小劑量環(huán)磷酰胺化療后重度低鈉血癥兩例報道并文獻復(fù)習(xí)

黃宛冰，張麗娟，覃湘君，謝新華，顏 君*

·病例研究·

小劑量環(huán)磷酰胺化療后重度低鈉血癥兩例報道并文獻復(fù)習(xí)

黃宛冰1，張麗娟2，覃湘君1，謝新華2，顏 君1*

電解質(zhì)紊亂是化療過程中常見但容易被忽視的不良反應(yīng)之一。環(huán)磷酰胺作為抗腫瘤一線藥物，被廣泛應(yīng)用于乳腺癌輔助治療中，本文報道了兩例小劑量環(huán)磷酰胺化療后重度低鈉血癥的病例，并對相關(guān)文獻進行了復(fù)習(xí)。提示臨床醫(yī)護人員應(yīng)注意小劑量環(huán)磷酰胺可能導(dǎo)致重度低鈉血癥，提高對該并發(fā)癥的認識，有效預(yù)防、及時發(fā)現(xiàn)并正確處理。

低鈉血癥；環(huán)磷酰胺；化療；藥物毒性

黃宛冰，張麗娟，覃湘君，等.小劑量環(huán)磷酰胺化療后重度低鈉血癥兩例報道并文獻復(fù)習(xí)[J].中國全科醫(yī)學(xué)，2017，20(19)：2419-2422.[www.chinagp.net]

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低鈉血癥(血清鈉水平低于135 mmol/L)是化療患者常發(fā)生的電解質(zhì)紊亂類型[1]，此類患者大多數(shù)為輕度，無明顯癥狀，無需醫(yī)療干預(yù)。臨床表現(xiàn)為重度低鈉血癥(血清鈉水平低于120 mmol/L)的患者較少見，但可能出現(xiàn)嚴重的并發(fā)癥甚至死亡[2-3]。本文回顧性分析了兩例小劑量環(huán)磷酰胺化療后重度低鈉血癥的病例，并檢索國內(nèi)外相關(guān)文獻進行分析、總結(jié)，以期為臨床工作提供借鑒。

1 病例簡介

患者1：女，27歲。因“發(fā)現(xiàn)左乳腫物3個月”，于2016-06-06到中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院門診就診，收入乳腺科。既往體健，入院后完善各項常規(guī)實驗室檢查，病理會診示：左乳腫物鏡檢為浸潤性導(dǎo)管癌Ⅲ級。于6月8日在全身麻醉下行左乳癌改良根治術(shù)，術(shù)后分期T2N2M0，ⅢA期，三陰型?；颊咝g(shù)后恢復(fù)良好，于6月16日行AC方案〔鹽酸多柔比星脂質(zhì)體(多美素，生產(chǎn)廠家：石藥集團歐意藥業(yè)，生產(chǎn)批號：691160106)60 mg、環(huán)磷酰胺(安道生，生產(chǎn)廠家：Baxter Oncology GmbH，生產(chǎn)批號：5J078A)0.9 g(600 mg/m2)〕輔助化療第1程，過程順利，無明顯不適?；熀? h患者突發(fā)痙攣、雙眼上翻、口吐白沫，繼而出現(xiàn)煩躁，嘔吐胃內(nèi)容物1次，血壓114/80 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，脈搏140次/min，血氧飽和度96%。予心電監(jiān)護，急查血常規(guī)示：白細胞計數(shù)為17.25×109/L，電解質(zhì)檢查示：血氯84.6 mmol/L，血鉀3.2 mmol/L，血鈉114.2 mmol/L。予氯丙嗪25 mg肌肉注射并約束患者，癥狀稍有緩解；之后8 h患者處于嗜睡狀態(tài)，期間又嘔吐4次，先后予西咪替丁0.4 g加0.9%氯化鈉溶液100 ml、5%葡萄糖溶液500 ml靜脈滴注，鹽酸昂丹司瓊(歐貝)16 mg加0.9%氯化鈉溶液100 ml靜脈推注，鈉鉀鎂鈣葡萄糖注射液(樂加)500 ml靜脈滴注，甲氧氯普胺(胃復(fù)安)10 mg肌肉注射等處理，留置導(dǎo)尿管；護送患者查顱腦CT時，患者出現(xiàn)煩躁、手腳亂動，予地西泮(安定)10 mg肌肉注射；復(fù)查血電解質(zhì)示血鈉120.5 mmol/L，予鈉鉀鎂鈣葡萄糖注射液(樂加)1 500 ml加10%氯化鈉注射液3 g靜脈滴注，滴速維持在100 ml/h，并完善血氨、血氣分析等檢查。6月18日凌晨患者意識逐漸清醒，自動睜眼，對答切題，復(fù)查電解質(zhì)示：血氯106.6 mmol/L，血鉀4.0 mmol/L，血鈉139.7 mmol/L，繼續(xù)進行床邊監(jiān)護，觀察1 d，患者精神狀態(tài)正常予以出院。此后，患者于7月17日、8月2日、8月22日及9月19日行第2～5程化療，其中患者第1～4程化療方案為AC方案，第5程化療換為T方案：紫杉醇(力撲素，生產(chǎn)廠家：南京綠葉思科藥業(yè)有限公司，生產(chǎn)批號：115120409)，其中第2、4程化療后患者再次出現(xiàn)輕度低鈉血癥，伴明顯惡心，予補鈉治療，恢復(fù)后出院。

