血清C反應(yīng)蛋白水平與不同劑量辛伐他汀降脂效果的相關(guān)性分析

占宏靜?林月彥?李雪花?馬超?湯思明?陳殷華?李青?李梅芳

[摘要] 目的 探討高血脂癥患者血清C反應(yīng)蛋白（CRP）水平與不同劑量辛伐他汀降脂效果存在交互影響，并進(jìn)行對(duì)比分析，以期更好地為臨床治療方案提供參考。 方法 選取2016年6月1～30日在我院就診的高血脂癥患者120例，根據(jù)血清CRP不同水平分為3組，正常CRP組（≤5mg/L）40例，中度CRP組（5～15mg/L）40例，高度CRP組（CRP>15mg/L）40例。三組患者均予以在控制脂肪飲食加運(yùn)動(dòng)綜合療法的基礎(chǔ)上，按隨機(jī)數(shù)字表法對(duì)三組患者組內(nèi)又分為高劑量組和低劑量組各20例，高劑量組均給予辛伐他汀分散片40mg/d，低劑量組均給予辛伐他汀分散片20mg/d，均連續(xù)口服12周。對(duì)比各組治療前后血脂、血清CRP水平變化，同時(shí)采用多元線回歸分析各指標(biāo)間的相關(guān)性。 結(jié)果 治療12周后，正常CRP組及中度CRP組各組內(nèi)高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）均較治療前明顯上升（P<0.05），甘油三酯（TG）、總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）和CRP水平均較治療前明顯降低（P<0.05），且正常CRP高劑量組降脂效果更明顯（P<0.01）。高度CRP組各組內(nèi)治療前后血脂各項(xiàng)指標(biāo)變化不明顯，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），而CRP水平較治療前明顯降低（P<0.05），特別是高劑量組CRP水平下降更顯著，且下降幅度優(yōu)于其他各組， 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）。三組患者治療后組間及組內(nèi)兩兩比較，降脂效果和抗炎作用與給藥劑量及患者體內(nèi)CRP水平呈交互相關(guān)。 結(jié)論 辛伐他汀能明顯降低正常和中度CRP水平高脂血癥患者血脂、體內(nèi)炎癥水平，尤其是低CRP水平高劑量組降脂效果更顯著，然而對(duì)高濃度CRP高脂血癥患者來說，降脂效果不明顯，但降低血清CRP水平明顯，特別是高劑量組下降幅度更顯著，且優(yōu)于正常CRP組和中度CRP組，說明CRP水平與他汀類藥物量效有著密切關(guān)聯(lián)，證實(shí) CRP與辛伐他汀降脂效果之間存在交互效應(yīng)。本研究結(jié)果為今后的臨床治療心腦血管疾病找到新的靶點(diǎn)提供了可靠的依據(jù)。

[關(guān)鍵詞] 高脂血癥；辛伐他??；C反應(yīng)蛋白水平；血脂

[中圖分類號(hào)] R542.22 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 2095-0616（2017）09-52-05

Correlation analysis between serum c-reactive protein levels and lipid-lowering effect of simvastatin with different doses

ZHAN Hongjing1 LIN Yueyan2 LI Xuehua1 MA Chao2 TANG Siming1

CHEN Yinhua1 LI Qing3 LI Meifang2

1.Department of Pharmacy， Dongcheng Hospital，Dongguan 523007，China；2.Department of Cardiovascular Internal Medicine，Dongcheng Hospital，Dongguan 523007，China；3.Clinical Laboratory， Dongcheng Hospital，Dongguan 523007，China

