基于數(shù)據(jù)挖掘林麗珠治療乳腺癌用藥規(guī)律研究?

黃楚栓，盧茵茵，莊逸洋，葉嘉威，林麗珠

(1.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，廣州 510405；2.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，廣州 510405)

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【方藥研究】

基于數(shù)據(jù)挖掘林麗珠治療乳腺癌用藥規(guī)律研究?

黃楚栓1，盧茵茵1，莊逸洋1，葉嘉威1，林麗珠2△

(1.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，廣州 510405；2.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，廣州 510405)

目的:基于“中醫(yī)傳承輔助平臺”(V2.5)軟件，探討林麗珠教授治療乳腺癌的用藥規(guī)律。方法:收集林麗珠教授治療乳腺癌的處方，采用關(guān)聯(lián)規(guī)則apriori算法、復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類等數(shù)據(jù)挖掘方法分析其治療乳腺癌的用藥規(guī)律。結(jié)果:對篩選出的149個處方進行分析，確定處方中藥物的使用頻次和藥物之間的關(guān)聯(lián)規(guī)則，挖掘出18個核心組合和9首新處方。 結(jié)論:林麗珠教授認(rèn)為乳腺癌的病機以氣郁氣虛為本，痰濁瘀血為標(biāo)，臨床多用理氣、健脾、化痰、通絡(luò)之品，體現(xiàn)其“理氣補氣，祛痰通絡(luò)”的學(xué)術(shù)思想。

乳腺癌；關(guān)聯(lián)規(guī)則；聚類算法；林麗珠

世界衛(wèi)生組織(WHO)發(fā)布的《World Cancer Report 2014》[1]顯示，乳腺癌每年以170 萬的新發(fā)病例和50 萬的死亡病例居婦女癌癥發(fā)病率和死亡率之首。在運用現(xiàn)有的治療手段基礎(chǔ)上，如何進一步提高乳腺癌患者的生存率及生活質(zhì)量，是越來越多醫(yī)務(wù)工作者關(guān)注的焦點，因此積極探索中醫(yī)藥在本病防治中的作用意義重大。林麗珠教授是廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤中心主任，全國第三批名老中醫(yī)專家繼承人，全國中醫(yī)腫瘤重點?？茖W(xué)術(shù)帶頭人，師承著名中醫(yī)腫瘤學(xué)專家周岱翰教授，在中醫(yī)藥治療腫瘤研究領(lǐng)域有很深的造詣。本研究收錄、整理林麗珠教授治療乳腺癌的醫(yī)案構(gòu)建處方數(shù)據(jù)庫，進而基于“中醫(yī)傳承輔助平臺”(V2.5)軟件，采取關(guān)聯(lián)規(guī)則apriori算法、復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類等挖掘方法，統(tǒng)計處方中藥物的使用頻次及藥物間的關(guān)聯(lián)規(guī)則等規(guī)律，探討林麗珠教授治療乳腺癌的用藥經(jīng)驗和學(xué)術(shù)思想，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 處方來源

本研究以2014年3月至2015年8月期間廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院林麗珠門診乳腺癌患者處方為來源，共篩選149首處方。

1.2 篩選標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《乳腺癌》對于原發(fā)性乳腺癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]；中醫(yī)辨證、治則、治法、方藥組成明確；通過復(fù)診證實療效確切者[3]。排除標(biāo)準(zhǔn)：不符合納入標(biāo)準(zhǔn)者；合并其他惡性腫瘤；脫落病例。

1.3 中藥規(guī)范

參照《中國藥典》[4]統(tǒng)一規(guī)范化中藥名稱。如“全蟲”統(tǒng)一為“全蝎”，“旱蓮草”統(tǒng)一為“墨旱蓮”等。

1.4 數(shù)據(jù)庫建立與數(shù)據(jù)核對

將篩選后的149首處方，選擇中醫(yī)傳承輔助平臺“方劑管理”模塊，由專人逐一將處方錄入。完成后由另外2人負(fù)責(zé)審核數(shù)據(jù),保證數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性。

