AMPK與氧化應(yīng)激及其與運(yùn)動(dòng)關(guān)系的研究進(jìn)展

羅 琳，張 纓

LUO Lin1，2，ZHANG Ying1

AMPK與氧化應(yīng)激及其與運(yùn)動(dòng)關(guān)系的研究進(jìn)展

羅 琳1，2，張 纓1

LUO Lin1，2，ZHANG Ying1

細(xì)胞能量代謝改變可以激活腺苷酸活化蛋白激酶（AMP-activated protein kinase，AMPK），氧化應(yīng)激同樣也能激活A(yù)MPK，參與機(jī)體抗氧化還原反應(yīng)的調(diào)節(jié)。綜述AMPK與氧化應(yīng)激及其與運(yùn)動(dòng)關(guān)系的最新研究進(jìn)展，以期為慢性病的形成、防治以及運(yùn)動(dòng)性疲勞的發(fā)生機(jī)制等相關(guān)領(lǐng)域的研究提供理論依據(jù)。

AMPK；氧化應(yīng)激；氧化還原反應(yīng)；能量代謝；運(yùn)動(dòng)

腺苷酸激活蛋白激酶(AMPK)在機(jī)體物質(zhì)代謝及能量代謝中的作用已被充分證實(shí)。然而，近年來(lái)有實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，AMPK不僅參與細(xì)胞能量代謝調(diào)節(jié)，還可被氧化應(yīng)激激活，進(jìn)而參與機(jī)體抗氧化物質(zhì)的調(diào)節(jié)。目前AMPK的信號(hào)調(diào)節(jié)作用已得到人們?cè)絹?lái)越多的關(guān)注，因此，本文以近些年的動(dòng)物和細(xì)胞實(shí)驗(yàn)為基礎(chǔ)，從細(xì)胞能量代謝與AMPK激活、細(xì)胞能量代謝與氧化應(yīng)激通路、氧化應(yīng)激與AMPK激活、AMPK與機(jī)體抗氧化物質(zhì)的調(diào)節(jié)以及運(yùn)動(dòng)、AMPK與氧化應(yīng)激等5個(gè)方面進(jìn)行綜述，旨在為更好地了解和認(rèn)識(shí)AMPK的作用，為慢性病的預(yù)防和治療以及運(yùn)動(dòng)性疲勞的發(fā)生機(jī)制提供新思路。

1 細(xì)胞能量代謝與AMPK激活

AMPK 是一種位于真核生物細(xì)胞中廣泛存在的絲氨酸／蘇氨酸蛋白激酶，是一種異源三聚體蛋白，由 α、β、γ 3 種亞基組成，每種亞基存在2或3種亞型 ( αl、α2、β1、β2、γ1、γ2、γ3)，其中α亞基是AMPK的主要催化亞基，β和γ亞基主要起調(diào)節(jié)作用，并且在不同的哺乳動(dòng)物組織中各種亞基的表達(dá)有所不同［32］。

通常，AMPK可在多種情況下被激活，如運(yùn)動(dòng)、饑餓、糖尿病、缺氧、缺血再灌注損傷等都能通過(guò)細(xì)胞內(nèi)ATP濃度下降、AMP濃度增加，使AMPK各亞基發(fā)生變構(gòu)重排，AMPKα亞基( Thr172位點(diǎn)) 磷酸化，從而激活A(yù)MPK參與調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)糖、脂肪酸氧化和能量代謝［11、、23、24］。

2 細(xì)胞能量代謝與氧化應(yīng)激通路

機(jī)體細(xì)胞正常生物學(xué)功能的發(fā)揮，需要營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的分解代謝提供能量。葡萄糖等營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)通過(guò)有氧代謝進(jìn)入三羧酸循環(huán)，代謝物脫下的氫通過(guò)線粒體呼吸鏈的氧化磷酸化作用進(jìn)一步生成ATP和水。同時(shí)，會(huì)伴有活性氧（ROS）的產(chǎn)生［30］。進(jìn)而，ATP可為還原型谷胱甘肽（GSH）和還原型硫氧還蛋白［Trx（SH）2］的合成提供能量。GSH和Trx（SH）2是體內(nèi)重要的抗氧化物質(zhì)，在相應(yīng)酶的作用下，GSH和Trx（SH）2可轉(zhuǎn)變?yōu)檠趸凸入赘孰模℅SSG）和氧化型硫氧還蛋白（Trx（s-s）），從而消除生成的ROS［38］。糖除了有氧氧化途徑外，也可通過(guò)旁路途徑（磷酸戊糖途經(jīng)）分解代謝，此過(guò)程為GSSG和 Trx（s-s）還原為GSH和Trx（SH）2提供必要的NADPH［40］（圖1）。