[Abstract] Objective To explore the interaction exists of hyperlipemia patients serum c-reactive protein （CRP） level and different doses of simvastatin lipid-lowering effect exist，and to compare and analyze， in order to better provide reference for clinical treatment. Methods 120 cases of patients with hyperlipidemia cured in our hospital from June 1，2016 to June 30， 2016 iwere selected.According to different levels of serum CRP，they were divided into normal CRP group（≤5mg/L）with 40 cases， moderate CRP group（5～15mg/L） with 40 cases， high CRP group （CRP>15mg/L） with 40 cases.All the patients in the three groups were to control fat diet plus exercise，on the basis of comprehensive therapy of three groups，according to random number table method，the three groups were divided into high dose subgroup and low dose subgroup with 20 cases.Patients in high dose subgroup were given simvastatin tablets 40 mg/day，and patients in low dose subgroup were given simvastatin tablets 20 mg/day，both oral 12 weeks in a row.Before and after treatment，the blood fat，serum CRP level changes of each group were compared.At the same time，multivariate linear regression analysis was used to analyze the correlation among the indexes. Results 12 weeks after treatment，high-density lipoprotein cholesterol （HDL-C） of normal CRP group and moderate CRP were significantly increased （P<0.05）.Triglyceride （TG）， total cholesterol （TC）， low-density lipoprotein cholesterol （LDL-C） and CRP levels were significantly lower than before treatment （P<0.05）.And high-dose group reduced more significantly （P<0.01）.High CRP group did not change significantly between subgroups within the lipid indicators before and after the treatment，there was no statistically significant difference（P>0.05）.And CRP levels were significantly lower than before treatment （P<0.05），especially in high dose group of CRP level decreased more significantly，and the decline was superior to other groups， the difference was statistically significant（P<0.01）.Three groups of patients after treatment between groups and subgroup，lipid-lowering effects and anti-inflammatory effects and medicine dose and the CRP level in patients showed cross correlation. Conclusion Simvastatin can significantly reduce the normal and moderate CRP levels in patients with hyperlipidemia blood lipids，level of inflammation in the body，especially the lipid-lowering effect of low CRP levels high dose group is more significant.But the lipid-lowering effect of high concentration of CRP in patients with hyperlipidemia is not obvious，however，the effect in reducing the serum CRP level is obvious，especially in high dose group it decreases more significantly.And it is superior to Normal CRP group and moderate CRP group.It shows that CRP levels has close correlation to the effects of statins.It confirmes that CRP has interaction effect with simvastatin interaction effect.The results for future clinical treatment of disease of heart head blood-vessel finds new targets provides a reliable basis.

[Key words] Hyperlipidemia；Simvastatin；C-reactive protein levels；Blood fat

高血脂是臨床上常見的血脂異常代謝性疾病，是誘發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化的高危因素，極其容易引發(fā)心腦血管疾病，導(dǎo)致發(fā)病率和死亡率在全球范圍內(nèi)呈逐年上升趨勢(shì)，已經(jīng)成為嚴(yán)重危害人民群眾健康的主要疾病之一。積極控制血脂代謝異常，可有效防止心腦血管疾病等危險(xiǎn)事件的發(fā)生。近些年大量的流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中不僅含有脂質(zhì)，而且有大量炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，炎癥反應(yīng)在動(dòng)脈粥樣硬化形成起著至關(guān)重要的作用[1]。據(jù)最新的研究表明，炎癥參與了動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生、發(fā)展的全過程，其中C反應(yīng)蛋白（CRP）可以直接參與動(dòng)脈粥樣硬化病理發(fā)生的各個(gè)重要階段[2]。血脂異常會(huì)引發(fā)心腦血管等相關(guān)疾病，國(guó)內(nèi)外的血脂防治指南都明確提出，C反應(yīng)蛋白（CRP）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）是首要治療目標(biāo)，而辛伐他汀降血脂是干預(yù)CRP、LDL-C的最有效手段，也是當(dāng)前動(dòng)脈粥樣硬化防治的基石。近年來研究結(jié)果表明，CRP水平是一個(gè)重要的心血管標(biāo)志物，也是獨(dú)立的危險(xiǎn)因素[3]。目前關(guān)于他汀類藥物所具有抗凋亡、降脂、抗氧化以及抗炎等作用已得到證實(shí)，然而關(guān)于其在臨床疾病治療中使用劑量方面的研究還比較少。本研究旨在分析不同CRP水平三組高脂血癥患者與不同劑量辛伐他汀降脂效果交互影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

所有病例均選取2016年6月1～30日我院確診為高血脂癥的患者120例，其中，男72例，女48例，年齡28～65歲，平均（45.6±8.3）歲。根據(jù)血清C反應(yīng)蛋白（CRP）不同水平分為三組，正常CRP組（≤5mg/L）40例，中度CRP組（5～15mg/L）40例，高度CRP組（CRP>15mg/L）40例，按隨機(jī)數(shù)字表法對(duì)三組患者組內(nèi)又分為：高劑量辛伐他汀組（20例）和低劑量辛伐他汀組（20例）。所有患者經(jīng)統(tǒng)一檢查確診為高血脂癥患者，符合中國(guó)高脂血癥診斷標(biāo)準(zhǔn)，全部病例近一個(gè)月未服用降脂藥物，并排除患有糖尿病、高血壓、惡性腫瘤、肝腎功能異常、免疫系統(tǒng)疾病、以及不能成功分型的病例。診斷均符合《2007年中國(guó)成人血脂異常防治指南》，空服時(shí)膽固醇>5.18mmoL/L，甘油三脂>1.71mmoL/L，低密度脂蛋白>3.37mmoL/L為高血脂。所有患者在年齡、性別、病史等一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。研究方案經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有受試患者均簽署知情同意書。

