氟比洛芬酯對(duì)老年患者術(shù)后早期認(rèn)知功能障礙影響的Meta分析

張瑞博,吳 津,王美堃,王虎山,宋雪松

(吉林大學(xué)第一醫(yī)院 麻醉科， 吉林 長(zhǎng)春130021)

*通訊作者

氟比洛芬酯對(duì)老年患者術(shù)后早期認(rèn)知功能障礙影響的Meta分析

張瑞博,吳 津,王美堃,王虎山,宋雪松*

(吉林大學(xué)第一醫(yī)院 麻醉科， 吉林 長(zhǎng)春130021)

社會(huì)人口老齡化是現(xiàn)階段全球都在面臨的一個(gè)重要問(wèn)題，同時(shí)也給醫(yī)療工作者帶來(lái)了隨之而來(lái)的壓力，老年患者的手術(shù)比例也在逐年增加。而老年患者往往很難耐受手術(shù)創(chuàng)傷的打擊，極易在術(shù)后出現(xiàn)相關(guān)的系統(tǒng)并發(fā)癥，給術(shù)后的快速康復(fù)帶來(lái)不便。術(shù)后認(rèn)知功能障礙(postoperative cognitive dysfunction,POCD)就是其中之一。POCD主要發(fā)生在術(shù)后的1-3天[1，2]，POCD的患者在術(shù)后很長(zhǎng)的一段時(shí)間內(nèi)，會(huì)出現(xiàn)焦慮、記憶力下降、分析表達(dá)變差、注意力不集中等表現(xiàn)。有相關(guān)報(bào)道稱[3]，由創(chuàng)傷、應(yīng)激及手術(shù)操作等因素所產(chǎn)生過(guò)量的炎性細(xì)胞因子是導(dǎo)致患者術(shù)后出現(xiàn)POCD的重要原因之一。氟比洛芬酯是一種非選擇性的環(huán)氧合酶抑制劑，可靶向聚集到患者炎癥部位及手術(shù)的切口部位，從而發(fā)揮抑制促炎性細(xì)胞因子的釋放的作用[4]。有研究顯示[5]，氟比洛芬酯能夠降低患者POCD發(fā)生率。但也有相關(guān)研究表示[1]，氟比洛芬酯有助于老年患者術(shù)后早期認(rèn)知功能的恢復(fù)，但并未對(duì)整體的POCD發(fā)生率產(chǎn)生影響。目前臨床上就這一問(wèn)題存在爭(zhēng)議，有必要通過(guò)Meta分析的方法就這一問(wèn)題進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，為臨床預(yù)防用藥及更深入一步的研究提供參考及相關(guān)循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 選取年齡≥60歲的老年患者，采用隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)?zāi)Ｐ?，?shí)驗(yàn)組于麻醉誘導(dǎo)前靜脈注射氟比洛芬酯，對(duì)照組則用等量的生理鹽水或脂肪乳劑作為對(duì)照。

1.2 結(jié)果提取 術(shù)前24 h及術(shù)后1、3、5天兩組的MMSE評(píng)分量表及POCD的發(fā)生率。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 納入的研究對(duì)象與條件不相符，數(shù)據(jù)記錄不符合納入條件，全文缺失且無(wú)法獲取原始數(shù)據(jù)。

1.4 檢索策略 計(jì)算機(jī)檢索CNKI、萬(wàn)方、維普、PubMed、Cochrane、Medline數(shù)據(jù)庫(kù)從建庫(kù)至今的文獻(xiàn)。英文檢索詞為“flurbiprofen axetil;elderly;postoperative cognitive dysfunction”；中文檢索詞為“氟比洛芬酯；老年；術(shù)后認(rèn)知功能障礙”。

1.5 文獻(xiàn)的篩選及質(zhì)量評(píng)價(jià) 對(duì)檢索結(jié)果的篩選及文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)分別由兩位研究人員獨(dú)立完成。如若產(chǎn)生分歧，需相互交流進(jìn)行討論，未能達(dá)成統(tǒng)一意見(jiàn)則需第三位研究人員介入研究。采用Cochrane風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)估表評(píng)價(jià)納入研究的偏倚并使用RevMan5.3軟件制作偏倚風(fēng)險(xiǎn)圖及偏倚風(fēng)險(xiǎn)總結(jié)圖。