圖1 細(xì)胞中能量代謝與氧化應(yīng)激通路Figure 1. Energy Metabolism and Oxidative Stress Pathways in Cells

正常情況下，線粒體氧化磷酸化產(chǎn)生的ROS和一氧化氮合酶（NOS）催化NO產(chǎn)生的活性氮（RNS），可以通過(guò)具有抗氧化作用的GSH、Trx等物質(zhì)清除。但如果機(jī)體處于某些刺激條件下，ROS或RNS急劇增加，超過(guò)機(jī)體的清除能力，就會(huì)造成機(jī)體能量代謝與氧化還原反應(yīng)之間的平衡被破壞，發(fā)生氧化應(yīng)激現(xiàn)象。

3 氧化應(yīng)激與AMPK激活

當(dāng)細(xì)胞內(nèi)AMP/ATP比值增加時(shí)，AMPK可被激活從而開(kāi)始復(fù)雜的能量代謝調(diào)控，而越來(lái)越多的研究顯示，機(jī)體氧化應(yīng)激通過(guò)ROS或RNS也可直接或間接激活A(yù)MPK，并且AMPK可參與細(xì)胞氧化還原反應(yīng)的調(diào)節(jié)。

3.1 ROS與AMPK激活

ROS主要包括代謝產(chǎn)生的超氧陰離子（.O2）、過(guò)氧化氫（H2O2）及羥基自由基（.OH）等［2］。在適宜的PH值條件下，半胱氨酸可以輕易地與H2O2或NO發(fā)生氧化還原反應(yīng)，分別形成S-羥基化或S-亞硝基化衍生物，變?yōu)楦鼮榉€(wěn)定的化合物。而這一可逆的反應(yīng)過(guò)程可引起一些氧化還原敏感蛋白的結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生改變［36］。越來(lái)越多的研究認(rèn)為，氧化應(yīng)激時(shí)，ROS的增多是造成AMPK激活的主要原因，但目前對(duì)ROS是間接還是直接激活A(yù)MPK存有爭(zhēng)議。

Choi等人的研究發(fā)現(xiàn)［16］，AMPK的激活與H2O2的增加有關(guān)。研究認(rèn)為，H2O2對(duì)AMPK激活是細(xì)胞內(nèi)ATP水平減少造成的間接結(jié)果。Emerling等人的研究表明［17］，在適度的低氧條件下，AMPK的激活具有ROS依賴性，而無(wú)需腺苷酸池（ATP、AMP等）的改變，并且外源性給予抗氧化劑，可抑制AMPK的活性，而不改變細(xì)胞內(nèi)AMP/ATP比值。由于該研究沒(méi)有顯示AMPK上游激酶，如肝激酶B1 (LKB1)，是否受該外源性抗氧化劑作用而影響AMPK活性，因此，在低腺苷酸能荷下，ROS可直接激活A(yù)MPK仍缺乏證據(jù)。

然而，有研究報(bào)道，采用高濃度葡萄糖或脂肪酸培養(yǎng)血管內(nèi)皮細(xì)胞的離體實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞內(nèi)ROS產(chǎn)生增多，從而引起細(xì)胞凋亡。而加入AMPK的藥理激活劑AICAR，可減少ROS的生成，防止內(nèi)皮細(xì)胞氧化損傷，抑制細(xì)胞凋亡的發(fā)生［29］。該研究表明，ROS可以直接激活A(yù)MPK。 另有研究報(bào)道［45］，暴露于H2O2會(huì)導(dǎo)致AMPK的α、β亞基上半胱氨酸（Cys）殘基氧化，從而激活A(yù)MPK。同時(shí)，該研究還發(fā)現(xiàn)，Cys的Cys299突變子可降低H2O2對(duì)AMPK活性的影響，而Cys304突變子甚至可阻止H2O2對(duì)AMPK的激活。這表明，這種硫醇結(jié)構(gòu)在氧化應(yīng)激對(duì)AMPK激活中具有重要的調(diào)節(jié)作用。Hawley等人進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)［22］，當(dāng)細(xì)胞遭遇氧化應(yīng)激時(shí)，可引起對(duì)AMP/ATP濃度變化不敏感的AMPKγ2亞基上的R513G突變子高表達(dá)，從而完全抑制AMPK磷酸化激活［35］。研究提示，氧化應(yīng)激可不依賴于細(xì)胞內(nèi)AMP/ ATP比值升高，而獨(dú)立激活A(yù)MPK活性。同時(shí)，也提示，氧化應(yīng)激激活A(yù)MPK位點(diǎn)可能與能量代謝改變激活A(yù)MPK位點(diǎn)有所不同。

