不同劑量生長(zhǎng)抑素治療肝硬化合并食管胃底靜脈曲張破裂出血的臨床效果研究

易省陽(yáng),鄒姣玲,王 翔,謝會(huì)忠

·論著·

不同劑量生長(zhǎng)抑素治療肝硬化合并食管胃底靜脈曲張破裂出血的臨床效果研究

易省陽(yáng)1,鄒姣玲1,王 翔1,謝會(huì)忠2*

目的 探討不同劑量生長(zhǎng)抑素治療肝硬化合并食管胃底靜脈曲張破裂出血的臨床效果。方法 選取2013—2015年入住海南省人民醫(yī)院急診ICU及消化內(nèi)科的符合納入標(biāo)準(zhǔn)的102例肝硬化合并食管胃底靜脈曲張破裂出血患者，根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為標(biāo)準(zhǔn)劑量組(A組)和加倍劑量組(B組)，各51例。依據(jù)患者就診時(shí)既往出血次數(shù)(是否<2次)對(duì)A、B兩組依次再分為A1組(既往出血<2次)、A2組(既往出血≥2次)，B1組(既往出血<2次)、B2組(既往出血≥2次)。A組給予生長(zhǎng)抑素首劑4.1 ml靜脈注射后，再給予生長(zhǎng)抑素4.1 ml/h持續(xù)泵入，持續(xù)5 d。B組給予生長(zhǎng)抑素首劑8.2 ml靜脈注射后，再給予生長(zhǎng)抑素8.2 ml/h持續(xù)泵入，持續(xù)5 d。比較A組和B組、A1組和B1組、A2組和B2組的首次止血成功率、再出血率、治療有效率、病死率。結(jié)果 B組的首次止血成功率、治療有效率高于A組，再出血率低于A組(P<0.05)。B2組的首次止血成功率高于A2組，再出血率低于A2組(P<0.05)。結(jié)論 對(duì)于肝硬化合并食管胃底靜脈曲張破裂出血患者，加倍劑量生長(zhǎng)抑素治療是有效的，尤其是對(duì)于既往出血≥2次的患者，可以明顯降低再出血率。

肝硬化；食管和胃靜脈曲張；生長(zhǎng)抑素；治療結(jié)果

易省陽(yáng),鄒姣玲,王翔，等.不同劑量生長(zhǎng)抑素治療肝硬化合并食管胃底靜脈曲張破裂出血的臨床效果研究[J].中國(guó)全科醫(yī)學(xué)，2017，20(19)：2363-2368.[www.chinagp.net]

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食管胃底靜脈曲張破裂出血(esophageal and gastric variceal bleeding，EGVB)是肝硬化最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，病死率為30%～50%，有效控制出血是降低病死率的關(guān)鍵[1-2]。目前藥物治療仍是臨床治療EGVB的主要方法之一，生長(zhǎng)抑素通過(guò)收縮內(nèi)臟血管和抑制內(nèi)源性血管舒張物質(zhì)的活性，降低門靜脈壓力及側(cè)支循環(huán)壓力，減少肝靜脈壓力梯度，控制EGVB。靜脈注射生長(zhǎng)抑素可控制急性出血并能有效防止再出血[3]。本研究采取前瞻性分析法，探討不同劑量生長(zhǎng)抑素治療肝硬化合并EGVB的臨床效果。

1 資料與方法

1.1 納入、排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：確診的肝硬化合并EGVB〔診斷標(biāo)準(zhǔn)：出血12～24 h內(nèi)進(jìn)行食管胃十二指腸鏡檢查，內(nèi)鏡下可見(jiàn)曲張靜脈活動(dòng)性出血(滲血、噴血)、在未發(fā)現(xiàn)其他部位有出血病灶但有明顯靜脈曲張的基礎(chǔ)上發(fā)現(xiàn)血栓頭[4]〕患者；年齡18～80歲；入院前有嘔血和/或黑便史；均簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：孕婦；多結(jié)節(jié)肝癌或單發(fā)結(jié)節(jié)超過(guò)5 cm；對(duì)生長(zhǎng)抑素過(guò)敏；Ⅰ型肝腎綜合征；入院時(shí)已使用三腔二囊管壓迫止血或就診時(shí)已接受其他血管活性藥物治療(奧曲肽或垂體后葉素)；消化性潰瘍、消化道腫瘤、食管炎、賁門黏膜撕裂出血等非EGVB性出血；晚期肝癌；嚴(yán)重心肺功能不全。