患者2：女，55歲。因“發(fā)現(xiàn)右乳腫塊4 d，大小約2 cm×2 cm×2 cm”，于2016-07-13到中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院門診就診，收入乳腺科?；颊呒韧w健。入院后查肝腎功能、血電解質(zhì)均無明顯異常，行右乳腫瘤穿刺活檢，病理診斷為“右乳浸潤性癌”。于7月19日在全身麻醉下行右乳癌改良根治術(shù)，術(shù)后病理示：浸潤性導(dǎo)管癌Ⅲ級，伴高級別導(dǎo)管內(nèi)癌，術(shù)后分期T2N0M0，ⅡA期，三陰型。術(shù)后于7月25日行AC方案〔鹽酸多柔比星脂質(zhì)體(多美素，生產(chǎn)廠家：石藥集團歐意藥業(yè)，生產(chǎn)批號：691160108)60 mg、環(huán)磷酰胺(安道生，生產(chǎn)廠家：Baxter Oncology GmbH，生產(chǎn)批號：5K085A)0.9 g(600 mg/m2)〕輔助化療第1程，過程順利，無明顯不適。8月15日行第2程化療〔多柔比星脂質(zhì)體(多美素，生產(chǎn)廠家：石藥集團歐意藥業(yè)，生產(chǎn)批號：691160112)60 mg、環(huán)磷酰胺(安道生，生產(chǎn)廠家：Baxter Oncology GmbH，生產(chǎn)批號：5K085A)0.9 g(600 mg/m2)〕，化療過程順利，化療后2 h患者突發(fā)一過性意識喪失，呼之不應(yīng)，面色蒼白伴全身冷汗，血壓126/71 mm Hg，脈搏91次/min，血氧飽和度99%，予心電監(jiān)護及低流量吸氧。約3 min后患者恢復(fù)意識，予5%葡萄糖氯化鈉溶液500 ml靜脈滴注。后患者再次出現(xiàn)煩躁、嘔吐，不肯平臥，胡言亂語，手足抽搐，睜眼上翻，伴一過性頸項強直。予制動，急查血糖及血常規(guī)，結(jié)果基本正常，電解質(zhì)檢查示：血氯82.5 mmol/L，血鎂0.48 mmol/L，血鈉118.8 mmol/L，予10%濃鈉3 g加0.9%氯化鈉溶液100 ml靜脈滴注，禁食，留置導(dǎo)尿管，記錄24 h出入量；當(dāng)晚復(fù)查電解質(zhì)示：血氯88.6 mmol/L，血鎂0.5 mmol/L，血鈉123.0 mmol/L，予氯化鉀1 g加10%氯化鈉注射液3 g及5%葡萄糖氯化鈉500 ml靜脈滴注；次晨查血電解質(zhì)示血鈉135.3 mmol/L，患者仍處于嗜睡狀態(tài)，予營養(yǎng)支持治療，復(fù)查血電解質(zhì)、血氨、血常規(guī)，急查顱腦CT，結(jié)果均無明顯異常。次日午后患者意識逐漸清醒，對答切題，四肢活動正常。繼續(xù)觀察1 d，患者精神活動正常，無明顯特殊，予以出院。由于第3程化療前常規(guī)檢查示患者肝功能異常，因此第3程化療(AC方案)推遲至10月20日進行，過程順利，無明顯異常。

