美托洛爾聯(lián)合螺內(nèi)酯治療慢性心功能不全的療效及對心功能與血漿NT-proBNP水平的影響

田 輝，李 龍，鄧維杰

美托洛爾聯(lián)合螺內(nèi)酯治療慢性心功能不全的療效及對心功能與血漿NT-proBNP水平的影響

田 輝，李 龍，鄧維杰

目的 探討慢性心功能不全應(yīng)用美托洛爾(MET)聯(lián)合螺內(nèi)酯(SPI)治療的臨床效果及對病人心功能與血漿N末端B型利鈉肽原(NT-proBNP)水平的影響。方法 選取我院2013年1月—2017年2月收治的214例慢性心力衰竭(CHF)病人，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組。對照組給予常規(guī)標(biāo)準(zhǔn)抗心衰方案治療，觀察組在此基礎(chǔ)上加用MET聯(lián)合SPI治療。比較兩組心衰療效，觀察兩組治療前后心功能指標(biāo)與血漿NT-proBNP水平變化及不良反應(yīng)情況。結(jié)果 治療4周后，觀察組總有效率為85.0%，高于對照組(71.0%，P<0.05)。與治療前相比，兩組治療4周后左心室舒張末期內(nèi)徑(LVEDD)、左心室收縮末期內(nèi)徑(LVESD)值及血漿NT-proBNP水平均顯著降低(P<0.01)，LVEF值均顯著升高(P<0.01)；且觀察組心功能指標(biāo)及NT-proBNP水平改善效果更顯著(P<0.01)。兩組均未見明顯不良反應(yīng)。結(jié)論 慢性心功能不全應(yīng)用MET聯(lián)合SPI治療能有效減輕或消除病人的癥狀體征，改善心功能與預(yù)后，療效顯著且安全性高。

