阿卡波糖，阿卡波糖主要是抑制腸道對(duì)來自于碳水化合物的葡萄糖的降解和吸收，進(jìn)而降低餐后高胰島素血癥的發(fā)生,使血糖值較為穩(wěn)定，并降低平均血糖值[28]。有研究表明，應(yīng)用α-葡萄糖苷酶抑制劑、血漿置換的患者相較于應(yīng)用皮質(zhì)激素或單純的飲食控制者，其血糖波動(dòng)較小[9]。

總結(jié)：胰島素自身免疫綜合征臨床上較為少見，診斷困難，對(duì)于以反復(fù)低血糖為主要表現(xiàn)，尤其是有服用含巰基類藥物病史、伴隨其他自身免疫系統(tǒng)疾病患者應(yīng)考慮行胰島素自身抗體檢測，提高診治水平。

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吉林省科技廳科研基金資助課題(20070929-02)

1007-4287(2017)07-1281-04

呂然然(1990-)，女，山東菏澤，在讀碩士研究生，研究方向：糖尿病及其并發(fā)癥。

2016-11-23)

*通訊作者