2 討論

低鈉血癥是住院患者常見的電解質(zhì)紊亂類型，據(jù)估計15%～22%的患者發(fā)生過輕度低鈉血癥[4]，還有文獻報道顯示，在接受化療的血液腫瘤患兒中，低鈉血癥的發(fā)病率高達50%以上[5]。輕度低鈉血癥通常無明顯癥狀，急性、嚴重的低鈉血癥患者可發(fā)生低鈉性腦病，出現(xiàn)意識淡漠、嗜睡、躁動，更嚴重者可發(fā)生抽搐、昏迷，甚至死亡[3]。低鈉血癥的病因繁多，臨床上常見的原因包括血管升壓素分泌異常綜合征(syndrome of inappropriate secretion of antidiuretic hormone，SIADH)、胃腸道消化液的喪失、大量出汗、腎性失鈉、大劑量使用利尿劑等[3]?；熕幬镎T發(fā)低鈉血癥的首例報道始于1966年，由長春新堿引起[6]，此后也有長春花生物堿、鉑混合物、烷化劑等導(dǎo)致低鈉血癥的病例報道[7]。通?；熐盎颊邥仁褂靡恍┧幬镆赃_到止嘔、護胃等目的，且在接受不同化療藥物聯(lián)合使用的情況下，更難分辨到底是何種藥物導(dǎo)致了低鈉血癥。

環(huán)磷酰胺是一種烷化劑，多用于惡性腫瘤及自身免疫性疾病的治療，臨床上常與多柔比星或多西他賽聯(lián)合使用。當(dāng)大劑量(>20 mg/kg)使用環(huán)磷酰胺時，患者可出現(xiàn)骨髓抑制、脫發(fā)、口腔黏膜炎、出血性膀胱炎及低鈉血癥等不良反應(yīng)[8-9]。已有部分患者使用大劑量環(huán)磷酰胺化療后發(fā)生重度低鈉血癥的病例報道[10-13]，而小劑量(<20 mg/kg)環(huán)磷酰胺導(dǎo)致重度低鈉血癥的情況則很罕見。多柔比星為蒽環(huán)類廣譜抗腫瘤抗生素，鹽酸多柔比星脂質(zhì)體(多美素)系將鹽酸多柔比星包封于脂質(zhì)體中，具有延長其在人體內(nèi)的t1/2、提高靶向性、降低心臟毒性、提高治療指數(shù)等優(yōu)點，其不良反應(yīng)主要為白細胞數(shù)量減少、心臟毒性等[14]，少見其引起機體電解質(zhì)紊亂的相關(guān)報道。

本資料中的患者1為育齡期女性，患者2為絕經(jīng)后女性，兩例患者有以下共同特點：(1)在接受AC方案化療期間出現(xiàn)急性意識障礙，臨床癥狀相似；(2)實驗室檢查示電解質(zhì)紊亂，低鈉血癥尤為突出，且為重度低鈉血癥；(3)予糾正電解質(zhì)等對癥處理后，患者意識逐漸轉(zhuǎn)清；(4)患者無其他合并癥，化療期間未服用其他藥物。綜合分析考慮患者發(fā)生化療藥物所致低鈉血癥的可能性大。

