結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移新輔助化療的相關(guān)問題探究

何翠瑛++蘇貞棟++陳燕紅

[摘要] 結(jié)直腸癌是消化系統(tǒng)高發(fā)病率的一種惡性腫瘤。在全球范圍內(nèi)，結(jié)直腸癌每年約有130萬的新發(fā)病例，69萬死亡病例，發(fā)病率僅次于肺癌和乳腺癌，位居惡性腫瘤發(fā)病第3位，是世界男性第3位，女性第2位高發(fā)的惡性腫瘤。在我國，其發(fā)病率已居惡性腫瘤的第3位，病死率位居惡性腫瘤第5位。近年來因為飲食習慣的改變、老年人口的增加致使結(jié)直腸癌的患病率呈不斷升高趨勢，結(jié)直腸癌已經(jīng)成為我國最多見的消化道惡性腫瘤之一。臨床研究發(fā)現(xiàn)，肝臟又是結(jié)直腸癌血行轉(zhuǎn)移最常見位置。結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移是臨床上治療的重點及難點，為了更好的治療結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移，現(xiàn)就對結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移新輔助化療中出現(xiàn)的相關(guān)問題（結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移診斷、新輔助化療的功能及臨床應用、新輔助化療相關(guān)的肝損傷及對手術(shù)的影響以及新輔助化療周期數(shù)和藥物選擇）進行研究分析。

[關(guān)鍵詞] 結(jié)直腸癌；肝轉(zhuǎn)移；新輔助化療；相關(guān)問題

[中圖分類號] R735 [文獻標識碼] A [文章編號] 1674-0742（2017）05（a）-0190-03

[Abstract] Colorectal cancer is a malignant tumor with high morbidity of digestive system， in the global range， there are 1，300，000 new cases and 690，000 death cases every year， and the morbidity is only superior to the lung cancer and breast cancer， ranking the third for male and second for female， in China， the morbidity ranks the third and the morality ranks the fifth， in recent years， the changes of dieting habits and increase of senile population lead to the ever-increasing morbidity of colorectal cancer， and the colorectal cancer has already been one of the most common digestive tract malignant tumors， the clinical research shows that the liver is the most common site of hematogenous metastasis of colorectal cancer， and the metastasis of colorectal cancer is the clinical treatment key points and difficult points， in order to better treat the metastasis of colorectal cancer， now the paper researches and analyzes the related problems of metastasis and diagnosis of colorectal cancer， function and clinical application of new adjuvant chemotherapy， related liver injury of new adjuvant chemotherapy and effect on operation and periodicity and drug selection of new adjuvant chemotherapy.

[Key words] Colorectal cancer； Liver metastasis； New adjuvant chemotherapy； Related problem

結(jié)直腸癌位居胃腸道腫瘤發(fā)病率第2位，常見消化系統(tǒng)惡性腫瘤。60%左右的結(jié)直腸癌病變發(fā)生在直腸與乙狀結(jié)腸的交界處[1-2]。且中年男性比中年女性好發(fā)（2：1）。結(jié)直腸癌早期癥狀并不明顯，容易被忽視。目前，尚沒有統(tǒng)一的標準劃分高齡結(jié)直腸癌患者的年齡，但我國多以70歲作為分界線。根據(jù)文獻調(diào)查，我國70歲以上高齡結(jié)直腸癌患者數(shù)量約占結(jié)直腸癌患者總數(shù)的10%～20%。結(jié)直腸癌腫瘤細胞生長較為緩慢，早期缺乏特異性癥狀，加之高齡結(jié)直腸癌患者機體敏感性降低，又常合并多種內(nèi)科慢性病，對腫瘤早期引起的體重下降、腹瀉、便秘、粘液便、便血等癥狀未能重視，導致就診時結(jié)直腸癌多為中晚期，對手術(shù)根治造成了更大的挑戰(zhàn)。結(jié)直腸癌血行轉(zhuǎn)移的最主要目標是肝臟，患者在初診或手術(shù)的治療后，有一半以上的患者會發(fā)生肝轉(zhuǎn)移。肝轉(zhuǎn)移灶難以被根治。目前臨床治療結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的常用手段為化療，并且如今隨著新輔助化療研究的不斷增加，新輔助化療應用于結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的問題也得到了廣泛的關(guān)注，為了更好的治療結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移，現(xiàn)就對結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移新輔助化療中出現(xiàn)的相關(guān)問題（結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移診斷、新輔助化療的功能及臨床應用、新輔助化療相關(guān)的肝損傷及對手術(shù)的影響以及新輔助化療周期數(shù)和藥物選擇）進行研究分析。

