炎癥性腸病相關(guān)腸道菌群失調(diào)的機(jī)制及治療的研究進(jìn)展

劉靖?jìng)?，殷云?/p>

(1山西醫(yī)科大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，太原030001；2山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院消化科，太原 030001)

炎癥性腸病(inflammatory bowel disease, IBD)是一種病因不明的慢性反復(fù)發(fā)作的非特異性腸道炎癥性疾病，主要包括潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis, UC)和克羅恩病(Crohn′s disease, CD)，通常開(kāi)始于青春期，并能持續(xù)終生。研究認(rèn)為，遺傳易感性、環(huán)境因素、免疫應(yīng)答異常、腸道菌群的改變、免疫穩(wěn)態(tài)破壞及腸屏障功能受損等共同參與了IBD的發(fā)生發(fā)展過(guò)程[1]，其中腸道菌群的作用不容忽視。腸道菌群失調(diào)與IBD之間存在著十分復(fù)雜的聯(lián)系，腸道菌群失調(diào)可能是IBD的誘發(fā)因素，IBD又可能加劇腸道菌群失調(diào)[2]，但其相互作用機(jī)制目前仍不十分明確。臨床研究顯示，益生菌、糞菌移植(fecal microbiota transplantation，F(xiàn)MT)及中草藥對(duì)IBD患者臨床癥狀及腸道炎癥的緩解均有一定療效[3]，這表明補(bǔ)充益生菌、FMT及中草藥等改善腸道菌群的手段有望成為治療IBD的新靶點(diǎn)。本文就腸道菌群失調(diào)引起IBD的機(jī)制以及相關(guān)治療的研究進(jìn)展作一綜述，為改善腸道菌群治療IBD的新型方法提供參考。

1 腸道菌群失調(diào)引起IBD的機(jī)制

1.1 致病菌數(shù)量增加

目前常見(jiàn)的人類(lèi)致病菌多見(jiàn)于變形桿菌門(mén)，而變形桿菌門(mén)所屬的細(xì)菌在IBD的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用，尤其以大腸埃希菌為主要代表。腸道菌群失調(diào)時(shí)，相互致病菌數(shù)量增加(如黏附侵襲性大腸埃希菌等)，致病菌可通過(guò)侵襲力和分泌毒素破壞正常的內(nèi)部機(jī)械屏障與免疫屏障，使腸黏膜通透性增高，為菌群移位創(chuàng)造條件；另一方面，轉(zhuǎn)移的細(xì)菌過(guò)度激活免疫反應(yīng)，從而引起間接組織被免疫系統(tǒng)攻擊、損害[4]，從而進(jìn)一步增加了腸道炎癥反應(yīng)。有關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，CD患者腸黏膜通透性較正常人明顯增高，導(dǎo)致腸道內(nèi)大量細(xì)菌及毒素進(jìn)入腸黏膜，激活免疫細(xì)胞，從而會(huì)引發(fā)強(qiáng)烈的免疫反應(yīng)，破壞黏膜[5]，這可能與CD患者體內(nèi)致病菌數(shù)量增加而導(dǎo)致一系列反應(yīng)有關(guān)。

1.2 益生菌數(shù)量減少

人體內(nèi)存在豐富的益生菌屬，如厚壁菌門(mén)中的乳酸桿菌、放線菌門(mén)中的雙歧桿菌及擬桿菌門(mén)中的擬桿菌等。正常存在的體內(nèi)益生菌如雙歧桿菌、乳桿菌等可以通過(guò)與病原菌競(jìng)爭(zhēng)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)及附著位點(diǎn)，或者產(chǎn)生抑菌性物質(zhì)，從而抑制病原菌的生長(zhǎng)[6]，并且在改善腸黏膜屏障功能，增加腸道菌群多樣性等方面具有重要作用[7]。腸道菌群失調(diào)時(shí)，正常體內(nèi)存在的厚壁菌門(mén)和擬桿菌門(mén)數(shù)量、豐富度降低，益生菌如乳酸桿菌、雙歧桿菌等數(shù)量明顯減少，上述功能減弱，從而導(dǎo)致腸黏膜屏障受損，致病菌增殖、移位。有研究表明，內(nèi)置細(xì)菌中的擬細(xì)菌屬可激活潘氏細(xì)胞分泌抗菌肽從而產(chǎn)生正常的抗菌作用，當(dāng)疾病引起病原菌明顯增多、擬細(xì)菌屬減少時(shí)，抗菌肽生成減少，進(jìn)一步引起免疫過(guò)度激活而損傷腸黏膜[8]。

1.3 菌群失調(diào)打破機(jī)體正常免疫耐受狀態(tài)