1.2 一般資料 選取2013—2015年入住海南省人民醫(yī)院急診ICU及消化內(nèi)科的符合標(biāo)準(zhǔn)的102例經(jīng)內(nèi)鏡、B超、腹部CT確診為肝硬化合并EGVB患者為研究對(duì)象。

1.3 方法

1.3.1 研究分組 入院后，根據(jù)患者臨床特點(diǎn)、既往病史及以往實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果進(jìn)行評(píng)估，確診為肝硬化合并EGVB；在患者或其親屬簽署知情同意書后，根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為標(biāo)準(zhǔn)劑量組(A組)和加倍劑量組(B組)，各51例。依據(jù)患者就診時(shí)既往出血次數(shù)(是否<2次)對(duì)A、B兩組患者依次再分為A1組(既往出血<2次)、A2組(既往出血≥2次)，B1組(既往出血<2次)、B2組(既往出血≥2次)。

1.3.2 試驗(yàn)終止標(biāo)準(zhǔn) 使用生長(zhǎng)抑素后出血仍未停止、生命體征不穩(wěn)定、試驗(yàn)期間發(fā)生再出血、患者于試驗(yàn)期間死亡。符合上述標(biāo)準(zhǔn)之一者即中止試驗(yàn)。

1.3.3 治療過(guò)程 所有患者在ICU監(jiān)護(hù)，液體復(fù)蘇并對(duì)癥支持以維持生命體征穩(wěn)定，同時(shí)按不同分組給予不同劑量生長(zhǎng)抑素(生產(chǎn)企業(yè)：Merck Serono SA Aubonne Branch，進(jìn)口藥品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)：3 mg:JX20030232)靜脈注射治療：A組給予生長(zhǎng)抑素(0.9%氯化鈉溶液50 ml+生長(zhǎng)抑素 3 mg)首劑靜脈注射4.1 ml(250 μg)后，再給予生長(zhǎng)抑素以4.1 ml/h(250 μg/h)持續(xù)靜脈泵入，持續(xù)5 d。B組給予生長(zhǎng)抑素首劑靜脈注射8.2 ml(500 μg)后，再給予生長(zhǎng)抑素以8.2 ml/h(500 μg/h)持續(xù)靜脈泵入，持續(xù)5 d。治療過(guò)程中留置胃管，每小時(shí)評(píng)估一次是否繼續(xù)出血(繼續(xù)出血的標(biāo)準(zhǔn)：開(kāi)始治療后，患者出現(xiàn)嘔新鮮血液或胃管內(nèi)繼續(xù)抽出新鮮血液和血凝塊)，并抽出新鮮血液和血凝塊以便于內(nèi)鏡檢查，減少發(fā)生誤吸、肝性腦病的風(fēng)險(xiǎn)。在液體復(fù)蘇過(guò)程中放置中心靜脈導(dǎo)管，通過(guò)測(cè)定中心靜脈壓指導(dǎo)液體復(fù)蘇，避免液體過(guò)量。每6 h檢測(cè)1次血紅蛋白水平，必要時(shí)予輸血以維持血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定。所有入選患者給予適量抗生素以預(yù)防感染，同時(shí)給予乳果糖預(yù)防肝性腦病。對(duì)于止血失敗的患者，由主治醫(yī)師決定選取何種方法治療〔三腔二囊管壓迫止血、內(nèi)鏡下套扎/硬化注射、經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體支架分流術(shù)(TIPSS)、外科手術(shù)或聯(lián)合治療〕。

本研究創(chuàng)新點(diǎn)：

EGVB的病死率高，有效控制出血是降低病死率的關(guān)鍵；應(yīng)用加倍劑量生長(zhǎng)抑素治療是有效的，尤其是對(duì)于既往出血≥2次的患者，可以明顯降低再出血率。在基層醫(yī)院早期無(wú)法開(kāi)展內(nèi)鏡下食管靜脈曲張硬化術(shù)及套扎術(shù)治療情況下，可以早期應(yīng)用加倍劑量生長(zhǎng)抑素治療，以進(jìn)一步為早期內(nèi)鏡下止血治療贏得時(shí)間并降低病死率，值得在基層醫(yī)院推廣。