因此，ROS是直接還是間接激活A(yù)MPK以及ROS激活A(yù)MPK的機(jī)制，仍有待進(jìn)一步深入探討。

3.2 RNS與AMPK激活

NO、NOS和RNS類物質(zhì)，如過(guò)氧亞硝基陰離子（ONOO_）［6］都與AMPK激活有關(guān)(如圖2所示)。有研究報(bào)道，正常生理狀態(tài)下，NO可以通過(guò)提高內(nèi)皮細(xì)胞鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶活性，增加Ca2+水平，從而增強(qiáng)AMPK活性［44］。這是經(jīng)典的NO誘導(dǎo)Ca2+水平增加引發(fā)鈣調(diào)蛋白激酶激酶β(CaMKKβ)調(diào)節(jié)AMPK活性途徑。NOS也可通過(guò)磷酸化AMPK Ser1177位點(diǎn)激活A(yù)MPK［15］。另有報(bào)道，在生理或病理?xiàng)l件下，提高NOS酶活性，可增加NO的合成，從而誘導(dǎo)AMPK激活［26、37］。有實(shí)驗(yàn)證實(shí)，激活A(yù)MPK的二甲雙胍藥物，對(duì)NOS敲除鼠內(nèi)皮細(xì)胞的AMPK激活沒(méi)有作用，說(shuō)明內(nèi)源性NO在激活A(yù)MPK中具有重要的作用［12］。在某些ONOO_生成過(guò)剩的病理狀態(tài)下，ONOO_可激活蛋白激酶Cζ（PKCζ）［43］，促進(jìn)LKB1磷酸化，進(jìn)而激活A(yù)MPK，增強(qiáng)下游通路的能量變化［7、47］。

此外，NO在NOS的催化下可與GSH反應(yīng)，生成亞硝基谷胱甘肽（GSNO）。GSNO被認(rèn)為是機(jī)體內(nèi)運(yùn)輸和儲(chǔ)存NO的工具［5］。它可進(jìn)一步通過(guò)作用于蛋白質(zhì)的半胱氨酸殘基位點(diǎn)進(jìn)行亞硝基化修飾，對(duì)特定蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)、功能和活性產(chǎn)生影響。在這一過(guò)程中，將消耗ATP能量［28、18］，造成細(xì)胞內(nèi)AMP/ATP比值增加，從而激活A(yù)MPK。

圖2 RNS激活A(yù)MPK的可能信號(hào)通路Figure2 RNS Signaling Pathways that Activate AMPK

RNS激活A(yù)MPK的可能機(jī)制很多，有待于更深入的研究去發(fā)現(xiàn)和證實(shí)。

4 AMPK與機(jī)體抗氧化物質(zhì)的調(diào)節(jié)

4.1 AMPK與谷胱甘肽

谷胱甘肽(GSH) 是一種由谷氨酸，半胱氨酸和甘氨酸3個(gè)氨基酸組成的短肽，存在于幾乎身體的每一個(gè)細(xì)胞中，在機(jī)體的抗氧化系統(tǒng)中起著關(guān)鍵作用。細(xì)胞中GSH是以還原形式存在的，分子中半胱氨酸的活性巰基（-SH）是最主要的功能性基團(tuán)。巰基可提供電子給自由基，而后GSH轉(zhuǎn)化生成穩(wěn)定的二聚體GSSG，以阻止自由基持續(xù)的釋放電子，保護(hù)巰基蛋白和酶的活性，防止組織的自由基損傷。GSH/GSSG的穩(wěn)態(tài)是維持細(xì)胞正常生理過(guò)程的關(guān)鍵，是細(xì)胞最重要的抗氧化系統(tǒng)之一［33］。GSH濃度下降是糖尿病、心肌病等多種疾病的致病的因素，同時(shí)伴隨GSH濃度下降，還會(huì)出現(xiàn)AMPK活性降低的現(xiàn)象［21］。華楠等人的研究發(fā)現(xiàn)［1］，AMPKα2轉(zhuǎn)基因鼠4周低氧訓(xùn)練后，骨骼肌GSH /GSSG 比值顯著增加，說(shuō)明低氧訓(xùn)練促進(jìn)了AMPK參與GSH抗氧化系統(tǒng)的調(diào)節(jié)。Wang等人的研究表明，二甲雙胍或AICAR處理肝細(xì)胞后，磷酸化AMPK水平提高的同時(shí)，GSH/GSSG比值增加；而使用AMPK抑制劑Compound C物質(zhì)后， 出現(xiàn)GSH /GSSG 比值下降［41］。

