剝離法制備醋氯芬酸插層水滑石及其控制釋放性能研究

劉 銘， 申延明， 劉東斌， 樊麗輝， 李士鳳

(沈陽(yáng)化工大學(xué) 化學(xué)工程學(xué)院， 遼寧 沈陽(yáng) 110142)

剝離法制備醋氯芬酸插層水滑石及其控制釋放性能研究

劉 銘， 申延明， 劉東斌， 樊麗輝， 李士鳳

(沈陽(yáng)化工大學(xué) 化學(xué)工程學(xué)院， 遼寧 沈陽(yáng) 110142)

利用水滑石的剝離重組特性，將非甾體抗炎藥——醋氯芬酸插入鎂鋁水滑石層間，合成醋氯芬酸插層水滑石納米復(fù)合藥物.用XRD、FT-IR、TG-DTA等對(duì)其結(jié)構(gòu)進(jìn)行表征，并在模擬人體環(huán)境條件下研究藥物在pH為7.5和4.8的緩釋溶液中的釋放性能.結(jié)果表明：醋氯芬酸插入水滑石層間，層間距擴(kuò)大為2.174 nm，熱穩(wěn)定性提高，并且醋氯芬酸的插層實(shí)現(xiàn)了藥物的緩慢釋放.

剝離； 插層； 控制釋放

醋氯芬酸(ACF)是一種新型的強(qiáng)效非甾體類抗炎藥[1]，但對(duì)胃腸道有一定刺激作用，對(duì)胃黏膜造成一定的損傷.因此，研制高效、安全的醋氯芬酸新劑型，實(shí)現(xiàn)釋放數(shù)量、釋放時(shí)間可控，已成為近年來醋氯芬酸藥劑研究的重要方向.

水滑石類化合物(LDH)因其特殊的層狀結(jié)構(gòu)而具備可調(diào)控性、層間陰離子的可交換性及記憶效應(yīng)等特性[2-5]，使其在插層組裝方面得到很大發(fā)展空間.眾多學(xué)者利用共沉淀法、離子交換法等[6-10]方法成功得到水滑石插層組裝體.其中剝離法在近十幾年受到廣泛關(guān)注[11].剝離溶劑大體分為三類：短鏈醇、甲酰胺[12]和水[13].在短鏈醇中剝離條件復(fù)雜，反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)且濃度較低；水中剝離要求前體必須為新制備的濕樣；甲酰胺中的剝離是目前最有效的剝離方法.Wu等[14]提出超聲輔助處理，剝離濃度明顯提高.

本文采用共沉淀法制備水滑石前體，通過甲酰胺剝離并超聲輔助處理的方法將ACF插入LDH層間，得到納米復(fù)合藥物，并對(duì)其體外釋放做研究討論.

1 實(shí) 驗(yàn)

1.1 Mg2Al-NO3-LDH水滑石的制備

1.2 ACF-LDH的制備

將1 g Mg2Al-NO3-LDH溶于200 mL的甲酰胺中，并超聲波處理使之變澄清，同時(shí)將0.354 g ACF溶于10 mL的V(乙醇)/V(水)=4的溶液中，完全溶解后逐滴滴入上述剝離LDH納米層溶劑；常溫水浴攪拌12 h(氮?dú)獗Ｗo(hù))，離心，洗滌，干燥即得.

1.3 載藥量的測(cè)定

取0.05 g樣品放入10 mL容量瓶中，加入0.5 mL 6 mol/L的HNO3溶液，用pH=7.5(或pH=4.8)的緩沖溶液定容.靜置96 h，待其完全溶解后，取出5 mL該溶液，用緩沖溶液定容到50 mL，經(jīng)0.45 μm濾膜過濾后在最大吸收波長(zhǎng)下測(cè)吸光度，利用標(biāo)準(zhǔn)工作曲線計(jì)算得出樣品載藥量.

1.4 控制釋放實(shí)驗(yàn)

將0.1 g ACF-LDH加入到500 mL的緩沖液中，37 ℃磁力攪拌下按一定時(shí)間間隔取懸浮液，用0.45 μm濾膜過濾后測(cè)吸光度，對(duì)照ACF標(biāo)準(zhǔn)工作曲線，計(jì)算ACF的濃度.

1.5 樣品的表征

采用德國(guó)Bruker公司的D8型X射線衍射儀對(duì)插層水滑石樣品進(jìn)行物相分析，CuKα輻射，λ=0.154 16 nm，加速電壓40 kV,電流100 mA，掃描范圍3°～70°；紅外光譜由美國(guó)Nicolet NEXUS470紅外光譜儀測(cè)定，KBr壓片，范圍為400～4 000 cm-1；樣品的熱分解過程采用德國(guó)NETZSCH公司的STA 449C 熱重分析儀進(jìn)行表征.