1.4 病情記錄 記錄患者入院前出血次數(shù)，本次出血情況(如嘔血/黑便次數(shù)、量、顏色和臨床癥狀)，食管胃底靜脈曲張程度(按靜脈曲張形態(tài)、是否有紅色征及出血危險(xiǎn)程度分為輕、中、重三度。輕度G1：食管靜脈曲張呈直線型或略有迂曲，無(wú)紅色征。中度G2：食管靜脈曲張呈直線型或略有迂曲，有紅色征或食管靜脈曲張呈蛇形迂曲隆起但無(wú)紅色征。重度G3：食管靜脈曲張呈蛇形迂曲隆起且有紅色征或食管靜脈曲張呈串珠狀、結(jié)節(jié)狀或瘤狀，不論是否有紅色征)[4]，入院后的Child-Pugh分級(jí)[5]，肝腎功能，凝血四項(xiàng)，血常規(guī)，便常規(guī)，B超門靜脈寬度，有無(wú)腹腔積液及脾大，輸注紅細(xì)胞及血小板、血漿的用量情況；同時(shí)以患者有無(wú)精神不振、乏力/食欲不振、活動(dòng)性出血、腹腔積液、脾大、白細(xì)胞計(jì)數(shù)降低、血小板計(jì)數(shù)降低、血紅蛋白水平降低、低白蛋白血癥、總膽紅素升高、凝血酶原時(shí)間延長(zhǎng)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高、食管胃底靜脈曲張、門靜脈增寬指標(biāo)為治療前總積分(總分14分)評(píng)估患者入院時(shí)一般情況。記錄患者治療后止血時(shí)間、再次出血時(shí)間以及6周內(nèi)是否出現(xiàn)死亡情況。

1.5 評(píng)價(jià)指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn)

1.5.1 止血失敗 經(jīng)開(kāi)始治療后≥2 h出現(xiàn)嘔新鮮血液或自鼻胃管吸出新鮮血(每小時(shí)胃管內(nèi)抽出鮮紅色血液>100 ml)；或未輸血情況下，在任意24 h期間血紅蛋白水平下降30 g/L以上；或出現(xiàn)失血性休克；或出現(xiàn)死亡[6]。

1.5.2 首次止血成功 用藥開(kāi)始治療后第1個(gè)48 h內(nèi)止血失敗標(biāo)準(zhǔn)沒(méi)有發(fā)生。

1.5.3 再出血 出血控制(出血控制的標(biāo)準(zhǔn)：患者經(jīng)治療后無(wú)再次出現(xiàn)活動(dòng)性出血征象，血壓、心率穩(wěn)定；胃管或雙囊三腔管抽吸液或內(nèi)鏡檢查未見(jiàn)有繼續(xù)出血跡象)后72 h～6周內(nèi)再次出現(xiàn)活動(dòng)性出血(嘔血和/或便血)；收縮壓降低>20 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)或心率增加>20 次/min；在沒(méi)有輸血的情況下血紅蛋白水平下降30 g/L以上。

1.5.4 治療有效 用藥開(kāi)始治療后72 h內(nèi)，止血失敗標(biāo)準(zhǔn)沒(méi)有發(fā)生。

1.5.5 死亡 入院6周內(nèi)因出血引起的死亡[6]。

2 結(jié)果

2.1A組和B組患者入院時(shí)一般資料比較A組和B組患者的性別、年齡、病因、既往出血史、Child-Pugh分級(jí)、肝腎功能以及入院時(shí)病情總積分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，見(jiàn)表1)。

2.2A1組和B1組、A2組和B2組患者入院時(shí)一般資料比較A1組和B1組、A2組和B2組患者的性別、年齡、病因、Child-Pugh分級(jí)、肝腎功能以及入院時(shí)病情總積分比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，見(jiàn)表2、3)。

2.3A組和B組患者治療后首次止血成功率、再出血率、治療有效率和病死率比較B組的首次止血成功率、治療有效率高于A組，再出血率低于A組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，見(jiàn)表4)。

2.4A1組和B1組患者治療后首次止血成功率、再出血率、治療有效率和病死率比較A1組和B1組的首次止血成功率、再出血率、治療有效率以及病死率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，見(jiàn)表5)。

2.5A2組和B2組患者治療后首次止血成功率、再出血率、治療有效率和病死率比較B2組的首次止血成功率高于A2組，再出血率低于A2組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，見(jiàn)表6)。