另外，當(dāng)GSH缺失或生成障礙時(shí)，機(jī)體可能通過(guò)AMPK誘導(dǎo)其他抗氧化系統(tǒng)的激活，以維持機(jī)體氧化還原反應(yīng)的平衡［31］。有研究報(bào)道，谷氨酸-半胱氨酸連接酶m亞基（GCLm）基因敲除鼠體內(nèi)的GSH含量只有正常鼠的15%，當(dāng)其受到氧化應(yīng)激刺激時(shí)，AMPK可通過(guò)激活核因子 E2相關(guān)因子2(nuclear factor E2related factor 2，Nrf2)介導(dǎo)的信號(hào)通路來(lái)代償提高機(jī)體抗氧化能力［14］。

4.2 AMPK與Nrf2

近年大量研究表明，Nrf2介導(dǎo)的抗氧化信號(hào)通路，在機(jī)體抗氧化作用中起關(guān)鍵性作用［9、19、20］。在氧化應(yīng)激條件下，可激活Nrf2，誘導(dǎo)其下游一系列靶基因，如醌氧化還原酶（NQO1）、血紅素加氧酶1（HO-1）、超氧化物岐化酶(SOD)，過(guò)氧化氫酶（CAT）、谷胱甘肽過(guò)氧化物酶1（GPx-1）和GCL等的轉(zhuǎn)錄，增強(qiáng)細(xì)胞抗氧化酶的表達(dá)，減輕氧化應(yīng)激反應(yīng)［3、31］。

已有多項(xiàng)研究表明，激活的AMPK與Nrf2信號(hào)通路的調(diào)節(jié)有關(guān)。Wu等人的研究報(bào)道，使用二甲雙胍激活A(yù)MPK后，細(xì)胞ROS下降。同時(shí)Nrf2下游抗氧化酶HO-1、NQO-1、GPx-1表達(dá)增加［42］。將具有抗腫瘤作用的β-內(nèi)酰胺酶作用于大鼠神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞，可抑制細(xì)胞ROS的生成，增加Nrf2下游抗氧化酶HO-1、NQO1和CAT的表達(dá)；但如果加入AMPK抑制劑，則這些酶的表達(dá)受到抑制［33］。Park等人的研究發(fā)現(xiàn)，使用大黃素刺激神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞后Nrf2對(duì)HO-1和NQO1的轉(zhuǎn)錄活性增強(qiáng)，而加入AMPK抑制劑后，這一作用受到抑制［34］。Nrf2敲除鼠和野生鼠通過(guò)藥物誘導(dǎo)成為肝癌小鼠，培養(yǎng)其肝細(xì)胞，而后分別給予AICAR孵育，結(jié)果表明，野生肝癌鼠的肝細(xì)胞出現(xiàn)Nrf2活化及有益的氧化還原反應(yīng)的改變，而Nrf2敲除鼠的肝細(xì)胞，則沒(méi)有這一變化［39］。另一項(xiàng)研究報(bào)道，采用AICAR孵育離體血管內(nèi)皮細(xì)胞，Nrf2和HO-1的mRNA和蛋白表達(dá)量隨AICAR孵育時(shí)間和濃度的增加而增加；而采用AMPK抑制劑Compound C則阻斷這一變化［29］。然而，也有研究認(rèn)為，AMPK可以不通過(guò)Nrf2參與HO-1的調(diào)節(jié)。有研究報(bào)道，用AICAR孵育野生鼠和Nrf2敲除鼠離體心肌細(xì)胞24 h后，這兩種鼠心肌細(xì)胞的HO-1表達(dá)均顯著增加［46］。推測(cè)AMPK下游的一些物質(zhì)，如有絲分裂原活化蛋白激酶（MAPK ）等可能參與了HO-1表達(dá)的調(diào)節(jié)［8，13，43，46］。