2 結(jié)果與討論

2.1 樣品結(jié)構(gòu)表征

2.1.1 XRD與IR分析

圖1 樣品的XRD譜圖

圖2 樣品的IR光譜

2.1.2 TG-DTA分析

圖3分別為ACF和ACF-LDH的TG-DTA圖.由圖3可知：ACF在153 ℃出現(xiàn)一個(gè)強(qiáng)的吸熱峰，表明ACF發(fā)生相變；273 ℃出現(xiàn)尖銳的吸熱峰對(duì)應(yīng)ACF的分解.而ACF-LDH在低于100 ℃時(shí)，質(zhì)量出現(xiàn)損失，即出現(xiàn)微小的吸熱峰，該峰是樣品表面的物理吸附水的脫附峰；類似的，當(dāng)溫度達(dá)到220 ℃時(shí)，也出現(xiàn)了吸熱峰，這表明ACF-LDH開始失去層間水分；當(dāng)溫度在420 ℃時(shí)，出現(xiàn)了一個(gè)較寬的吸熱峰，這時(shí)水滑石間的ACF陰離子發(fā)生熱分解，水滑石結(jié)構(gòu)坍塌.對(duì)比ACF，說明ACF插層入水滑石后熱穩(wěn)定性增強(qiáng)，從而表明ACF陰離子成功插層到了水滑石中.

圖3 樣品的TG-DTA曲線

2.1.3 樣品比表面積及孔徑分析

圖4為ACF-LDH的N2吸脫附曲線及孔徑分布圖.由圖4知此等溫線屬IUPAC分類中的Ⅳ型，H2滯后環(huán).Ⅳ型等溫線由介孔固體產(chǎn)生，H2滯后環(huán)一般認(rèn)為是多孔吸附質(zhì)或均勻粒子堆積孔造成的.ACF-LDH的孔分布較寬，呈現(xiàn)兩峰孔分布，分別位于約3 nm和16 nm處，表明LDH的孔徑由晶粒間堆積形成的介孔和晶片內(nèi)層間微孔共同決定，與吸附脫附曲線所得結(jié)果吻合.根據(jù)吸附脫附曲線得到ACF-LDH的比表面積是 31.35 m2/g.

圖4 ACF-LDH的N2吸脫附曲線及孔徑分布

2.2 控制釋放性能研究

圖5為樣品的控制釋放曲線，經(jīng)計(jì)算其載藥量為0.084 6 g/g.

圖5 ACF-LDH在pH為4.8和7.5的緩沖溶液中的釋放曲線

由圖5可知：未插層的物理混合物在pH=4.8和pH=7.5緩沖溶液中釋放趨勢(shì)及釋放量基本相似，130 min之內(nèi)基本釋放完全，釋放率均高達(dá)97 %；而插層后的樣品，在pH=4.8緩沖溶液中經(jīng)250 min左右釋放達(dá)到平衡，釋放率為73.8 %，在pH=7.5緩沖溶液中經(jīng)400 min左右釋放逐漸達(dá)到平衡，釋放率為92.2 %.相比于物理混合物，插層后的樣品在兩種緩沖溶液中均達(dá)到緩慢釋放的效果，并且在pH=7.5體系的釋放比在pH=4.8體系的更加緩慢，說明不同pH值會(huì)影響樣品中ACF的釋放率，但釋放行為沒有太大的差異，說明所制水滑石可在較寬的pH范圍內(nèi)應(yīng)用，這與傳統(tǒng)水滑石釋藥的模型相符.由于醋氯芬酸本身為酸性，而水滑石層板為堿性，醋氯芬酸在水滑石層間是以負(fù)離子形式存在的，在不同pH條件下，緩沖溶液中可與醋氯芬酸負(fù)離子置換的負(fù)離子濃度不同，可能是這個(gè)差別導(dǎo)致pH=7.5的溶液中復(fù)合藥物釋放率大.

3 結(jié) 論

(2) 產(chǎn)物的載藥量為0.084 6 g/g.由控制釋放圖得到：產(chǎn)物在兩種緩沖溶液中的釋放均達(dá)到緩慢釋放的效果，由于ACF的酸性和水滑石層板的堿性，樣品在pH=7.5體系的釋放效果比在pH=4.8體系釋放效果更好，更加緩慢，說明不同pH值會(huì)影響樣品中ACF的釋放率，產(chǎn)物釋放率分別為92.2 %和73.8 %.在整個(gè)體系中，醋氯芬酸受到水滑石的保護(hù)，使得藥物釋放沒有產(chǎn)生突釋，適用于寬pH值范圍的藥用.

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Preparation and Drug Release Properties of Aceclofenac Intercalated Layered Double Hydroxide by Delamintion

LIU Ming, SHEN Yan-ming, LIU Dong-bin, FAN Li-hui, LI Shi-feng

(Shenyang University of Chemical Technology, Shenyang 110142， China)

In this paper,the nanocomposite drugs(ACF-LDH) were synthesized by inserting aceclofenac into layered double hydroxide via delamination.Their structures were analyzed by using XRD,FT-IR and TG-DTA.The properties of controlled release were investigated in phosphate buffer solutions of different pHs at 37 ℃.The results show that,ACF can be inserted between the layers of the layered double hydroxide and layer spacing was expanded to 2.174 nm.Thermal stability was improved and slow release of the drug was achieved by the aceclofenac intercalation.

delamination； intercalation; controlled release

2015-01-11

遼寧省教育廳重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室項(xiàng)目(LS2010121)；沈陽(yáng)市科學(xué)計(jì)劃項(xiàng)目(F10-205-1-61)

劉銘(1988-)，女，河北石家莊人，碩士研究生在讀，主要從事有機(jī)無機(jī)復(fù)合材料的研究.

申延明(1968-)，男，遼寧瓦房店人，教授，博士，主要從事催化劑的研究.

2095-2198(2017)02-0129-05

10.3969/j.issn.2095-2198.2017.02.007

O647

： A