從生理上講，腸道微生物與宿主之間存在共生關(guān)系，這種關(guān)系依賴(lài)于多種免疫機(jī)制，如腸道黏液分泌免疫球蛋白IgA，釋放抗菌肽等[9]。此外，腸道菌群還能抑制致病微生物的生長(zhǎng)，促進(jìn)免疫耐受，啟動(dòng)腸道上皮修復(fù)，維持各種免疫細(xì)胞亞型之間的平衡[10]。而在IBD患者中，腸道微生態(tài)不受調(diào)節(jié)，腸道菌群失調(diào)使得炎癥因子的表達(dá)及釋放增加，腸道正常免疫平衡被打破[11]，異常免疫反應(yīng)被激活，從而導(dǎo)致腸道黏膜、組織損傷。

2 基于腸道菌群的治療策略

2.1 益生菌

益生菌是通過(guò)定殖在人體內(nèi)、改變宿主某一部位菌群組成的一類(lèi)對(duì)宿主有益的活性微生物，其種類(lèi)繁多，較常見(jiàn)的如雙歧桿菌、乳酸桿菌及益生芽孢桿菌等。闡明益生菌在IBD中發(fā)揮保護(hù)作用的機(jī)制，對(duì)于確定最佳治療策略至關(guān)重要。目前研究表明，益生菌主要通過(guò)抗微生物作用、抑制病原菌、免疫調(diào)節(jié)、增強(qiáng)抗炎反應(yīng)以及改善IBD患者的腸屏障功能等發(fā)揮作用。例如，乳酸桿菌主要通過(guò)產(chǎn)生抑菌素直接發(fā)揮抑菌效應(yīng)，Hegazy等[12]將益生菌(乳酸桿菌和發(fā)酵乳桿菌)用于輕中度UC患者的治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)UC患者的結(jié)腸黏膜促炎性因子腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α，TNF-α )、核因子κBp65(nuclear factor kappa-B p65，NF-κBp65)的表達(dá)以及白細(xì)胞介素6(interleukin 6,IL-6)濃度均明顯降低，結(jié)腸炎的嚴(yán)重程度明顯改善；益生型尼氏大腸桿菌1917(E.coliNissle1917)是目前研究最為深入的IBD治療菌種之一，它可以通過(guò)減少腸道黏膜促炎細(xì)胞因子如IL-2、干擾素γ(Interferonγ，IFN-γ)和TNF-α的表達(dá)，同時(shí)提高抗炎細(xì)胞因子如IL-10、IL-8 的分泌量[13],進(jìn)而在一定程度上減輕腸道的炎癥反應(yīng)。Scaldaferri等[14]將尼氏大腸桿菌用于對(duì)年輕UC患者的維持治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)尼氏大腸桿菌在維持和緩解UC過(guò)程中發(fā)揮著重要作用，并且有著較高的安全性；益生菌制劑VSL#3是一種包含4種乳酸菌，3種雙歧桿菌和唾液鏈球菌的混合物，它可以增加黏膜調(diào)節(jié)性T淋巴細(xì)胞的數(shù)量，降低促炎細(xì)胞因子白細(xì)胞介素1b(interleukin 1b,IL-1b)的黏膜表達(dá)，并且可通過(guò)促進(jìn)結(jié)腸黏蛋白的分泌增強(qiáng)黏膜屏障功能[15]，進(jìn)而對(duì)IBD患者起到治療作用。一項(xiàng)meta分析顯示，混合益生菌VSL#3在活動(dòng)性UC的臨床緩解和臨床反應(yīng)中均取得了良好的效果，并且未增加不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)[16]。相關(guān)臨床研究顯示，益生菌用于治療CD患者的效果并不明顯[17]。但是由于治療IBD患者所用的益生菌制劑成分不同，所以得到的結(jié)果可能不相同[18]。益生菌治療IBD效果不理想的原因可能由于：(1)沒(méi)有理想的成分；(2)治療時(shí)間不夠；(3)在致病菌群已經(jīng)存在的情況下干預(yù)太晚。所以需要針對(duì)特定的IBD表型進(jìn)行個(gè)體化和個(gè)體化治療的研究，包括針對(duì)特定的微生物變化設(shè)計(jì)益生菌，只有這樣才能找到益生菌治療IBD的最佳方案。