1.6 數(shù)據(jù)分析 采用RevMan5.3軟件進(jìn)行繪圖并行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，若P≥0.1，I2≤50%，使用固定效應(yīng)模型；若P<0.1，I2>50%，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。所有效應(yīng)量均以95%CI表示，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選結(jié)果及基本特征

通過(guò)檢索數(shù)據(jù)庫(kù)，得到文獻(xiàn)88篇。使用EndNote X7對(duì)得到的文獻(xiàn)進(jìn)行編輯處理，去除重復(fù)文獻(xiàn)，閱讀題目及摘要后，得到文獻(xiàn)21篇，再查閱全文進(jìn)一步篩選，最終納入隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)13篇。納入研究的基本特征見(jiàn)下表。

2.2 質(zhì)量評(píng)價(jià)

使用RevMan5.3軟件制作偏倚風(fēng)險(xiǎn)圖及偏倚風(fēng)險(xiǎn)總結(jié)圖，未發(fā)現(xiàn)明顯的發(fā)表偏倚(圖略)。

表1 納入研究的基本特征

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 MMSE評(píng)分 共10項(xiàng)研究[1,3,6-13]比較術(shù)前1天MMSE評(píng)分，經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，各項(xiàng)研究術(shù)前1天的MMSE評(píng)分各研究間異質(zhì)性不明顯(χ2=10.01，P=0.35，I2=10%)，采用固定效應(yīng)模型計(jì)算合并效應(yīng)量，并進(jìn)行森林圖的繪制，統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示MD=0.02，95%CI[-0.13，0.17]，P=0.81，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。有9項(xiàng)研究[3,5,7-11,13,14]比較術(shù)后1天的MMSE評(píng)分，分別有6項(xiàng)研究來(lái)進(jìn)行術(shù)后3天[6-8,10,12,13]和術(shù)后5天[1,6,7,10,13,14]的比較。經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)(如表2及圖1至4所示)，提示研究之間的異質(zhì)性明顯，再次閱讀文獻(xiàn)進(jìn)行異質(zhì)性來(lái)源分析，發(fā)現(xiàn)均不能用方法學(xué)異質(zhì)性和(或)臨床異質(zhì)性來(lái)解釋，因此，為減少統(tǒng)計(jì)誤差，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。結(jié)果如表2所示，術(shù)后1天(MD=2.65，95%CI=[1.56,9.73]，P<0.01)、術(shù)后3天(MD=2.61，95%CI=[1.97,3.25]，P<0.01)及術(shù)后5天(MD=1.99，95%CI=[2.06,2.93]，P<0.01)的MMSE量表評(píng)估兩組之間的療效有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，說(shuō)明氟比洛芬酯等夠起到改善老年患者術(shù)后早期的認(rèn)知功能障礙的作用。

敏感性分析，采用去除單項(xiàng)研究法。逐一刪除研究，進(jìn)行新的Meta分析，查看效應(yīng)量有無(wú)變化，但是無(wú)論剔除哪一篇，均沒(méi)有影響最終的合并結(jié)果。

表2 術(shù)后1-7天MMSE評(píng)分的Meta分析結(jié)果

圖1 術(shù)前1天MMSE評(píng)分比較的Meta分析

圖2 術(shù)后1天MMSE評(píng)分比較的Meta分析

圖3 術(shù)后3天MMSE評(píng)分比較的Meta分析

圖4 術(shù)后5天MMSE評(píng)分比較的Meta分析

2.3.2 術(shù)后POCD的發(fā)生率 12個(gè)RCT[1,3,5-8,10-15]比較兩組術(shù)后POCD的發(fā)生率，各研究間無(wú)異質(zhì)性(χ2=4.91，P=0.94，I2=10%)，采用固定效應(yīng)模型計(jì)算合并效應(yīng)量。結(jié)果顯示，術(shù)后氟比洛芬酯組POCD的發(fā)生率明顯低于對(duì)照組，治療組和對(duì)照組之間的療效差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 [MD=0.39，95%CI(0.29，0.54)，P<0.0001]，見(jiàn)圖5。如圖6所示，各研究平均分布于合并的OR值兩側(cè)，呈倒置的漏斗形，說(shuō)明納入文獻(xiàn)無(wú)明顯發(fā)表偏倚，且研究均落于95%可信區(qū)間內(nèi)，表明不存在異質(zhì)性。