1.5 數(shù)據(jù)分析

通過中醫(yī)傳承輔助平臺的“方劑分析”功能，對所選數(shù)據(jù)進行藥物使用頻次統(tǒng)計、新方分析、組方規(guī)律等數(shù)據(jù)分析。

2 結(jié)果

2.1 藥物使用頻次統(tǒng)計

表1顯示，對林麗珠149個乳腺癌處方中的131味藥物進行頻次統(tǒng)計，高于40的有22味藥，前3位分別是桃仁、枳殼、半夏。

表1 處方中藥物使用情況(頻次≥40)

2.2 基于關(guān)聯(lián)規(guī)則分析的組方規(guī)律分析

表2、3顯示，“支持度個數(shù)”設(shè)為54，“置信度”設(shè)為0.95，由高到低對藥物組合出現(xiàn)頻次進行排序，前3位分別是“桃仁-枳殼”“半夏-枳殼”“半夏-桃仁”。統(tǒng)計所得藥物應(yīng)用關(guān)聯(lián)規(guī)則分析。

表2 處方中藥物組合頻次情況(支持度個數(shù)≥54)

2.3 基于熵聚類的方劑組方規(guī)律分析

表4、5顯示，依據(jù)處方數(shù)量并結(jié)合不同參數(shù)以及經(jīng)驗判斷對數(shù)據(jù)進行提取預(yù)讀，設(shè)置相關(guān)度為9，懲罰度為3，進而運用復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類的層次聚類分析，演化藥物核心組合，得到9個新處方。

表3 處方中藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則情況(置信度≥0.95)

表4 基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類的藥物核心組合

3 討論

本研究應(yīng)用關(guān)聯(lián)規(guī)則和復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類算法等方法，分析林麗珠治療乳腺癌的用藥經(jīng)驗，較好地展示其診治乳腺癌的學(xué)術(shù)思想及臨床應(yīng)用。

用藥頻次顯示，林麗珠治療乳腺癌常用藥物中，前22位主要由以下4類藥物組成：一是行氣理氣藥，如枳殼、桔梗、木香；二是化痰散結(jié)藥如紅豆杉、半夏、僵蠶、壁虎、浙貝母、山慈菇、半枝蓮、龍葵、腫節(jié)風(fēng)、貓爪草、蒲公英；三是健脾益氣藥如黨參、白術(shù)、茯苓；四是祛瘀通絡(luò)藥如桃仁、土鱉蟲、地龍。根據(jù)多年的臨床觀察和理論探討，林麗珠將乳腺癌的病機總結(jié)為氣郁氣虛為本，痰濁瘀血為標(biāo)。由臟腑經(jīng)絡(luò)學(xué)說可知，乳頭屬肝，肝主調(diào)暢情志，若郁怒傷肝、肝失疏泄則氣機不順，津液停滯則痰凝氣阻。乳房屬胃，脾胃互為表里，若脾虛運化失職則內(nèi)生痰濁。痰因氣生，氣因痰阻，無形之氣與有形之痰互相影響，日久則經(jīng)絡(luò)不暢、血瘀絡(luò)阻、痰濁瘀血互為膠結(jié)而成腫塊。針對乳腺癌的病機特點，林麗珠臨床多以“理氣補氣、祛痰通絡(luò)”法為其治療大法，由數(shù)據(jù)挖掘得出的常用藥物亦為之佐。