目前AMPK是否通過(guò)Nrf2調(diào)節(jié)一些抗氧酶的表達(dá)，仍有待于進(jìn)一步的確定。

5 運(yùn)動(dòng)、AMPK與氧化應(yīng)激的關(guān)系

運(yùn)動(dòng)可造成氧化應(yīng)激，同時(shí)伴有自身能量代謝的改變，因此，運(yùn)動(dòng)應(yīng)激對(duì)AMPK的激活可能更為復(fù)雜。目前，關(guān)于運(yùn)動(dòng)與AMPK關(guān)系的研究多為運(yùn)動(dòng)中AMPK與能量代謝的變化、細(xì)胞凋亡、自噬作用等方面。而關(guān)于運(yùn)動(dòng)中AMPK與氧化應(yīng)激關(guān)系的研究甚少。有文獻(xiàn)報(bào)道，SD肥胖大鼠8周跑臺(tái)訓(xùn)練后，其心肌細(xì)胞AMPK活性提高，ROS水平下降，SOD生成增加［27］。王大磊等人報(bào)道，8周有氧運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練可使大鼠海馬組織AMPK 蛋白表達(dá)增加，ROS、丙二醛（MDA）含量顯著降低，SOD、 GPx-1 活性顯著升高［4］。進(jìn)而，人們也開(kāi)始關(guān)注探討運(yùn)動(dòng)中AMPK與氧化應(yīng)激關(guān)系的可能的分子機(jī)制。Brandauer等人研究發(fā)現(xiàn)，4周AMPKα2基因敲除鼠和野生鼠跑臺(tái)運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練，并伴隨每日AICAR肌肉注射后，野生鼠比AMPKα2基因敲除鼠骨骼肌ROS水平顯著下降［10］。另有報(bào)道，4周低氧訓(xùn)練可顯著增強(qiáng)AMPKα2轉(zhuǎn)基因鼠骨骼肌GSH /GSSG 比值水平［1］。以上提示AMPKα2在運(yùn)動(dòng)中骨骼肌ROS的調(diào)節(jié)中起重要作用。關(guān)于運(yùn)動(dòng)、AMPK與氧化應(yīng)激的進(jìn)一步關(guān)系，許多問(wèn)題仍有待于澄清和證實(shí)。

6 小結(jié)

細(xì)胞能量代謝的改變可激活A(yù)MPK，氧化應(yīng)激同樣也可激活A(yù)MPK，但目前研究仍還無(wú)法確定氧化應(yīng)激是直接，還是間接地激活A(yù)MPK。雖然已有較多的研究發(fā)現(xiàn)，AMPK與機(jī)體氧化還原系統(tǒng)之間存在著共變關(guān)系，但AMPK參與機(jī)體抗氧化作用的調(diào)節(jié)機(jī)制仍未得到清晰的闡明。因此，AMPK與氧化應(yīng)激的研究才剛起步，探討以AMPK變化為切入點(diǎn)的細(xì)胞氧化還原變化的網(wǎng)絡(luò)關(guān)系，為深入研究AMPK提供了全新的視角，未來(lái)在與氧化應(yīng)激相關(guān)疾病的形成、預(yù)防和治療以及科學(xué)運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練等研究領(lǐng)域?qū)?huì)有著非常廣闊的應(yīng)用前景。

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Research Progress of AMPK and Oxidative Stress and Its Relationship with Exercise

Changes in cellular energy metabolism can activate AMPK (AMP-activated protein kinase)，and oxidative stress can also activate AMPK，which is involved in the regulation of antioxidant response. This paper reviews the latest research progress of the relationship between AMPK and oxidative stress and its relationship with exercise，so as to provide a theoretical basis for the study of the formation and prevention of chronic diseases and the mechanism of exercise-induced fatigue.

AMPK；oxidative stress；redox reaction；energy metabolism；exercise

1002-9826（2017）04-0125-06

10. 16470/j. csst. 201704018

G804.7

A

2016-12-30；

2017-02-22

國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目（31471134）；中央高?；究蒲袠I(yè)務(wù)費(fèi)資助北京體育大學(xué)自主課題（2016BS026）；貴州省教育廳青年科技人才成長(zhǎng)項(xiàng)目（黔教合KY字［2016］129）。

羅琳，女，副教授，研究生在讀博士，研究方向?yàn)檫\(yùn)動(dòng)與骨骼肌代謝，Email：5925860@qq.com。

張纓，女，教授，博士，博士研究生導(dǎo)師，研究方向?yàn)檫\(yùn)動(dòng)與骨骼肌代謝，Tel：010-62989584，Email：zhyi9256@126.com。

1.北京體育大學(xué) 運(yùn)動(dòng)人體科學(xué)學(xué)院，北京100084；2.貴州師范大學(xué) 體育學(xué)院，貴州 貴陽(yáng)550001。

1.Beijing Sport University， Beijing 100084，China；2.Guizhou Normal University，Guiyang 550001，China.