經(jīng)顱多普勒超聲聯(lián)合小劑量rt-PA靜脈溶栓治療急性腦梗死的臨床研究

段磊 高志強 李娟 高俊風(fēng) 劉瑋

?

經(jīng)顱多普勒超聲聯(lián)合小劑量rt-PA靜脈溶栓治療急性腦梗死的臨床研究

段磊 高志強 李娟 高俊風(fēng) 劉瑋

目的 觀察經(jīng)顱多普勒超聲(TCD)聯(lián)合小劑量重組組織型纖維酶原激活劑(rt-PA)治療急性大腦中動脈閉塞性腦梗死的療效。方法 采用隨機分組方法，分為2組，2組患者在溶栓前均行TCD檢查確定責(zé)任血管為大腦中動脈，設(shè)TCD聯(lián)合小劑量rt-PA(0.6 mg/kg，最高總劑量50 mg)靜脈溶栓組30例，在溶栓開始后TCD持續(xù)監(jiān)測2 h，單純rt-PA標準劑量0.9 mg/kg(最高總劑量90 mg)溶栓組30例，僅在溶栓前行TCD監(jiān)測確定責(zé)任血管為大腦中動脈；2組患者根據(jù)TCD血流速度及頻譜形態(tài)判斷血管再通情況，臨床隨訪評定溶栓前后不同時間的NIHSS評分和Barthel指數(shù)。結(jié)果 TCD輔助小劑量rt-PA靜脈溶栓組血管再通率為70%，明顯高于對照組的30.0%，溶栓后2組NIHSS評分和Barthel指數(shù)評分存在顯著差異。結(jié)論 TCD持續(xù)監(jiān)測聯(lián)合小劑量rt-PA靜脈溶栓治療急性腦梗死的臨床療效更佳。

急性腦梗死 TCD 重組組織型纖維酶原激活劑 靜脈溶栓

腦梗死治療主要為急性期使受損區(qū)域的血管再通以保持組織存活，盡可能改善患者的神經(jīng)功能狀態(tài)，目前應(yīng)用rt-PA 0.9 mg/kg標準治療劑量靜脈溶栓治療急性腦梗死為歐美國家唯一有循證醫(yī)學(xué)的方法，但仍存在較低再通率，且存在10.5%顱內(nèi)出血的并發(fā)癥[1]，使得rt-PA靜脈溶栓治療在臨床上得到的效果不理想，近年來Alexardrov等發(fā)現(xiàn)早期溶栓治療加用經(jīng)顱多普勒超聲(TCD)監(jiān)護后閉塞血管再通率明顯增高，此研究發(fā)現(xiàn)被美國心臟學(xué)會(AHA)評選為2004年十大研究進展之一[2-3]。本研究應(yīng)用rt-PA 0.6 mg/kg靜脈溶栓治療急性腦梗死，并在溶栓過程中持續(xù)TCD監(jiān)測，觀察其有效性，為急性腦梗死的治療提供新的有效途徑。

1 對象與方法

收集2011年12月～2016年4月在南京醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院治療的60例急性腦梗死患者，所有病例均符合全國第四屆腦血管病會議修定的診斷標準。患者入院前進行頭部CT檢查，CT影像無責(zé)任病灶，入選病例癱瘓肢體的肌力均為2級以下，無出血性疾病病史，符合rt-PA靜脈溶栓治療指征。在靜脈溶栓開始前應(yīng)用國產(chǎn)理邦公司生產(chǎn)的便攜式經(jīng)顱多普勒超聲檢測儀檢測患者雙側(cè)大腦中動脈的血流情況，當閉塞側(cè)大腦中動脈溶栓腦缺血分級(TIBI)為0～3級，符合大腦中動脈閉塞的病例組[4]。危險因素調(diào)查顯示高血壓病50例(83.3%)、糖尿病36例(60%)、TIA史8例(13.3%)、高脂血癥12例(20%)、心房纖顫7例(11.7%)、吸煙16(26.7%)例。按就診先后順序隨機分為rt-PA(0.9 mg/kg)對照組及TCD輔助小劑量rt-PA(0.6 mg/kg)溶栓組，每組各30例。rt-PA(0.9 mg/kg)對照組男15例，女15例，年齡57～74歲，平均年齡(62.7±12.3)歲，發(fā)病至開始溶栓時間為2～4.5 h，平均(3.8±1.4)h；TCD輔助小劑量rt-PA(0.6 mg/kg)溶栓組男19例，女11例，年齡56～72歲，平均年齡(61.5±11.4)歲，發(fā)病至開始溶栓時間為2.5～4 h，平均(3.3±1.1)h；治療過程中監(jiān)測血壓、心率等生命體征。TCD應(yīng)用經(jīng)顱多普勒超聲頭架固定2 MHz超聲監(jiān)護探頭，超聲發(fā)射功率預(yù)定為0.25 W/cm2，取樣容積為15 mm，探測深度為45～50 mm，在溶栓開始后持續(xù)2 h監(jiān)測大腦中動脈閉塞部位的血流情況。對rt-PA(0.9 mg/kg)對照組患者亦佩帶超聲頭架，但僅在溶栓前及溶栓后2 h應(yīng)用經(jīng)顱多普勒超聲檢測2次血流情況，每次檢查持續(xù)時間短于3 min。閉塞血管再通的判定標準根據(jù)TCD血流速度及頻譜形態(tài)判定。TCD血流速度及頻譜形態(tài)恢復(fù)正常(TIBI5級)為完全再通，血流速度與溶栓前相比改善超過20 cm/s或波形改善大于TIBI 1個級差(如從無到微弱、微弱到低鈍等信號改善)為部分再通[4]。TCD輔助溶栓組觀察并記錄溶栓后血管再通的開始時間。