慢性心功能不全；美托洛爾；螺內(nèi)酯；心功能；N末端B型利鈉肽原

慢性心功能不全又稱為慢性心力衰竭(chronic heart failure，CHF)屬心血管內(nèi)科常見病。CHF主要是指心室射血或充盈能力因心臟功能或結(jié)構(gòu)異常而導(dǎo)致?lián)p傷的一組臨床綜合征，為各種心臟疾病的特點(diǎn)最終轉(zhuǎn)歸[1]。CHF是自發(fā)進(jìn)展性疾病，臨床表現(xiàn)主要為心功能呈螺旋式下降、再住院率較高、生存質(zhì)量狀況較差、5年生存率低等，已嚴(yán)重危及病人的生命健康。截至目前，CHF仍很難根治，但可預(yù)防。近年來，針對CHF的臨床治療已逐步形成規(guī)范化的處理流程[2]，且治療理念也逐漸從短期緩解癥狀向長期的、修復(fù)性策略轉(zhuǎn)變。β受體阻滯劑、醛固酮拮抗劑均具有改善心室重構(gòu)及功能、保護(hù)心臟等作用，現(xiàn)已逐漸應(yīng)用于CHF的治療[3-4]。有報道[5]指出CHF病人血漿腦利鈉肽(brain natriuretic peptide，BNP)水平明顯升高，且BNP水平與左室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction，LVEF)呈負(fù)相關(guān)，與心功能分級、左心室舒張末期內(nèi)徑(left ventricular end diastolic diameter，LVEDD)呈正相關(guān)，且與心室重塑相關(guān)。本研究以我院2013年1月-2017年2月收治的CHF病人為研究對象，觀察慢性心功能不全應(yīng)用美托洛爾(metoprolol，MET)、螺內(nèi)酯(spirolactone，SPI)治療的臨床效果，對病人心功能與血漿N末端B型利鈉肽原(N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP)水平的影響。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取我院2013年1月—2017年2月收治的214例CHF病人，納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《中國心力衰竭診斷和治療指南2014》中制定的CHF診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]，并經(jīng)心電圖、超聲心動圖、胸部X光片及心衰標(biāo)志物(如NT-proBNP)等輔助檢查確診；②年齡18歲～75歲；③LVEF≤45%；④美國紐約心臟病協(xié)會(NYHA)心功能分級為Ⅱ級～Ⅲ級[2]；⑤入組前3個月內(nèi)未有MET、SPI等相關(guān)藥物服用史；⑥體重指數(shù)(BMI)<30 kg/m2；⑦病人依從性良好，能嚴(yán)格遵醫(yī)囑用藥、接受定期隨訪；⑧自愿參加本研究、簽署知情同意書，臨床資料完整；⑨CHF病程≤10年；⑩入組前病人擴(kuò)張型心肌病(DCM)、冠心病(CHD)等基礎(chǔ)疾病已得到控制。排除標(biāo)準(zhǔn)：①心衰癥狀由病人重要臟器(如肝、腎等)功能衰竭所致者；②過敏體質(zhì)或?qū)Ρ狙芯克幬镞^敏者；③合并惡性腫瘤、自身免疫系統(tǒng)疾病或嚴(yán)重造血系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)、肝腎系統(tǒng)等原發(fā)性疾病者；④伴有急性心肌梗死(AMI)、心包填塞、梗阻性或肥厚型心肌病、嚴(yán)重心律失常、未修補(bǔ)的瓣膜病、未控制的高血壓等易增加死亡率的疾患；⑤哺乳或妊娠期婦女；⑥精神異?；蛞缽男暂^差者；⑦NT-proBNP<125 ng/L者；⑧因臨床資料缺失而致療效難以斷定者。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會同意。采用隨機(jī)數(shù)字表法均分為兩組。觀察組107例，男61例，女46例；年齡(57.8±7.3)歲；CHF病程(5.6±1.7)年；BMI(23.1±1.4)kg/m2；NYHA分級：Ⅱ級37例，Ⅲ級70例；基礎(chǔ)病因：DCM 11例，風(fēng)濕性心臟病(RHD)17例，高血壓性心臟病(HHD)21例，CHD 58例。對照組107例，男59例，女48例；年齡(59.1±7.2)歲；CHF病程(5.8±1.6)年；BMI(22.9±1.5)kg/m2；NYHA分級：Ⅱ級40例，Ⅲ級67例；基礎(chǔ)病因：DCM 8例，RHD 14例，HHD 23例，CHD 62例。兩組基線資料相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 方法 對照組給予常規(guī)標(biāo)準(zhǔn)抗心衰方案治療，具體參照《中國心力衰竭診斷和治療指南2014》[2]：一般治療，①去除如過度靜脈補(bǔ)液、電解質(zhì)紊亂、肺梗死、呼吸系統(tǒng)感染等可引起心衰惡化的誘發(fā)因素；②調(diào)整生活方式，如指導(dǎo)病人休息與適度運(yùn)動、戒煙、限酒、限水、限鈉、營養(yǎng)支持與飲食控制等；③監(jiān)測體質(zhì)量，以便及時發(fā)現(xiàn)液體潴留，并在必要時調(diào)整利尿方案；④禁止濫用激素、抗心律失常、非甾體類抗炎藥等基礎(chǔ)藥物；⑤心理和精神治療等。藥物治療，包括利尿劑(如呋塞米等)、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI，如卡托普利、培哚普利等)、洋地黃類(如地高辛等)、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB，如纈沙坦、坎地沙坦等)，病人以上藥物的具體用法與用量需嚴(yán)格按照指南中有關(guān)規(guī)定執(zhí)行。觀察組在對照組基礎(chǔ)上加用MET[威特(湖南)藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20123193]、SPI(蘇州弘森藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H32020050)治療。MET：口服，以每次6.25 mg，每日2次為起始劑量，隨后根據(jù)病人實(shí)際病情與耐受情況可逐日增加至每次50 mg，每日2次； SPI：口服，以每次10 mg，每日1次為起始劑量，而后病人用藥劑量可依據(jù)其病情與耐受情況逐漸增加至每次20 mg，每日1次。兩組療程均為4周，同時為提高病人用藥依從性須于治療前對所有病人進(jìn)行必要的健康教育。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 心功能指標(biāo)測定 于治療前和治療4周后對所有病人各進(jìn)行1次超聲心動圖檢查；儀器采用彩色超聲診斷儀(荷蘭Philips，型號iE33)，探頭頻率1 MHz～5 MHz；檢查時病人取左側(cè)臥位，常規(guī)測量并記錄LVEDD、左心室收縮末期內(nèi)徑(LVESD)值，LVEF值采用辛普森法測定；以上超聲檢查步驟均由同一組彩超室醫(yī)護(hù)人員完成。