1.2 治療方法

三組入選患者給予控制脂肪飲食加運(yùn)動(dòng)綜合療法的基礎(chǔ)上，對(duì)各組內(nèi)高劑量組和低劑量組均予以不同劑量的辛伐他汀分散片（西南藥業(yè)股份有限公司，H20123419， 20mg/片），高劑量組予以40mg/d，低劑量組予以20mg/d，睡前服用，均連續(xù)治療12周。

1.3 測(cè)定方法

全部受試者，清晨空腹?fàn)顟B(tài)下，采取外周肘靜脈血5mL，使用肝素抗凝管，30min內(nèi)送檢驗(yàn)科?？偰懝檀迹═C）測(cè)定采用膽固醇氧化酶法，甘油三脂（TG）測(cè)定采用甘油磷酸氧化酶法。極低密度脂蛋白膽固醇（VLDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）測(cè)定均采用直接酶法。CRP檢測(cè)采用散射濁度法，以本院儀器調(diào)試的參考標(biāo)準(zhǔn)，CRP>5mg/L為異常。治療12周后復(fù)查。

1.4 觀察指標(biāo)

以TG、TC、LDL改變比例作為評(píng)價(jià)辛伐他汀降脂療效的標(biāo)準(zhǔn)，即血脂下降百分比=（治療前血脂水平-治療12周后血脂水平）/治療前血脂水平×100%。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計(jì)量資料以（）表示，組內(nèi)前后比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，組間比較采用單因素方差分析，不同時(shí)間點(diǎn)數(shù)據(jù)比較采用重復(fù)測(cè)量的方差分析，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組患者治療前后血脂、CRP水平比較

治療前三組患者組間及各組內(nèi)血脂水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），而組間C反應(yīng)蛋白（CRP）水平比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），但各組內(nèi) CRP水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。治療12周后，正常CRP組和中度CRP組患者組間及各組內(nèi)血清總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）及CRP水平均有明顯下降，高密度脂蛋白膽固醇（HDL）水平上升，與治療前相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），且正常CRP高劑量組比其他組血脂各項(xiàng)指標(biāo)變化更顯著（P<0.01），說明血清CRP水平低的降脂效果與給藥劑量有關(guān)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。高度CRP組各組內(nèi)治療前后血脂各指標(biāo)變化不明顯，降脂效果與給藥劑量無關(guān)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），但治療后CRP水平明顯下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），且高劑量組下降更明顯（P<0.01），優(yōu)于其他各組，提示抗炎作用與給藥劑量和患者血清CRP水平密切相關(guān)。見表1。

2.2 相關(guān)性分析

采用多元線回歸分析不同C反應(yīng)蛋白（CRP）水平高脂血癥患者使用不同劑量辛伐他汀治療前后組間及組內(nèi)血脂與CRP水平的相關(guān)性：正常CRP組和中度CRP組各組內(nèi)治療前后血脂比較，降脂效果與給藥劑量呈正相關(guān)（r=0.368，P=0.007）；高度CRP組各組內(nèi)治療前后血脂比較，降脂效果與給藥劑量呈無相關(guān)。高度CRP組和中度CRP組各組內(nèi)治療前后CRP水平比較，高度CRP組降低幅度明顯優(yōu)于中度CRP組，且高劑量組較低劑量組下降更明顯；而正常CRP組各組內(nèi)治療前后CRP水平比較，下降幅度不明顯，表明抗炎作用與給藥劑量和患者血清CRP水平呈正相關(guān)（r=0.582，P=0.006）。三組患者治療后組間及各組內(nèi)兩兩比較，降脂效果和抗炎作用與給藥劑量及患者體內(nèi)CRP水平呈交互相關(guān)。