1 結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的診斷

1.1 測定癌胚抗原（CEA）

血清中癌胚抗原水平升高表示有腫瘤侵犯機體血管或淋巴管[3]。CEA是結(jié)直腸癌細胞在去分化過程中表達的重要標志之一，在腫瘤標志物診斷中具有較高的參考價值。初期檢測CEA水平時，若有顯著升高則表示結(jié)直腸癌患者已存在肝轉(zhuǎn)移情況，術(shù)后CEA水平值仍持續(xù)增高或者下降后再升高則提示患者有癌轉(zhuǎn)移、殘留或復發(fā)的風險。因此為了更好的早期掌握結(jié)直腸癌患者是否發(fā)生肝轉(zhuǎn)移，對CEA水平的測定尤為重要。

1.2 B超檢查

診斷結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移最有效的方式之一就是B超檢查，并且在臨床應用更簡便、價廉，是多數(shù)患者首選的檢查方式。B超成像中結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移主要表現(xiàn)為，肝內(nèi)弱回聲灶或牛眼征。對>2 cm的肝轉(zhuǎn)移病灶，B超檢查有超敏感性（95%），但對于過小的病灶（<1 cm）轉(zhuǎn)移，其診斷能力受局限，同時也與個人操作經(jīng)驗有關(guān)[4]。B超能夠提供腫瘤的血液信號及細微血管分布，能清晰的顯示腫瘤的血流情況，提高對腫瘤鑒別的診斷率。

1.3 CT和MRI

臨床螺旋CT已經(jīng)被廣泛應用與結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的診斷當中，能全面客觀的了解肝轉(zhuǎn)移灶情況，對于>2 cm的肝轉(zhuǎn)移病灶，螺旋CT的敏感性達100%，其診斷正確率在85%～90%之間，如果與血管造影共同診斷可發(fā)現(xiàn)0.5 cm左右的轉(zhuǎn)移病灶，為結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的手術(shù)治療提供準確的幫助。MRI檢查對檢測肝臟微小轉(zhuǎn)移比CT有更高的敏感性，其是通過三維重建，對肝轉(zhuǎn)移灶的內(nèi)部結(jié)構(gòu)進行清晰成像，了解腫瘤與周圍血管的關(guān)系。

1.4 PET-CT

對早期診斷結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移有重要意義，PET利用18氟-脫氧葡萄糖作為示蹤劑來評價細胞代謝，并且PET-CT能夠從解剖學角度評估18氟-脫氧葡萄糖在腹部的正常和異常濃聚，準確定位，能夠診斷結(jié)直腸癌術(shù)前是否發(fā)生肝外轉(zhuǎn)移，以及患者預后情況和指導后續(xù)治療等作用。

2 新輔助化療的功能及臨床應用

2.1 新輔助化療的功能

新輔助化療是一種應用于手術(shù)或放療前做的全身化療方法[5]。是為了縮小腫塊及早期殺死正轉(zhuǎn)移的腫瘤細胞，對后期的手術(shù)或放療等有幫助。新輔助化療主要對中期腫瘤病人使用。通過新輔助化療可縮小腫瘤，在不同程度上減輕組織水腫，使腫瘤與組織的粘連度減小，有利與手術(shù)對腫瘤的切除；手術(shù)前的化療可解除手術(shù)對術(shù)后殘留腫瘤部分的刺激，從而降低了殘留部分對患者身體的影響，同時術(shù)前化療還可以對術(shù)后如何采取有效的化療方案和對預后評價有重要影響。