1.3.2 血漿NT-proBNP水平檢測 病人分別于治療前和治療4周后清晨采集3 mL空腹肘靜脈血，離心分離血漿，并保存于-20 ℃冰箱中待檢；儀器運(yùn)用全自動酶標(biāo)儀(美國寶特，型號ELx800)，NT-proBNP采用酶聯(lián)免疫法檢測，試劑盒均由德國Roche公司提供；以上指標(biāo)測定步驟須依據(jù)配套說明書嚴(yán)格執(zhí)行。

1.3.3 不良反應(yīng)情況 詳細(xì)記錄各位病人用藥期間因藥物而引發(fā)的不良反應(yīng)及不良事件。

1.4 心衰療效判定標(biāo)準(zhǔn) 以Lee氏心衰計分法為心衰療效積分標(biāo)準(zhǔn)[6]，評分越高說明心衰病情越重。療效指數(shù)=治療前積分-治療后積分/治療前積分×100%。顯效：療效指數(shù)(N)≥75%；有效：50%≤N<75%；無效：0≤N<50%；加重：N<0。

2 結(jié) 果

2.1 兩組心衰療效比較 治療4周后，觀察組總有效率為85.0%，高于對照組(71.0%，P<0.05)。詳見表1。

表1 兩組心衰療效比較 例(%)

2.2 兩組心功能與NT-proBNP水平比較 與治療前相比，兩組治療4周后LVEDD、LVESD值及血漿NT-proBNP水平均顯著降低(P<0.01)，LVEF值均顯著升高(P<0.01)；且觀察組心功能指標(biāo)及NT-proBNP水平改善效果更顯著(P<0.01)。詳見表2。

表2 兩組治療前后心功能指標(biāo)與血漿NT-proBNP水平比較(±s)

2.3 不良反應(yīng) 用藥期間，兩組均未見明顯不良反應(yīng)及不良事件。

3 討 論

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為心肌病理性重構(gòu)是心衰的重要發(fā)病機(jī)制，其中神經(jīng)內(nèi)分泌激活[如交感神經(jīng)系統(tǒng)(SNS)、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)等過度興奮]、心肌死亡的發(fā)生(如重癥心肌炎、AMI等)是導(dǎo)致心衰發(fā)生發(fā)展的兩個主要病理生理基礎(chǔ)[7]。因此在CHF的規(guī)范化防治過程中切斷以上兩個病理進(jìn)程對改善病人心功能、抑制或逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)意義重大。

MET屬β1受體阻滯劑，其用于治療心衰的優(yōu)勢在于①M(fèi)ET對心臟的保護(hù)作用是比較全面的，如延緩房室傳導(dǎo)時間、抑制心肌收縮力、減慢心率及降低自律性等，且并不增加心肌耗氧量；②能通過阻斷去甲腎上腺素(NE)釋放，抑制心肌過度氧化、增生及肥厚，從而起到減緩心肌凋亡的作用；③MET還可通過抑制交感神經(jīng)興奮、緩解血管收縮，促使周圍循環(huán)阻力減小，進(jìn)而使心臟后負(fù)荷減輕，但其對支氣管與血管平滑肌的作用較弱，故而對病人呼吸道影響較小[8]。大量研究已證實(shí)[9-10]：MET具有改善心肌能量代謝與心臟功能，逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)等作用。羅義紅等[11]指出醛固酮(ALD)能與腎小管上皮細(xì)胞、心肌細(xì)胞及血管平滑肌細(xì)胞等相應(yīng)受體結(jié)合，由此參與心肌組織重構(gòu)、加重心衰。SPI屬ALD受體拮抗劑，治療心衰的作用機(jī)制可能為①通過保鉀利尿功能，降低心臟前負(fù)荷；②還能通過調(diào)節(jié)RAAS、SNS等神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)，改善血管內(nèi)皮功能，擴(kuò)張血管、降低血壓等多種途徑干預(yù)心臟重構(gòu)。有研究表明[12]CHF采用SPI治療能明顯降低病死率與住院率。指南[2]也已將SPI作為臨床治療CHF的強(qiáng)適應(yīng)證推薦藥物。此外王海燕等[13]報道指出心衰病人同時使用β-受體阻滯劑與SPI治療效果更佳。故而為本研究用藥方案的制定提供了一定理論與實(shí)踐基礎(chǔ)。