2.3 不良反應(yīng)情況

治療過程中隨訪三組患者均未見明顯胃腸道不良反應(yīng)。高度CRP高劑量組有3例患者出現(xiàn)頭

3 討論

目前國(guó)內(nèi)有大量關(guān)于辛伐他汀降脂，同時(shí)降低血清C反應(yīng)蛋白（CRP）水平的研究報(bào)道，認(rèn)為辛伐他汀有明顯降低高脂血癥患者血脂、降低患者體內(nèi)炎癥水平的效果。但少見文獻(xiàn)報(bào)道血清CRP水平高低是否影響了辛伐他汀的降脂效果，CRP合成和分泌過程是否影響到辛伐他汀降脂的生理過程。Sesso等[4]所做的一項(xiàng)前瞻性研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，大劑量辛伐他汀強(qiáng)化治療心腦血管病的效果顯著，可明顯改善患者的血脂水平及腦血管儲(chǔ)備能力。Magen等[5]報(bào)道頑固性高血脂與CRP相關(guān)，臨床上高膽固醇血癥與動(dòng)脈粥樣硬化關(guān)系密切，血清總膽固醇或低密度脂蛋白膽固醇升高是冠心病和缺血性腦卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。有學(xué)者通過檢測(cè)CRP預(yù)測(cè)動(dòng)脈硬化的早期發(fā)展階段的各種血脂相關(guān)指標(biāo)，提示血清總膽固醇水平升高與動(dòng)脈硬化的早期發(fā)展階段有關(guān)[6]。大量前瞻性臨床研究已經(jīng)證實(shí)，CRP是診斷和預(yù)測(cè)心血管事件發(fā)生、發(fā)展的有效指標(biāo)，它在冠心病、腦卒中、高血脂等疾病診斷和預(yù)測(cè)中發(fā)揮越來越重要的作用，甚至被認(rèn)為是心血管危險(xiǎn)評(píng)估的“金標(biāo)準(zhǔn)”[7-9]。CRP水平的小幅升高（3 ～ 10?g/mL）能夠預(yù)測(cè)正常個(gè)體心血管疾病的患病風(fēng)險(xiǎn)，而他汀類藥物降低未來心血管疾病事件發(fā)生的有效性與CRP水平的降低程度也存在關(guān)聯(lián)[10-11]。

目前，他汀類降脂藥物臨床應(yīng)用比較普遍，降血脂效果肯定，副作用小，具有低毒以及高效等作用。他汀類藥物抗炎反應(yīng)和降低血脂的作用機(jī)制不同，抑制炎癥反應(yīng)是通過直接與β2整合素結(jié)合，并不依賴于抑制甲基戊二酞酰輔酶A（HMG-COA）還原酶[12]。據(jù)調(diào)查統(tǒng)計(jì)資料顯示，采用他汀類藥物能夠下調(diào)炎癥標(biāo)記物C反應(yīng)蛋白（CRP），抑制炎癥因子分泌，臨床研究也發(fā)現(xiàn)他汀類藥物可以降低心血管疾病及其高?；颊唧w內(nèi)炎癥因子水平，升高炎癥抑制因子水平，改善患者體內(nèi)炎癥狀態(tài)，穩(wěn)定動(dòng)脈粥樣斑塊，抑制血小板活化形成血栓[13-15]。根據(jù)最新研究表明，CRP水平較高的高血脂患者辛伐他汀降脂后，降脂效果不明顯，但其血清CRP水平下降明顯，并與之相關(guān)[16-17]。

本研究三組高血脂癥患者各組內(nèi)采用低劑量（20mg/d）和高劑量（40mg/d）辛伐他汀治療前后對(duì)血清總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-c）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL）、C反應(yīng)蛋白（CRP）水平指標(biāo)進(jìn)行觀察。經(jīng)12周治療后，正常CRP組和中度CRP組患者組間及各組內(nèi)血清TC、TG、LDL-c及CRP水平均有明顯下降，HDL水平上升，且正常CRP高劑量組比其他組血脂各項(xiàng)指標(biāo)變化更顯著（P<0.01），說明血清CRP水平低的降脂效果與給藥劑量呈正相關(guān)關(guān)系。高度CRP組各組內(nèi)治療前后血脂各指標(biāo)變化不明顯，降脂效果與給藥劑量無關(guān)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），但治療后CRP水平明顯下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），且高劑量組較低劑量組下降更明顯（P<0.01），說明抗炎作用與給藥劑量和患者血清CRP水平呈正相關(guān)關(guān)系。結(jié)果顯示大劑量辛伐他汀能夠明顯降低血清CRP水平，但對(duì)持續(xù)CRP高水平的患者，其降脂效果較差，提示辛伐他汀降低血清CRP水平，同時(shí)不同水平CRP也影響其降脂療效，二者之間是否存在關(guān)聯(lián)值得深入研究。上述研究表明他汀類藥物抑制血清CRP水平，可能獨(dú)立于其調(diào)脂作用之外，同時(shí)提示辛伐他汀降低CRP的效能存在著量效性關(guān)系，與Bonnet J等[18]研究結(jié)果相近?？筛鶕?jù)CRP水平與辛伐他汀降脂效果之間存在交互效應(yīng)來指導(dǎo)他汀類藥物臨床用藥，以期達(dá)到滿意的療效及安全性。

綜上所述，本研究預(yù)期獲得C反應(yīng)蛋白（CRP）水平與不同劑量辛伐他汀降脂效果及抗炎作用的相關(guān)性數(shù)據(jù)，CRP合成和分泌影響辛伐他汀降脂效果，說明CRP參與辛伐他汀的降脂代謝過程，可為降脂的代謝過程找到新的靶點(diǎn)，或者根據(jù)CRP水平改變臨床降脂方案，具有比較重要的意義。

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（收稿日期：2017-03-16）