通過對國內(nèi)外數(shù)據(jù)庫進行全面檢索，發(fā)現(xiàn)類似的對環(huán)磷酰胺化療后發(fā)生嚴重低鈉血癥進行個案報道的文獻目前已有14篇[7-9,15-25](見表1)，共16例患者，其中僅1例為男性患者，其余均為女性；平均年齡56歲；涉及的疾病包括乳腺癌、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、多發(fā)性骨髓瘤等；除AKIHIKO等[15]、GILBAR等[18]和時艷梅等[25]的報道中環(huán)磷酰胺給藥方式分別為口服和腹腔灌注，其余均為靜脈給藥；其中7篇報道[7-8,16-17,19,24-25]為環(huán)磷酰胺聯(lián)合其他化療藥物用藥后發(fā)生；發(fā)生在首次環(huán)磷酰胺用藥后的占68.8%(11/16)，本資料中兩例患者分別在第1程和第2程化療后出現(xiàn)低鈉血癥的相關(guān)表現(xiàn)。這些報道中的所有患者均在電解質(zhì)紊亂得到糾正后逐漸恢復(fù)正常，無死亡病例。值得注意的是，這些聯(lián)合用藥的報道均傾向于認為環(huán)磷酰胺是引起低鈉血癥的主要原因，即使其劑量為小劑量。BAKER等[7]的報道中指出，在前驅(qū)給藥完全相同的情況下，停用環(huán)磷酰胺，單獨以多柔比星或多西他賽進行后續(xù)治療并未誘發(fā)低鈉血癥或?qū)е禄颊咭庾R狀態(tài)改變；GILBAR等[18]、BRUINING等[8]及BERGER等[16]報道中的患者也在后續(xù)療程中停用了環(huán)磷酰胺，血清鈉水平均可維持在參考范圍。這些病例報道均為上述假設(shè)提供了進一步的支持。本資料中的患者1，在4次AC方案化療中有3次化療后均發(fā)生了低鈉血癥，其中第1程化療后發(fā)生重度低鈉血癥；而第5程化療中使用的藥物僅有紫杉醇脂質(zhì)體，化療后患者并未出現(xiàn)低鈉血癥。因此，小劑量環(huán)磷酰胺有可能導(dǎo)致嚴重的低鈉血癥，臨床醫(yī)護人員應(yīng)予以重視。

表1 國內(nèi)外關(guān)于小劑量環(huán)磷酰胺化療后發(fā)生低鈉血癥的相關(guān)文獻

注：SLE=系統(tǒng)性紅斑狼瘡，ANCA-GN=抗中性粒細胞胞質(zhì)抗體相關(guān)腎小球腎炎；TC=多西他賽、環(huán)磷酰胺，AC=多柔比星、環(huán)磷酰胺，F(xiàn)EC=氟尿嘧啶、表柔比星、環(huán)磷酰胺，AC-P=多柔比星、環(huán)磷酰胺、順鉑，TAC=多西他賽、多柔比星、環(huán)磷酰胺，PAF/BC=順鉑、阿糖胞苷、氟尿嘧啶、博萊霉素、環(huán)磷酰胺；ACEI=血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑；-表示未提及

環(huán)磷酰胺導(dǎo)致低鈉血癥的確切機制尚未完全明確。HARLOW等[12]提出SIADH的假設(shè)，對1例大劑量環(huán)磷酰胺化療后患者進行尸檢發(fā)現(xiàn)，赫令小體缺失及多種下丘腦神經(jīng)內(nèi)分泌細胞器脫顆粒的結(jié)果證實了該假設(shè)。正常生理狀態(tài)下，當(dāng)血清鈉水平升高時機體會做出反應(yīng)，腦神經(jīng)垂體分泌血管升壓素(ADH)以減少水的排出。若無刺激因素發(fā)生，ADH大量分泌或ADH在腎臟的活動增強，則定義為SIADH[26]。法國1項報道曾指出，1例異環(huán)磷酰胺(環(huán)磷酰胺的同分異構(gòu)體)化療后出現(xiàn)重度低鈉血癥的患者在血漿滲透壓較低的情況下存在ADH水平升高的情況，表明環(huán)磷酰胺可能通過其代謝物間接導(dǎo)致ADH的釋放[27]。GILBAR等[18]和BAKER等[7]的報道顯示，患者血清鈉水平降低的同時其尿滲透壓升高，他們均認為這種現(xiàn)象高度支持SIADH是導(dǎo)致血鈉水平急劇降低的原因。因此，SIADH的發(fā)生很可能是環(huán)磷酰胺誘發(fā)低鈉血癥的機制之一。然而，通常臨床上很少對此類患者進行ADH水平監(jiān)測。除此之外，環(huán)磷酰胺本身被認為具有抗利尿作用[28]，LEE等[29]推測該作用可能與其烷基化代謝物增加了腎血管加壓素的作用有關(guān)，也可能與環(huán)磷酰胺代謝物對集合管上皮細胞的直接影響有關(guān)。另外，化療過程中可能存在其他加劇低鈉血癥的因素，包括：(1)患者化療后常出現(xiàn)食欲減退、胃腸功能紊亂、嘔吐、腹瀉等，造成失鈉增多和攝入減少；(2)外源性水分攝入過多(如過度水化)也導(dǎo)致患者出現(xiàn)稀釋性低鈉血癥；(3)同時服用其他可能導(dǎo)致低鈉血癥的藥物，如噻嗪類利尿劑氯噻酮、抗精神病藥舍曲林[17-18]。因此，對于接受小劑量環(huán)磷酰胺化療的患者，應(yīng)注意評估其是否同時服用可能導(dǎo)致低鈉血癥的藥物，避免過度水化，監(jiān)測用藥前后的電解質(zhì)變化情況，密切關(guān)注化療后患者的胃腸道反應(yīng)并適當(dāng)處理，以防止嚴重低鈉血癥的發(fā)生。若患者發(fā)生抽搐，應(yīng)給予及時妥善的護理，還應(yīng)注意監(jiān)測患者的ADH、尿鈉及尿滲透壓水平以協(xié)助確診，并切忌補鈉過快，因短時間內(nèi)大量補鈉可致患者癥狀加重，甚至出現(xiàn)脫髓鞘病變[30]。