本研究顯示，觀察組經(jīng)治療4周后總有效率達(dá)85.0%，高于對照組的71.0%(P<0.05)。這與劉玉茹等[14]報道結(jié)果一致。提示CHF采用MET聯(lián)合SPI治療更有助于減輕或消除病人的癥狀體征，提高治療效果。分析原因可能與MET、SPI兩者能各自通過不同的藥理作用機(jī)制協(xié)同發(fā)揮抗心衰效應(yīng)有關(guān)。超聲心動圖屬無創(chuàng)性檢查手段，能有效獲取大血管和心臟信息(包括功能狀態(tài)與解剖結(jié)構(gòu)等)，是臨床診斷心臟疾病的首選方式。Gradus-Pizlo等[15]指出超聲心動圖能反映出心衰病人各心腔與LVEF大小的改變，可為治療效果的評價提供客觀依據(jù)。本研究中，與對照組比較，觀察組治療4周后LVEDD、LVESD值均顯著降低，LVEF值顯著升高。與姚峰等[16]研究結(jié)果相似。說明采用MET聯(lián)合SPI治療更有利于CHF病人緩解或逆轉(zhuǎn)心室重塑，改善心功能。NT-proBNP由BNP前體在蛋白酶作用下列解而來，此氨基酸片段無生物活性，體外穩(wěn)定、半衰期長。當(dāng)機(jī)體發(fā)生心肌細(xì)胞增生、心肌缺血缺氧、室壁張力增加、心室容量改變等心臟病變時會明顯刺激NT-proBNP的產(chǎn)生。研究發(fā)現(xiàn)[17]CHF病人血漿NT-proBNP水平隨著NYHA心功能分級的增加而明顯增加，其水平可作為臨床指導(dǎo)CHF治療的重要輔助指標(biāo)。指南[2]也充分肯定了血漿NT-proBNP濃度在CHF的診療、預(yù)后評估方面的應(yīng)用價值，是理想的心衰標(biāo)志物。本研究結(jié)果顯示，觀察組治療4周后血漿NT-proBNP水平顯著低于對照組同期。表明CHF采用MET聯(lián)合SPI治療更能提高病人心功能，改善預(yù)后；這與本研究超聲心動圖的檢查結(jié)果是一致的。此外，本研究顯示兩組治療期間均未有明顯不良反應(yīng)及不良事件?？梢娫撀?lián)合用藥方案是安全可靠的。

綜上所述，慢性心功能不全應(yīng)用MET聯(lián)合SPI治療能有效減輕或消除病人的癥狀體征，改善心功能與預(yù)后，療效顯著且安全性高。但對于MET聯(lián)合SPI治療的具體作用機(jī)制及長期療效與安全性，仍有待更多前瞻性、大樣本、多中心的臨床研究進(jìn)一步論證與分析。

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(本文編輯郭懷印)

陜西省寶雞市第三人民醫(yī)院(陜西寶雞721004)，E-mail：tanjiugen@163.com

信息：田輝，李龍，鄧維杰. 美托洛爾聯(lián)合螺內(nèi)酯治療慢性心功能不全的療效及對心功能與血漿NT-proBNP水平的影響[J].中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2017，15(13)：1605-1608.

R541.6 R256.2

B

10.3969/j.issn.1672-1349.2017.13.020

1672-1349(2017)13-1605-04

2017-04-25)