2.2 腸道菌群移植

腸道菌群移植也稱(chēng)為FMT，是向患者腸道移植健康人群的腸道菌的治療方式。FMT可以增加腸道微生物的多樣性，并重建免疫系統(tǒng)，維持腸道微生態(tài)的平衡，為治療IBD等消化系統(tǒng)疾病提供了莫大的幫助。研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)MT在治療IBD合并難治性艱難梭菌感染方面比較成功[19]。一項(xiàng)meta分析顯示，F(xiàn)MT治療UC和CD的臨床緩解率分別為21%和30%[20]，提示FMT對(duì)IBD的治療具有一定效果，尤其是對(duì)CD患者的臨床緩解更有幫助。在另一項(xiàng)研究中，F(xiàn)MT治療輕至中度IBD患者的臨床有效率為20.9%，治療中至重度IBD患者的臨床有效率為32.3%[21]。由此可見(jiàn)，F(xiàn)MT對(duì)中重度IBD的治療更有效，提示FMT可以作為難治性IBD的搶救治療。然而目前已有的研究異質(zhì)性較高，主要是由于移植方法和途徑、新鮮或冷凍糞便的選擇、供體的選擇等方面的差異。因此為了提高FMT的療效，還需要從供體的選擇、供體物質(zhì)的制備以及FMT的遞送等方面進(jìn)行研究，進(jìn)一步明確FMT治療IBD的安全性、給藥方式、細(xì)菌劑量、給藥頻率及遠(yuǎn)期預(yù)后等。

2.3 中草藥

近年來(lái)，中草藥被廣泛用于IBD的輔助治療,并且其有效性得到一定證實(shí)。眾所周知，IBD患者存在嚴(yán)重的腸道菌群失調(diào)，并且IBD患者血清中的促炎因子呈過(guò)量表達(dá)的狀態(tài)[22]。多項(xiàng)研究表明，中草藥可通過(guò)調(diào)控腸道菌群，明顯抑制IBD模型或患者腸黏膜中炎癥因子的表達(dá)，加快腸黏膜免疫的平衡恢復(fù)，從而對(duì)IBD起到治療作用。到目前為止，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了多種有效的中草藥化合物，其中部分藥物通過(guò)調(diào)節(jié)腸道微生物來(lái)實(shí)現(xiàn)緩解腸道炎癥的作用[23]。含有多糖的草藥包括一些中藥，如西洋參和枸杞，它們都顯示出對(duì)小鼠腸道菌群失調(diào)和減輕腸道炎癥的能力[24，25]。研究發(fā)現(xiàn)，黃芪多糖治療UC可能與預(yù)防細(xì)菌移位，明顯增加益生菌(如乳酸桿菌和雙歧桿菌)以及減少腸桿菌科和腸球菌的數(shù)量有關(guān)[26]。同樣，有學(xué)者研究了馬齒莧多糖對(duì)UC模型小鼠的治療效果，發(fā)現(xiàn)馬齒莧多糖可以明顯增加UC模型小鼠腸道內(nèi)的雙歧桿菌及乳酸桿菌的數(shù)目，減少腸桿菌科和腸球菌的數(shù)量，并且可以降低腸道黏膜中的促炎因子如TNF-α和IL-6 的表達(dá)[27]。由此可見(jiàn)，馬齒莧多糖可能通過(guò)促進(jìn)益生菌的生長(zhǎng)、降低腸道過(guò)度的免疫反應(yīng)及調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)，從而對(duì)UC發(fā)揮治療作用。并且中草藥中的多酚類(lèi)物質(zhì)包括花青素、兒茶酸、鞣花酸及沒(méi)食子酸等，可被腸道微生物轉(zhuǎn)化為具有生物活性的代謝物，對(duì)IBD的治療有一定的療效[28]。2019年英國(guó)胃腸病學(xué)會(huì)發(fā)布的共識(shí)指南中指出草藥療法是成人IBD的補(bǔ)充和替代療法[29]。但是盡管一些草藥已經(jīng)在臨床中被用作IBD的補(bǔ)充和替代藥物，但其潛在的藥理作用方式仍然不明確，需要我們進(jìn)一步深入探索。

3 結(jié) 論

腸道菌群失調(diào)可通過(guò)增加致病菌數(shù)量、減少益生菌數(shù)量及打破正常免疫耐受狀態(tài)來(lái)促進(jìn)IBD的發(fā)生發(fā)展。由此可見(jiàn)，治療腸道菌群失調(diào)在IBD的綜合治療中顯得尤為重要。益生菌、FMT及中草藥等調(diào)節(jié)腸道菌群的方法為IBD患者的輔助治療提供了新思路，但其具體用藥方案、安全性、臨床效果以及藥物作用機(jī)制等問(wèn)題尚無(wú)明確的循證依據(jù)，仍有待進(jìn)一步深入研究，只有這樣才能為IBD患者提供安全有效的治療手段。