3 討論

EGVB發(fā)生的主要原因?yàn)楦斡不T靜脈高壓，其具有突發(fā)性、出血量大、止血困難、復(fù)發(fā)率高及病死率高等特點(diǎn)；有效控制出血是降低病死率的關(guān)鍵。生長(zhǎng)抑素可迅速減少內(nèi)臟血流量及胃黏膜血流量，尤其是能有效降低門靜脈壓力和奇靜脈血流量[7]，且生長(zhǎng)抑素還有抑制胃酸分泌的作用；這對(duì)于出血的食管胃底有一定的保護(hù)作用[8]。國(guó)內(nèi)外研究表明，生長(zhǎng)抑素加倍劑量相較標(biāo)準(zhǔn)劑量可顯著減少肝靜脈壓力梯度[3,9]。本研究結(jié)果顯示，B組的首次止血成功率、治療有效率高于A組，再出血率低于A組，與石鋼等[10]的研究結(jié)果類似。因此，為了降低急性EGVB止血失敗風(fēng)險(xiǎn)應(yīng)盡早采用加倍劑量的生長(zhǎng)抑素治療。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，急性EGVB患者，其Child-Pugh分級(jí)是影響生存的重要因素之一[11]。本研究中肝功能Child-Pugh B和C級(jí)患者占多數(shù)(每組均占80.39%)，這可能是加倍劑量生長(zhǎng)抑素沒(méi)有改變患者6周內(nèi)病死率的原因。研究顯示，內(nèi)鏡下食管靜脈曲張硬化術(shù)及套扎術(shù)是有效降低肝硬化急性EGVB再出血率及病死率的重要手段，因此急性EGVB需要積極提倡早期內(nèi)鏡下止血[11-12]。為了避免再出血事件的發(fā)生，加倍劑量生長(zhǎng)抑素的治療可以有效減少再出血的發(fā)生，這為早期內(nèi)鏡下止血贏得時(shí)間。

表1 A組和B組患者入院時(shí)一般資料比較

注：a為χ2值；1 mm Hg=0.133 kPa

表2 A1組和B1組患者入院時(shí)一般資料比較

注：a為χ2值

表3 A2組和B2組患者入院時(shí)一般資料比較

注：a為χ2值

表4 A組和B組患者治療后首次止血成功率、再出血率、治療有效率和病死率比較〔n(%)〕

Table 4 Success rate of first hemostasis,rebleeding rate,response rate and mortality rate in group A and group B after treatment

組別例數(shù)首次止血成功率再出血率治療有效率病死率A組5135(68.63)17(33.33)34(66.67)11(21.57)B組5145(88.24)8(15.69)44(86.27)6(11.76)χ2值5.7954.2925.4491.765P值0.0160.0380.0200.184

據(jù)報(bào)道，肝硬化EGVB后1 h內(nèi)再出血率為25%～55%，出血后1年內(nèi)再出血率可達(dá)60%以上[13]。有資料顯示，上消化道出血史是患者肝硬化EGVB后再出血的重要危險(xiǎn)因素[14]。本研究依據(jù)患者入院時(shí)既往出血次數(shù)情況(是否<2次)，對(duì)比加倍劑量與標(biāo)準(zhǔn)劑量生長(zhǎng)抑素在其治療中的療效，結(jié)果顯示，A1組和B1組的首次止血成功率、再出血率、治療有效率以及病死率比較無(wú)差異；然而，B2組的首次止血成功率高于A2組，再出血率低于A2組。因此對(duì)于既往有多次出血的EGVB患者，更應(yīng)該采用加倍劑量的生長(zhǎng)抑素進(jìn)行治療以降低再出血風(fēng)險(xiǎn)。

表5 A1組和B1組患者治療后首次止血成功率、再出血率、治療有效率和病死率比較〔n(%)〕

Table 5 Success rate of first hemostasis,rebleeding rate,response rate and mortality rate in group A1 and group B1 after treatment

組別例數(shù)首次止血成功率再出血率治療有效率病死率A1組3328(84.85)5(15.15)26(78.79)2(6.06)B1組3533(94.29)3(8.57)33(94.29)1(2.86)χ2值1.6380.7083.5330.413P值0.2520.4710.0790.608