2.2 新輔助化療對不可行切除術(shù)的臨床意義

臨床上結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移很難被治療，很大部分的患者（80%～90%）都不能通過手術(shù)切除的方法將病灶切除，因為病變嚴重侵襲了肝臟或肝靜脈等。肝臟受損程度高，臨床上不能通過手術(shù)來達到治療的效果。發(fā)生結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的患者生存率一般很低。針對這種情況，就有了新輔助化療的出現(xiàn)。采用新輔助化療可能對一小部分患者沒有療效，但對于大部分的患者而言，能使肝臟腫瘤縮小或消失。使本沒有手術(shù)機會的患者再次獲得手術(shù)機會，對患者來說是可遇而不可求的。有相關(guān)研究報道，對結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的患者采用新輔助化療，化療后可行肝臟腫瘤切除率達20%，且手術(shù)切除后病人的生存率也得到了一定的提高。

3 新輔助化療相關(guān)的肝損傷及對手術(shù)的影響

3.1 新輔助化療有其兩面性

即能使患者的生存率提高，也會產(chǎn)生不良反應。尤其是會嚴重損害肝臟，導致肝臟發(fā)生不可逆性的實質(zhì)性損失。因此，醫(yī)生也要對化療帶來的副作用有所關(guān)注。不良反應的發(fā)生可能會對手術(shù)帶來一定程度的風險，或?qū)е罗D(zhuǎn)移腫瘤不能被切除，從而造成了手術(shù)的成功率有所下降?；熡嘘P(guān)的脂肪變性及肝竇血管的改變，是臨床上常見的與化療有關(guān)的肝損傷。對肝脂肪變性進行病理學觀察，可見發(fā)生脂肪變性的肝細胞，細胞漿內(nèi)有大小不等的空泡周圍有炎癥的浸潤。嚴重情況可發(fā)生脂肪變性型肝炎，其病理學特點是脂肪變性嚴重和粒細胞浸潤及肝竇纖維化。肝竇血管的改變病理學特點是，肝竇區(qū)的血管可有擴張充血的現(xiàn)象。有時還可有肝竇周圍纖維化及纖維靜脈閉塞的同時存在。

3.2 化療引起的脂肪變性對手術(shù)的影響

經(jīng)相關(guān)實驗研究表明，新輔助化療的不同方案可引起不同的肝臟損傷類型。肝臟血管的損傷就與以奧沙利鉑藥物為基礎的治療方案相關(guān)，而伊立替康藥物為基礎的化療方案則可引起脂肪變性型肝炎，肥胖者更易發(fā)生。有研究表明[6]，對于發(fā)生脂肪變性的病人，其術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率和死亡率都由所升高，脂肪的變性程度也影響著肝轉(zhuǎn)移術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生，但脂肪變性對圍手術(shù)期的死亡率沒有影響，且單純的脂肪變性與化療的方案類型沒有相關(guān)性，而且對手術(shù)后的死亡率不相關(guān)，但對手術(shù)影響較顯著的是脂肪變性性肝炎。曾有多個有相關(guān)研究者就化療相關(guān)脂肪變性對患者的手術(shù)療效進行了研究，研究結(jié)果表明了采用結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移化療后會有一半左右的的病人出現(xiàn)肝臟的脂肪變性，且脂肪變性的病人在手術(shù)后出現(xiàn)并發(fā)癥的概率和死亡率都有所提高[7]。

4 新輔助化療周期數(shù)和藥物選擇

4.1 新輔助化療周期數(shù)

