尤瑞克林對急性腦梗死患者紅細胞壓積及凝血指標水平的影響:回顧性隊列研究

何曉曉 劉雨薇 劉承云 楊群芳

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尤瑞克林對急性腦梗死患者紅細胞壓積及凝血指標水平的影響:回顧性隊列研究

何曉曉 劉雨薇 劉承云 楊群芳

目的 觀察注射用尤瑞克林對急性期腦梗死患者紅細胞壓積(HCT)及凝血指標水平的影響。方法 對2015年6月～2016年3月于本院就診的55例急性腦梗死患者的臨床資料進行回顧性隊列分析，根據(jù)是否在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用尤瑞克林分為治療組(25例)和對照組(30例)，觀察治療前后患者紅細胞壓積及凝血指標水平的變化。結(jié)果 治療組治療后與治療前比較，HCT明顯下降(T=4.543，P<0.01)，凝血酶原時間(PT)、凝血活酶時間(APTT)、凝血酶時間(TT)延長(P<0.05)，纖維蛋白原(FIB)顯著降低(T=3.988，P<0.01)，并且治療組與對照組治療后比較有明顯差異(P<0.01)。結(jié)論 對于急性腦梗死患者早期應(yīng)用尤瑞克林治療可明顯降低HCT和FIB水平，這不僅能降低患者血液黏度，改善異常的血流動力學(xué)，而且間接反映了該藥具有增加腦血流灌注和促進側(cè)支循環(huán)開放的作用。

尤瑞克林 急性腦梗死 紅細胞壓積 纖維蛋白原 側(cè)支循環(huán) 腦血流量

隨著中國老齡化的進展，心腦血管發(fā)病率呈現(xiàn)不斷上升趨勢，其中急性腦梗死是中老年人最常見的腦血管病之一，占據(jù)所有腦卒中患者的60%～80%，并以病死率和致殘率較高而嚴重威脅患者的生命[1-2]。溶栓治療能夠有效地改善缺血區(qū)血流灌注，是目前治療急性腦梗死的有效手段，但由于狹窄的時間窗、嚴格的溶栓適應(yīng)癥及潛在的出血風(fēng)險而大大限制了其在臨床中的應(yīng)用[3-5]。注射用尤瑞克林是自人尿液中提取得到的蛋白水解酶，作為一種治療急性腦梗死的新型藥物，因其安全性較高并且具有改善梗死部位的血液循環(huán)，縮小腦梗死范圍，減輕神經(jīng)細胞損傷的作用而在臨床應(yīng)用中凸顯優(yōu)勢。本研究通過觀察尤瑞克林對急性期腦梗死患者紅細胞壓積(hematocrit，HCT)及凝血指標(PT、APTT、TT、FIB)水平的影響，以探討尤瑞克林促進患者側(cè)支循環(huán)的開通及增加腦血流量(cerebral blood flow，CBF)的作用，為尤瑞克林的應(yīng)用提供進一步理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 病例來源及納入標準

納入本研究的急性腦梗死患者均選自2015年6月～2016年3月本院住院患者，并符合以下標準：(1)符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》診斷標準[6]；(2)首次發(fā)?。?3)發(fā)病至入院<48 h；(4)經(jīng)頭顱CT或(和)MRI確診為急性腦梗死；(5)發(fā)病后未經(jīng)抗凝劑溶栓治療；(6)美國國立衛(wèi)生院神經(jīng)功能缺損評分(NIHSS)≥4分。

1.2 排除標準

(1)腦出血；(2)嚴重心、肺、腎、肝功能不良；(3)合并嚴重并發(fā)癥、藥物過敏者；(4)資料不完整。

1.3 分組

對符合入選標準的急性期腦梗死患者，按是否使用注射用尤瑞克林分為2組，即治療組和對照組。

1.4 用藥情況

2組患者均按照《中國腦血管病防治指南》的原則給予口服拜阿司匹林(100～300 mg/d)抗血小板聚集、他汀類藥物降脂、小牛血清去蛋白注射液(1.6 g/次，1次/d)改善腦循環(huán)、依達拉奉(30 mg/次，1次/d)保護腦細胞、單唾液酸四已糖神經(jīng)節(jié)苷脂(6 mL/次，1次/d)營養(yǎng)神經(jīng)等急性腦梗死的基礎(chǔ)治療，根據(jù)病情嚴重程度給予甘露醇、甘油果糖、呋塞米等脫水治療，并對高血壓病(ACEI類藥物除外)、冠心病、糖尿病、繼發(fā)感染等行相應(yīng)的常規(guī)治療，但治療過程中均未使用溶栓、抗凝及降纖類藥物。治療組在對照組基礎(chǔ)上給予尤瑞克林治療，將注射用尤瑞克林(廣東天普生化醫(yī)藥股份有限公司,批號為311506031)0.15 PNAU加入到0.9%氯化鈉注射液100 mL中，靜脈滴注1～2 h，1次/d。隨訪時間為8～16 d，平均(11.55±2.31)d。