圖5 術(shù)后認(rèn)知障礙發(fā)生率比較的Meta分析

圖6 術(shù)后認(rèn)知功能障礙發(fā)生率比較的漏斗圖

3 討論

術(shù)后認(rèn)知功能障礙是指患者在麻醉、手術(shù)后出現(xiàn)的相關(guān)大腦高級(jí)皮質(zhì)功能的輕微損害，需要通過(guò)神經(jīng)心理測(cè)試，若顯示兩個(gè)或以上方面的認(rèn)知功能出現(xiàn)新發(fā)的、持續(xù)兩周以上的損害才能予以診斷[16]。老年患者非心臟手術(shù)術(shù)后2-10天POCD的發(fā)生率為25%[17]。目前其機(jī)制尚不明確，有報(bào)道稱炎癥是 POCD 發(fā)生的中心環(huán)節(jié)[18]。炎癥細(xì)胞因子的增加與外傷、感染及手術(shù)操作等因素有直接關(guān)系，炎癥和免疫系統(tǒng)的激活會(huì)降低患者術(shù)后的認(rèn)知功能[19]。由于臟器代償能力的下降和常常合并的系統(tǒng)性疾病均會(huì)使老年患者術(shù)后的急性的神經(jīng)炎癥反應(yīng)轉(zhuǎn)化為持續(xù)性，這會(huì)導(dǎo)致術(shù)后的炎癥進(jìn)一步增強(qiáng)或延長(zhǎng)[20]。

非甾體類抗炎藥(NSAIDS)具有抗炎和鎮(zhèn)痛作用，目前已廣泛應(yīng)用于關(guān)節(jié)炎的抗炎治療及輕中度疼痛的止痛治療，效果確切。已有研究證明：術(shù)前或術(shù)后應(yīng)用非甾體類抗炎藥能夠明顯減少其他阿片類鎮(zhèn)痛藥物的用量，同時(shí)能夠有效減少術(shù)中或術(shù)后炎性因子的釋放。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明NSAID能夠減少淀粉樣蛋白的生成，并且有利于對(duì)神經(jīng)的保護(hù)[21]。

本系統(tǒng)評(píng)價(jià)結(jié)果顯示：由于應(yīng)激、手術(shù)、麻醉藥物等因素，術(shù)后早期患者M(jìn)MSE評(píng)分較術(shù)前明顯降低；但是氟比洛芬酯組術(shù)后的MMSE評(píng)分較對(duì)照組高，說(shuō)明氟比洛芬酯能夠改善老年患者術(shù)后早期的認(rèn)知功能。POCD發(fā)生率的結(jié)果顯示，氟比洛芬酯組術(shù)后POCD的發(fā)生率較對(duì)照組明顯降低。異質(zhì)性是影響本研究結(jié)果的主要因素， 在術(shù)后1、 3、 5 d MMSE評(píng)分合并過(guò)程中存在明顯的異質(zhì)性， 考慮主要是由于MMSE評(píng)分的主觀性較強(qiáng)產(chǎn)生的；手術(shù)方式及時(shí)間的長(zhǎng)短也可能會(huì)導(dǎo)致異質(zhì)性的產(chǎn)生， 但大多研究未提供手術(shù)時(shí)間的長(zhǎng)短， 因此未能就此展開(kāi)亞組分析。關(guān)于結(jié)論的準(zhǔn)確性，本研究采用了發(fā)表偏倚和敏感性分析的方法進(jìn)行評(píng)價(jià)。各個(gè)結(jié)果的漏斗圖顯示，并沒(méi)有明顯的發(fā)表偏倚。敏感性分析采用依次剔除法進(jìn)行，結(jié)果結(jié)論均未發(fā)生變化。因此，本研究結(jié)論的準(zhǔn)確性較高。

本系統(tǒng)評(píng)價(jià)的局限性在于，根據(jù)文獻(xiàn)的風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)估結(jié)果提示，在納入文獻(xiàn)中存在著部分非高質(zhì)量的文獻(xiàn)，如文獻(xiàn)中隨機(jī)化方法未做詳細(xì)的描述或大多未提及盲法等。因此，文章的結(jié)果需要隨機(jī)化及盲法設(shè)計(jì)更好的RCT進(jìn)一步驗(yàn)證。但氟比洛芬酯對(duì)全麻術(shù)后早期老年患者認(rèn)知功能提高的效果還是顯而易見(jiàn)的。

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