3 小結(jié)

由于小劑量環(huán)磷酰胺誘發(fā)急性重度低鈉血癥的情況較為罕見，臨床醫(yī)護人員應(yīng)該充分認識到這一潛在可能性，及時做出診斷并給予恰當(dāng)治療，避免低鈉性腦病等嚴重并發(fā)癥的發(fā)生。關(guān)于小劑量環(huán)磷酰胺導(dǎo)致低鈉血癥的作用機制、其他危險因素及環(huán)磷酰胺的劑量與低鈉血癥的關(guān)系，目前仍需進一步研究加以證實。

作者貢獻：黃宛冰負責(zé)病例資料收集整理、撰寫論文、成文并對文章負責(zé)；張麗娟、謝新華參與病例診治及護理；覃湘君負責(zé)病例資料的收集；顏君負責(zé)論文的修改及審校。

本文無利益沖突。

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(本文編輯：石敏杰)

Severe Hyponatremia Following Low-dose Cyclophosphamide:Report of Two Cases and Literature Review

HUANGWan-bing1,ZHANGLi-juan2,QINXiang-jun1,XIEXin-hua2,YANJun1*

1.SchoolofNursing,SunYat-senUniversity,Guangzhou510080,China2.DepartmentofBreastOncology,SunYat-senUniversityCancerCenter,Guangzhou510080,China*Correspondingauthor:YANJun,Associateprofessor,Mastersupervisor;E-mail:yanjun@mail.sysu.edu.cn

Electrolyte disturbances are well-known but frequently ignored side effects during chemotherapy.Cyclophosphamide,as a first-line antineoplastic agent,has been widely used in the adjuvant therapy for breast cancer.We reported two cases with breast cancer who developed severe hyponatremia following the therapy with low-dose cyclophosphamide and reviewed the associated literature.Clinicians and nurses must always keep in mind that even low-dose cyclophosphamide could be associated with severe hyponatremia and it should be used with caution.Furthermore,they should improve the awareness level of hyponatremia,and could effectively prevent its incidence,rapidly diagnose and properly treat it.

Hyponatremia;Cyclophosphamide;Chemotherapy;Drug toxicity

2015廣東省醫(yī)學(xué)科研基金(A2015088)；2015廣東省自籌經(jīng)費類科技計劃；中山大學(xué)青年教師培育計劃(12ykpy15)

R 591.12

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2017.19.024

2016-12-19；

2017-05-18)

1.510080 廣東省廣州市，中山大學(xué)護理學(xué)院

2.510080 廣東省廣州市，中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院乳腺科

*通信作者：顏君，副教授，碩士生導(dǎo)師；

E-mail：yanjun@mail.sysu.edu.cn