1.5 觀察指標

治療組與對照組患者分別在用藥前后用美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表評分(NIHSS)進行神經(jīng)功能缺損評分的判定。此外，2組患者均于治療前后清晨空腹8 h之前抽取靜脈血，行血常規(guī)(Sysmex公司XE-5000全自動血細胞分析儀)及凝血項分析(Stago STA-R全自動血凝分析儀)，并觀察有無血壓、心率及胃腸道反應(yīng)、過敏等其他不良反應(yīng)。重點觀察指標有紅細胞壓積(HCT正常值范圍35%～45%)、凝血酶原時間(PT正常值范圍11.0～16.0 s)、凝血活酶時間(APTT正常值范圍28.0～43.5 s)、凝血酶時間(TT正常值范圍14.0～21.0 s)、纖維蛋白原(FIB正常值范圍2.0～4.0 g/L)。

1.6 統(tǒng)計學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 基線水平比較

治療組25例，平均年齡(62.03±11.25)歲；對照組30例，平均年齡(62.36±10.48)歲。治療組與對照組男女比例均為3∶2。2組在年齡、性別、隨訪時間、既往史包括入院時的血壓情況均無明顯差異(P≥0.05)(表1)，具有可比性。

表1 治療組與對照組基線水平比較

2.2 2組患者神經(jīng)功能缺損評分比較

2組患者治療前NIHSS評分無明顯差異(P>0.05)；2組患者治療后NIHSS評分均顯著降低(P均<0.01)，但治療組下降更加明顯(P<0.01)(表2)。

表2 2組治療前后NIHSS評分比較,分)

2.3 2組急性腦梗死患者紅細胞壓積(HCT)比較

治療組與對照組治療前比較無明顯差異(T=0.537，P>0.05)；2組治療后HCT明顯降低，與治療前比較有明顯差異(P<0.01或P<0.05)；2組治療后比較也有明顯差異(T=2.096，P<0.05)(表3)。

表3 2組治療前后紅細胞壓積(HCT)變化的比較,%)

2.4 2組急性腦梗死患者治療前后凝血指標水平比較

治療組與對照組治療前比較凝血酶原時間(PT)、凝血活酶時間(APTT)、凝血酶時間(TT)、纖維蛋白原(FIB)均無明顯差異(P>0．05)，治療組治療后PT、APTT、TT均明顯降低，F(xiàn)IB明顯上升，與治療前比較這3個指標的均有明顯差異(PT：T=6.701,P<0.01；APTT：T=2.613,P=0.012；TT：T=3.988,P<0.01；FIB：T=3.761,P<0.01)，與對照組治療后比較也均有明顯差異(PT：T=2.381,P=0.021；APTT：T=2.270,P=0.027；TT：T=2.474,P=0.017；FIB：T=3.002,P=0.004)(表4)。

表4 2組治療前后凝血指標水平比較)

注：與對照組治療前比較，*P<0.05，△P>0.05；與治療組治療前比較，▲P<0.01，▽P<0.05；與對照組治療后比較，#P<0.05，▼P<0.01

2.5 不良反應(yīng)

根據(jù)前期臨床試驗的經(jīng)驗，所有患者均未聯(lián)合應(yīng)用尤瑞克林與ACEI類藥物，并且確保尤瑞克林在最初15 min內(nèi)緩慢滴注，因此本研究中治療組和對照組均無低血壓的發(fā)生。此外，2組患者均無1例出現(xiàn)過敏及胃腸道反應(yīng)等不良反應(yīng)。