1.2 神經(jīng)功能缺損評分和日常生活活動能力量表檢測 神經(jīng)功能缺損評分采用美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評分，在溶栓前及溶栓后的2 h，30、90 d進行評定。反映殘疾水平的指標采用日常生活活動能力量表(Barthel指數(shù))，在溶栓后30、90 d進行評定。

2 結(jié) 果

2.1 2組患者溶栓前一般資料比較 2組患者的年齡、性別、危險因素、發(fā)病至開始溶栓時間相比無明顯差異(P>0.05)，60例患者溶栓治療3 d內(nèi)復(fù)查頭部CT均無顱內(nèi)出血，共隨訪90 d，無脫落者。TCD輔助小劑量rt-PA(0.6 mg/kg)溶栓組溶栓前NIHSS評分為6.28分，平均(19.2±4.2)分；rt-PA(0.9 mg/kg)對照組溶栓前NIHSS評分為8.27分，平均(18.9±4.6)分；2組患者溶栓前的神經(jīng)功能缺損程度相比無明顯差異(P>0.05)。

2.2 2組患者的血管再通率比較 rt-PA(0.9 mg/kg)對照組完全再通4例、部分再通5例，血管再通率30.0%(9/30)。TCD輔助小劑量rt-PA(0.6 mg/kg)溶栓組完全再通9例、部分再通12例，血管再通率70%(21/30)，TCD輔助小劑量rt-PA(0.6 mg/kg)溶栓組血管再通率顯著高于對照組(χ2=5.57，P<0.05)。TCD輔助小劑量rt-PA(0.6 mg/kg)溶栓組再通開始時間為(31.3±11)min。

2.3 2組患者溶栓后不同時間NIHSS評分比較 2組患者溶栓后2 h，30、90 d NIHSS評分比較有顯著差異(P<0.05或P<0.01)(表1)。2組患者溶栓后30、90 d Barthel指數(shù)比較有明顯差異(P<0.05)(表2)。

表1 2組患者溶栓后不同時間NIHSS評分比較,分)

注：與rt-PA(0.9 mg/kg)對照組比較，*P<0.05，▲P<0.01

表2 2組患者溶栓后不同時間Barthel指數(shù)比較,分)

注：與rt-PA(0.9 mg/kg)對照組比較，*P<0.05

3 討 論

1982年挪威學(xué)者Rune Aaslid將能檢測到顱內(nèi)動脈血流速度的經(jīng)顱多普勒超聲儀器應(yīng)用于臨床，其無創(chuàng)、迅速、可靠且可床旁操作的特點得到越來越多的肯定，有經(jīng)驗的TCD操作人員可在數(shù)分鐘內(nèi)完成大腦中動脈的血流檢測。經(jīng)顱多普勒超聲儀的超聲能量的透顱率為10%～30%，輸出能量低于750 mW的診斷用TCD對人體是安全的，這個能量限值得到了美國食品藥品管理局(FDA)的批準[5]。本研究中TCD輔助小劑量rt-PA(0.6 mg/kg)溶栓組溶栓治療3d內(nèi)復(fù)查頭部CT均無顱內(nèi)出血，說明TCD輔助小劑量rt-PA靜脈溶栓治療是安全的，2 MHz輸出能量低于750 mW的診斷用TCD能將超聲能量傳到顱內(nèi)血管[6]。本研究也發(fā)現(xiàn)即使殘留血流信號為分級最低時，TCD也能夠探測這些信號，表明超聲能量被傳遞到血栓部位。本研究中2組患者溶栓前的NIHSS評分分別為(18.9±4.6)和(19.2±4.2)分，2組間神經(jīng)功能缺損嚴重程度統(tǒng)計學(xué)分析無顯著性差異。經(jīng)過溶栓治療后rt-PA(0.9 mg/kg)對照組的血管再通率為30.0%，TCD輔助小劑量rt-PA(0.6 mg/kg)溶栓組的血管再通率為70%，兩組相比統(tǒng)計學(xué)有顯著性差異，表明有TCD持續(xù)監(jiān)護輔助溶栓的情況下rt-PA的溶栓效果更好，且可以減少溶栓藥物用量。rt-PA靜脈溶栓速度取決于藥物的濃度及血栓與藥物的接觸面積。許多體內(nèi)、體外的實驗證實了超聲波可增強溶栓藥物的溶栓作用，提高血管的再通率[7]。關(guān)于超聲波助溶的機制Francis研究小組認為血液中存在固有的微氣泡，在超聲能量作用下發(fā)生周期性膨脹和萎縮，在膨脹達到極限時崩潰，產(chǎn)生強大的剪切力破壞血栓表面，使表面發(fā)生空泡和撕裂樣改變，可使更多的血栓表面暴露在殘余血流中，從而加速血栓溶解[8]。