表5 基于熵層次聚類的候選新處方

盡管乳腺癌臨床多有氣滯血瘀、痰氣互結(jié)、沖任失調(diào)等各種證型[5]，但林麗珠認(rèn)為氣的失常是其共因。氣的失常主要包括兩個方面，一是氣的生成不足或耗散太過，即氣虛；二是氣的升降出入失常，出現(xiàn)氣郁氣滯等變化，故而乳腺癌的治療應(yīng)側(cè)重于理氣補氣，氣順則痰消血行，氣充則杜生痰之源。這與歷代醫(yī)家的主張相契合?！锻庾C醫(yī)案匯編》謂：“若治乳從一氣字著筆，無論虛實新久，溫涼攻補，各方之中，挾理氣疏絡(luò)之品，使其乳絡(luò)疏通，氣為血之帥，陰生陽長，氣旺流通，血亦隨之而生，自然壅者易通，郁者易達(dá)，結(jié)者易散，堅者易軟。[6]”同時近年來有不少文獻(xiàn)指出，情緒的波動與女性乳房小葉增生有一定的關(guān)系[5],這更加說明理氣補氣法在治療乳腺癌中的重要性。

在選擇藥物方面林麗珠頗有心得。如藥物頻率結(jié)果所示，枳殼、木香、桔梗作為行氣理氣藥，使氣機條達(dá)舒暢。桔梗味苦辛性平、主升，有行氣消痰之功；枳殼味苦性微寒、主降，有理氣寬中、行滯消脹之效。兩藥相伍，一上一下，一升一降，是開胸行氣的經(jīng)典配伍。如《醫(yī)林改錯》血府逐瘀湯中桔梗枳殼合用，使氣行則血行。木香味辛苦、性溫，長于通暢氣滯，并有行氣止痛、疏利肝膽氣滯的作用。三藥合用，雖可化痰散結(jié)，但乳腺癌患者病久多兼有氣虛之象，故臨證多加用健脾益氣藥。黨參、白術(shù)、茯苓三者頻繁出現(xiàn)且搭配使用，有四君子湯內(nèi)涵，提示行氣的同時要考慮病人是否有氣虛之證。

乳腺癌以痰濁、瘀血為病理產(chǎn)物，因此林麗珠臨床多加以化痰消腫散結(jié)、祛瘀通絡(luò)藥?；邓幹幸郧鍩峄邓幘佣?，如紅豆杉、浙貝母、山慈菇、半枝蓮、龍葵、腫節(jié)風(fēng)等，兼具消腫散結(jié)之效，是針對乳腺癌為有形之塊、局部病變屬實的特點而使用。若夾雜氣血瘀滯的表現(xiàn)，則加用桃仁、土鱉蟲、地龍等祛瘀通絡(luò)藥。但運用時須謹(jǐn)慎判斷患者體質(zhì)耐受與癌毒深重，辨證輔助使用，可以藥對形式出現(xiàn)，如關(guān)聯(lián)規(guī)則所示的“半枝蓮-山慈菇”“土鱉蟲-桃仁”“腫節(jié)風(fēng)-龍葵”，挖掘結(jié)果符合其用藥習(xí)慣。

在辨證選擇藥物的同時，林麗珠也善于運用現(xiàn)代西醫(yī)的實驗結(jié)果來指導(dǎo)治療。經(jīng)現(xiàn)代藥理研究證明，紅豆杉、龍葵、貓爪草等具備抗癌抗腫瘤成分。王健等[7]發(fā)現(xiàn)，紅豆杉提取物對乳腺癌細(xì)胞 T47D增殖具有直接抑制作用，其作用機制與促進細(xì)胞凋亡有關(guān)。石揚等[8]證明，半枝蓮中的野黃芩苷在體外試驗中具有明顯抑制乳腺癌MCF-7細(xì)胞增殖及侵襲的作用。尹春萍等[9]證明，貓爪草可增強小鼠免疫調(diào)節(jié)功能，通過抑制MCF-7增殖誘導(dǎo)其凋亡。林麗珠作為腫瘤專家，時常強調(diào)在繼承發(fā)展中醫(yī)的同時必須了解現(xiàn)代藥理研究，治病時衷中參西、靈活變通。