3 討 論

缺血半暗帶是指存在于腦梗死周圍、功能受損但結(jié)構(gòu)完整的可逆性腦組織修復(fù)區(qū)。改善缺血半暗帶區(qū)域的缺血、缺氧是目前急性腦梗死治療成功的關(guān)鍵。側(cè)支循環(huán)的建立和開放可以有效防止缺血梗死區(qū)的不可逆損傷，挽救缺血半暗帶、減少腦梗死面積、恢復(fù)神經(jīng)功能缺損，與疾病的發(fā)生、發(fā)展和預(yù)后都存在密切的關(guān)系[7-8]。尤瑞克林是否能促進有效側(cè)支循環(huán)的開通從而改善預(yù)后、減少復(fù)發(fā)是我們應(yīng)該關(guān)注的重點。本研究結(jié)果表明，在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用尤瑞克林一方面可明顯降低急性腦梗死患者的HCT(TT=4.543，P<0.01)；另一方面還能夠延長PT、APTT、TT(P<0.01或0.05)，縮短FIB(T=3.988，P<0.01)，從而改善患者高凝狀態(tài)，阻止腦缺血半暗帶的進一步擴大。有研究證實HCT是反應(yīng)血液黏度的重要指標，是缺血性心腦血管病的獨立危險因素之一，降低HCT水平能夠降低血液黏度及外周阻力，有利于改善患者血流動力學(xué)[9-10]；并且高水平的FIB同樣可以使血液黏度增加，加速血小板聚集和血凝塊的形成，是目前已知的心肌梗死和腦梗死的危險因子[11-13]，尤其是對老年人高凝狀態(tài)和血栓形成具有較高的診斷價值。因此，尤瑞克林具有同時降低HCT和FIB的優(yōu)勢，從而改善急性腦梗死患者的高凝狀態(tài)及全血黏度，防止血栓的進一步發(fā)展。

作為急性腦梗死疾病進展及預(yù)后觀察的重要臨床指標,紅細胞壓積和血漿纖維蛋白原逐漸受到廣泛的重視。HCT和FIB的上升可使腦血流量降低。目前有研究認為的可能機制包括(1)血液黏度增加導(dǎo)致血流阻力增加，后者使腦血流量減低；(2)血液高黏度或高壓積導(dǎo)致血氧含量增高，作為對血氧含量增加的一種生理調(diào)節(jié)腦血流量下降，然而其機制目前尚沒有完全被了解[14]。但可以肯定的是，HCT和FIB的降低可以顯著增加腦血流量，從而改善腦部血液循環(huán)。Crotta公式顯示HCT和FIB的水平與腦血流量存在明顯負相關(guān)(CBF=103-40(Cf)-Hct)[15]。有研究認為腦梗死患者側(cè)支循環(huán)開放與腦血流量呈正相關(guān)，良好的側(cè)支循環(huán)可以通過增加腦血流量來促進缺血區(qū)域的再灌注，減少梗死范圍，挽救缺血半暗帶；而腦血流量的增加又可以擴張腦血管并改善腦組織葡萄糖和氧的攝取，促進梗死區(qū)周圍側(cè)支循環(huán)的開放及新生血管的形成。目前影像學(xué)研究也證實尤瑞克林具有促進側(cè)支循環(huán)開通，增加腦血流灌注的優(yōu)勢[16-17],推測這可能與以下三點機制相關(guān)：(1)尤瑞克林能夠通過降低血液粘度，增加動脈血氧含量從而引起血管舒張[18]；(2)尤瑞克林能夠保護缺血腦組織的內(nèi)皮細胞功能并提高內(nèi)皮細胞的存活率，促進缺血部位新生血管的生成，幫助側(cè)支循環(huán)的建立[19]；(3)尤瑞克林能選擇性擴張梗死部位腦細小動脈，但對一般動脈影響不大，從而針對性地增加缺血腦組織血流量，改善腦微循環(huán)[20]。

綜上所述，急性腦梗死患者早期應(yīng)用尤瑞克林治療可明顯降低紅細胞壓積和纖維蛋白原水平，這不僅能改善患者的血液黏度和血流動力學(xué)，而且間接反映了該藥具有促進有效側(cè)支循環(huán)開通及增加腦血流灌注的作用，為該藥在急性腦梗死患者中的應(yīng)用提供了進一步的理論基礎(chǔ)。

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(2016-05-06收稿)

430022 武漢，華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院老年病科(何曉曉 劉雨薇 劉承云)，腫瘤中心[楊群芳(通信作者)]

R743.3

A

1007-0478(2017)01-0052-04

10.3969/j.issn.1007-0478.2017.01.014