由于新輔助化療存在一定弊端，其在提高化療有效率的同時可發(fā)生一部分病灶消失，因此會造成一部分不可切除的肝轉(zhuǎn)移。臨床經(jīng)驗發(fā)現(xiàn)，化療周期在5～6個月，治療效果會達到最高峰，如果周期過長會影響患者體力，加快腫瘤進展，增加并發(fā)癥的發(fā)病率。Koshiyama等人[8]的研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)前化療周期數(shù)超過6周以上，患者術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)病率在54%以上，其結(jié)論認為，增加化療周期數(shù)能夠顯著增加圍手術(shù)期并發(fā)癥的發(fā)生率，因此臨床應用新輔助化療技術(shù)時，要控制好化療周期數(shù)，避免發(fā)生并發(fā)癥的發(fā)生。

4.2 新輔助化療的藥物選擇

藥物選擇對患者肝損傷、療效以及不良反應都具有重要的影響作用，新輔助化療方案選擇時要根據(jù)患者的具體病情進行個體化評估，要將藥物的最大效果和最小不良反應進行評價，選擇一種最適合患者化療的藥物。臨床對藥物療效判斷主要通過各影像學檢查（CT、磁共振等）和分子標記物來判定，根據(jù)Wang C等[9]人的研究發(fā)現(xiàn)，基因突變與化療藥物有密切關(guān)系（K-ras基因突變與西妥昔單抗的治療效果顯著有關(guān)），在未來臨床上，分子標記物將會成為指導臨床用藥的重要參考依據(jù)。

5 討論

結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移臨床上首選的治療方法是手術(shù)切除。新輔助化療的應用突破了以往人們對惡性腫瘤發(fā)生轉(zhuǎn)移就失去了治療機會的觀念。通過臨床治療分析得知，新輔助化療在臨床上的應用取得了一定的療效，但是也存在一定的問題。化療會引起相關(guān)的并發(fā)癥，化療藥物會影響骨髓的功能，而造成血白細胞和血小板減少，進而會使患者全身情況不斷惡化，或嚴重感染癥狀的并發(fā)癥出現(xiàn)?；熆赡苓€會影響手術(shù)的進展及手術(shù)的恢復。新輔助化療對部分患者有效果，但還有另外一部分人對化療不敏感（或?qū)λ幬镉心退帲?，這部分人在經(jīng)過輔助化療一段時間的治療后，發(fā)現(xiàn)病情并沒有出現(xiàn)好轉(zhuǎn)也沒有得到緩解，反而進一步惡化[10]。新輔助化療的使用可能會耽誤一部分患者的治療時間[11]。化療使腫瘤得到了縮小但可能會因為縮小的腫瘤而對切除范圍不能作出很好的判斷?；煶霈F(xiàn)的一系列弊端也會使患者在接受治療的時候，對術(shù)前化療退而止步。因為以上的原因，也有部分研究者[12]對新輔助化療持反對的態(tài)度。但是，新輔助化療應用于手術(shù)或化療前，確實也可以縮小腫瘤，提高了手術(shù)率，還能使患者的生命得以延長，提高了患者的生活質(zhì)量。這些因素也保障了對新輔助化療的發(fā)展前景。隨著對更有效的化療藥物伊立替康、奧沙利鉑等的使用，可能對患者有更大的幫助。

6 展望

通過對該次研究結(jié)果的分析發(fā)現(xiàn)，在對患者制定治療方案的時候，不僅要考慮給患者帶來的好處，還要關(guān)注可能會給患者帶來的不利問題。在對患者采用新輔助化療治療的時候，要對患者的狀況進行密切觀察，觀察腫瘤大小的變化，在最適宜的時機對患者進行手術(shù)切除。根據(jù)患者的自身條件，病程及治療過程等，來制定適合的治療方案才能更好的治療該病。該研究可以為臨床治療結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移提供參考依據(jù)，同樣對未來臨床治療結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移有重要意義。

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（收稿日期：2017-02-21）