腦卒中后閉塞動脈再通的速度與早期癥狀改善和長期臨床預(yù)后有密切關(guān)系，腦梗死發(fā)生后應(yīng)盡早改善和恢復(fù)缺血組織的有效供血以減輕神經(jīng)元損傷，促進患者受損的神經(jīng)功能的恢復(fù)。TCD可監(jiān)測血管再通過程，確定血管開始再通的時間[9]。

本研究發(fā)現(xiàn)TCD輔助溶栓組閉塞血管再通開始時間為(31.3±11)min。TCD輔助小劑量rt-PA(0.6 mg/kg)溶栓組患者溶栓后2 h，30、90 d的NIHSS評分明顯低于rt-PA(0.9 mg/kg)對照組，溶栓后Barthel指數(shù)明顯高于rt-PA(0.9 mg/kg)對照組，這說明TCD輔助小劑量rt-PA(0.6 mg/kg)溶栓組患者的神經(jīng)功能缺損恢復(fù)程度及殘疾水平要好于rt-PA(0.9 mg/kg)對照組。其臨床預(yù)后較好可能與超聲波增強了rt-PA的溶栓效能，促使血管提前再通有關(guān)。TCD輔助溶栓藥物溶栓治療腦梗死是近年來國外神經(jīng)內(nèi)科的研究熱點，國外的一些臨床研究已初步表明TCD可提高溶栓藥物的溶栓效能，促進血栓溶解，改善患者的臨床預(yù)后，具有廣闊的應(yīng)用前景。本研究初步證明TCD有助于增強rt-PA的溶栓作用，在臨床上可以減少rt-PA靜脈用藥量，但尚需進一步擴大樣本量，進行多中心、雙盲、對照研究，為臨床上應(yīng)用經(jīng)顱多普勒超聲輔助rt-PA靜脈溶栓治療急性腦梗死提供進一步依據(jù)。

[1] 杜萬良.2007年成人缺血性卒中早期治療指南[J].中國卒中雜志,2007,2(7):614-621.

[2] Alexandrov AV,Demchuk AM,Felberg RA,et al.High rate of complete Recanalization and dramatic clinical recovery during tP A infusion when continuously monitored by 2-MHz transcranial Doppler monitoring[J].Stroke,2000,31(3):610-614.

[3] Alexandrova AV,Molina CA,Grotta JC,et al.Ultrasound-enhanced systemic thrombolysis for acute ischemic stroke[J].N Eng1 J M ed,2004,351(21):2170-2178.

[4] Demchuk AM,Burgin WS,Christou I,et al.Thrombolysis in brain ischemia (TIBI) transcranial Doppler flow grades predict clinical severity,early recovery,and mortality in patients treated with intravenous tissue plasminogen activator[J].Stroke,2001,32(1):89-93.

[5] Aaslid R,Markwalder TM,Nornes H.Noninvasive transcrnial Doppler ultrasound recording of low velocity in basal cerebral arteries[J].J Neurosurg,1982,57(3):769-774.

[6] Moehring MA,Voie AH,Spencer MP,et al.Investigation of transcranial Doppler(TCD) power output for potentiation of tissue plasminogen activator(WA)therapy in stroke[J].Ccrebrovasc Dis,2000,10(Suppl.1):9.

[7] Spenos KM.Acceleration of thrombolysis with ultrasound through the cranium in a flow model[J].Ultrasound Med Biol,2000,26(2):889-895.

[8] Francis CW,Blinc A,Lee S,et al.Ultrasound accelerates transport of recombinant tissue plasminogen activator into clots[J].Ultrasound Med Biol,1995,21(3):419-424.

[9] Alexandrov AV,Burgin WS,Demchuk AM,et al.Speed of intracranial clot lysis with intravenous tissue plasminogen activator therapy:sonographic classification and short-term improvement[J].Circulation,2001,103(24):2897-2902.

(2016-05-06收稿)

210011 南京醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科

R743.3

A

1007-0478(2017)01-0050-03

10.3969/j.issn.1007-0478.2017.01.013