表6 A2組和B2組患者治療后首次止血成功率、再出血率、治療有效率和病死率比較〔n(%)〕

Table 6 Success rate of first hemostasis,rebleeding rate,response rate and mortality rate in group A2 and group B2 after treatment

組別例數(shù)首次止血成功率再出血率治療有效率病死率A2組187(38.89)12(66.67)8(44.44)9(50.00)B2組1612(75.00)5(31.25)11(68.75)5(31.25)χ2值4.4804.2502.0301.229P值0.0340.0380.1540.268

綜上所述，對(duì)肝硬化合并EGVB的患者，加倍劑量生長(zhǎng)抑素治療是有效的，尤其是對(duì)于既往出血≥2次的患者，可以明顯降低再出血率。

作者貢獻(xiàn)：易省陽(yáng)進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)，文章的可行性分析，文獻(xiàn)/資料收集、整理，撰寫論文；鄒姣玲、王翔進(jìn)行資料的統(tǒng)計(jì)，論文及英文的修訂；謝會(huì)忠負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，對(duì)文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理。

本文無(wú)利益沖突。

本研究不足：

本研究樣本量偏小，肝功能Child-Pugh B、C級(jí)患者占多數(shù)，存在一定的抽樣誤差，因而結(jié)果上會(huì)造成一定偏倚，在下一步的研究中需擴(kuò)大樣本量，減少偏倚情況；另外本研究未對(duì)藥物不良反應(yīng)進(jìn)行分析，也需在下一步的研究中進(jìn)行探討，以更好地服務(wù)于臨床。

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(本文編輯：崔莎)

Therapeutic Effect of Different Doses of Somatostatin in the Treatment of Liver Cirrhosis with Esophageal and Gastric Variceal Bleeding

YISheng-yang1,ZOUJiao-ling1,WANGXiang1,XIEHui-zhong2*

1.DepartmentofLonghuaEmergency,HainanGeneralHospital,Haikou570102,China2.DepartmentofGastroenterology,theSecondAffiliatedHospitalofHainanMedicalUniversity,Haikou570311,China

*Correspondingauthor:XIEHui-zhong,Professor;E-mail:xjxh001@126.com

Objective To explore the clinical efficacy about different doses of somatostatin in the treatment of esophageal and gastric variceal bleeding in liver cirrhosis.Methods We carried out a randomized controlled clinical trial in 102 liver cirrhosis patients with esophageal and gastric variceal bleeding who hospitalized in the Emergency ICU and Department of Gastroenterology,Hainan General Hospital between 2013 and 2015 and met the inclusion criteria.They were randomized into standard-dose treatment group(group A) and double standard-dose treatment group(group B) with 51 cases in each.Based on the number of previous bleedings,group A and group B were further divided into subgroup A1(previous bleedings <2 times) and subgroup A2(previous bleedings ≥ 2 times),subgroup B1(previous bleedings <2 times),and subgroup B2(previous bleedings ≥ 2 times),respectively.The first intravenous injection dose of somatostatin was 4.1 ml,8.2 ml for group A and group B,respectively.After that,patients in group A and group B were given continuous intravenous infusion of somatostatin 4.1 ml/h,8.2 ml/h with a pump for 5 days,respectively.The success rate of first hemostasis,rebleeding rate,response rate and mortality rate were compared between group A and group B,group A1 and group B1,group A2 and group B2.Results Compared with group A,group B had higher success rate of first hemostasis(P<0.05),higher response rate(P<0.05),and lower rebleeding rate(P<0.05). The success rate of the first hemostasis in group B2 was higher than that in group A2(P<0.05),and the rebleeding rate was lower than that in group A2(P<0.05).Conclusion Double standard-dose somatostatin treatment is effective in liver cirrhosis patients with esophageal and gastric variceal bleeding,especially in those with previous bleeding ≥ 2 times,the rebleeding rate can be significantly reduced.

Liver cirrhosis；Esophageal and gastric varices；Somatostatin；Treatment outcome

海南省衛(wèi)生廳科研課題(瓊衛(wèi)2012 PT-04)

R 575.2

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2017.19.013

2017-01-11；

2017-05-24)

1.570102 海南省?？谑?，海南省人民醫(yī)院龍華急診科

2.570311海南省?？谑?，海南醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院消化內(nèi)科

*通信作者：謝會(huì)忠,教授；E-mail:xjxh001@126.com