同時，本研究所得新處方能很好地反映了林麗珠的學(xué)術(shù)思想。如候選處方“桔梗、川芎、威靈仙、僵蠶”將行氣、活血、化痰散結(jié)藥共用，其中桔梗行胸中之氣，川芎、威靈仙通絡(luò)止痛，僵蠶化痰散結(jié)，體現(xiàn)了她對乳腺癌氣郁、痰結(jié)、血瘀病性的認(rèn)識，寓“理氣祛痰通絡(luò)”之法。通過本次數(shù)據(jù)挖掘，筆者發(fā)現(xiàn)林麗珠在治療乳腺癌疾病中的一般用藥規(guī)律，但其臨床經(jīng)驗豐富，在診治用藥方面巧妙靈活多變，故本研究挖掘出的治療乳腺癌的新方，盡管有助于對林麗珠治療乳腺癌經(jīng)驗作更全面解讀，但仍需更進一步的臨床驗證。

綜上，本研究通過建立林麗珠治療乳腺癌處方數(shù)據(jù)庫，進而運用關(guān)聯(lián)規(guī)則和熵聚類算法對其用藥規(guī)律進行挖掘研究，初步揭示了乳腺癌的臨證用藥特點，與既往醫(yī)案研究和傳統(tǒng)統(tǒng)計研究相比可獲得新信息、新啟發(fā)，為總結(jié)整理林麗珠臨床經(jīng)驗提供了參考。

[1] STEWART B W, WILD C P. World Cancer Report 2014[M]. Lyon: International Agency for Research on Cancer,2014:350-361.

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[9] 尹春萍,樊龍昌,張立冬.貓爪草皂苷抑制乳腺癌的機制研究[J].中國醫(yī)院藥學(xué)雜志,2008,28(2):93-96.

Analysis on Professor LIN Li-zhu’s Medication Rule in Prescriptions for Breast Cancer Based on Data Mining

HUANG Chu-shuan1, LU Yin-yin1, ZHUANG Yi-yang1, YE Jia-wei1, LIN Li-zhu2△

(1.TheFirstClinicalMedicalCollegeofGuangzhouUniversityofChineseMedicine,Guangzhou510405,China;2.TheFirstAffiliatedHospitalofGuangzhouUniversityofChineseMedicine,Guangzhou510405,China)

Objective:To analyze the experience of professor LIN Li-zhu in treating breast cancer by using the traditional Chinese medicine (TCM) inheritance support platform(V2.5).Methods:The prescriptions for breast cancer of professor LIN were put into the TCM inheritance support platform and composing principles were analyzed by using data mining methods such as revised mutual information, complex system entropy cluster and unsupervised hierarchical cluster.Results:Based on the analysis of 149 prescriptions, the frequency of each herb and association rules among the herbs were computed, 18 core combinations and 9 new prescriptions were mined from the database.Conclusion:Professor LIN Li-zhu believes that, breast cancer take Qi depression and Qi deficiency as original cause and phlegm and blood stasis is the superficial cause. According to the study, the herbs in prescriptions for treating breast cancer mainly have the effects in regulating Qi, strengthening spleen, removing phlegm, dredging collaterals, which correspond to LIN's clinical experience.

LIN Li-zhu; Breast cancer; Association rules; Clustering algorithm

廣東省大學(xué)生創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)訓(xùn)練計劃項目(201610572060)-基于無監(jiān)督數(shù)據(jù)挖掘的林麗珠教授治療四大惡性腫瘤用藥規(guī)律研究

黃楚栓(1992-)，男，廣東汕頭人，醫(yī)學(xué)碩士，從事中醫(yī)藥治療肺系疾病的基礎(chǔ)與臨床研究。

△通訊作者：林麗珠(1962-)，女，廣東汕頭人，教授，醫(yī)學(xué)博士，博士研究生導(dǎo)師，從事中西醫(yī)結(jié)合腫瘤疾病的臨床與研究，Tel: 020 -36591039,E-mail：lizhulin903@139.com。

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1006-3250(2017)06-0872-03

2017-01-20