替米沙坦片仿制藥與原研藥質(zhì)量差異研究

劉艷麗

（黑龍江珍寶島藥業(yè)股份有限公司）

摘 要：現(xiàn)在雖然在全世界范圍內(nèi)社會(huì)都在進(jìn)步，人們的生活水平都在提高，一些落后國(guó)家也相繼進(jìn)入了現(xiàn)代化，但是仍然有很多人無法得到基本藥物的治療，在欠發(fā)達(dá)地區(qū)這個(gè)比重更高，例如在非洲就會(huì)達(dá)到半甚至更高。很多國(guó)家出于藥物普及和提高公眾購(gòu)買力的考慮，已經(jīng)仿制藥上市了。但是仿制藥的安全性和藥效一直都受到公眾的質(zhì)疑，所以本文為了論述替米沙坦片的仿制藥和原研藥之間的質(zhì)量差異而進(jìn)行試驗(yàn)。

關(guān)鍵詞：替米沙坦片；仿制藥；原研藥；質(zhì)量差異

替米沙坦片本身是一種效果很強(qiáng)的血管抑制劑，針對(duì)一些高血壓的患者來說，由于自身存在心血管危險(xiǎn)，在采用替米沙坦片進(jìn)行治療之后，都能起到很好的舒張降壓的作用，并且很少產(chǎn)生不良反應(yīng)。在針對(duì)糖尿病患者的治療中，起到很好的保護(hù)腎臟作用，讓患者的生活質(zhì)量得到了很大的提高。其本身具有很強(qiáng)的親脂性，所以溶解性很低，容易解離。而其溶解性在不同酸堿度的水中差別非常大，具體可以概括為在3-9的ph值域內(nèi)，幾乎沒有溶解性，但是在過高或者過低的ph值內(nèi)，都急劇增大其溶解性。替米沙坦片這種藥物的型號(hào)有很多，按照晶型來進(jìn)行劃分的話，分為三種晶型。

1 試驗(yàn)的目的

在片劑含量和有關(guān)物質(zhì)中分解出在四種不同ph值溶液內(nèi)的溶解度，比較市面上的始終替米沙坦仿制品和原研藥之間的質(zhì)量區(qū)別。

2 試驗(yàn)的方法

2.1 關(guān)于替米沙坦片的分析方式

采用HPLC方式對(duì)溶液中的替米沙坦含量進(jìn)行測(cè)定。為了實(shí)驗(yàn)結(jié)果的準(zhǔn)確性，我們配置了6份標(biāo)準(zhǔn)替米沙坦溶液來進(jìn)行分析，然后分別添加百分之八十、百分之百、百分之一百二的溶液進(jìn)行分析，每個(gè)樣品進(jìn)行三份的操作。

2.2 測(cè)定含量

取出二十片替米沙坦片進(jìn)行稱重，計(jì)算出平均每片的重量，之后經(jīng)過粉碎研磨。稱出8毫克的藥品放置于70毫升的稀釋劑中，稀釋劑的成分為氫氧化鈉溶液，然后經(jīng)過5分鐘超聲讓其完全溶解，之后靜置，觀看其刻度。之后取出溶液用過濾器濾過，采用HPLC方式針對(duì)溶液中的替米沙坦含量進(jìn)行測(cè)定。

2.3 測(cè)定溶解度

把0.2克的替米沙坦粉末在1毫升的不同酸堿度溶液中進(jìn)行融合之后進(jìn)行攪拌，在37攝氏度的溫度下放置48小時(shí)，然后用濾膜進(jìn)行過濾，采用HPLC方式測(cè)定其中的替米沙坦含量。

2.4 測(cè)定有關(guān)物質(zhì)

稱取8毫克的替米沙坦粉末在8毫升的氫氧化鈉溶液中進(jìn)行攪拌，然后用濾膜過濾之后采用HPLC方式進(jìn)行分析。

2.5 研究溶出度

在方式上我么你參照2010年出版的中國(guó)藥典中所規(guī)定的溶出度測(cè)定方式。取6片替米沙坦片，然后投入37度的文都中進(jìn)行每分鐘75周的脫氣介質(zhì)中，之后進(jìn)行濾膜過濾。過濾過程在三十秒之內(nèi)完成。然后測(cè)定藥物濃度，計(jì)算隨時(shí)間變化的融入百分率。

3 結(jié)果

3.1 含量測(cè)定

替米沙坦測(cè)定的HPLC法，在0.04-0.16mg·mL濃度范圍內(nèi)線性關(guān)系良好，重復(fù)性、回收率均滿足體外樣品定量測(cè)定要求。USP規(guī)定替米沙坦的平均含量為標(biāo)示量的95%-110%，本研究所選替米沙坦片劑平均含量均符合要求。

3.2 溶解度測(cè)定

原研制劑和Generic 1、4和7的替米沙坦在水和pH7.5介質(zhì)中溶解性很好，Generic 3在這兩種介質(zhì)中溶解度也較高。原研制劑和仿制制劑在ph1.2的介質(zhì)中溶出稍好，而pH4.5介質(zhì)中溶解度均較差。

3.3 有關(guān)物質(zhì)的測(cè)定

Generic 1在本實(shí)驗(yàn)條件含有最多種類的有關(guān)物質(zhì)，其次是Generic 9， 5和4，Generic 2.3和6含有關(guān)物質(zhì)的種類最少。USP規(guī)定替米沙坦片中單個(gè)雜質(zhì)含量不應(yīng)超過0.2%，依據(jù)此標(biāo)準(zhǔn)Generic 8有2個(gè)雜質(zhì)超標(biāo)，Generic4， 9和10各有一個(gè)雜質(zhì)超標(biāo)。原研制劑在所有制劑中總雜質(zhì)含量最少，其次是Generic 2和6。而Generic 9雜質(zhì)總含量最多，其次是Generic 8和10。

3.4 溶出度

3.4.1 測(cè)定波長(zhǎng)的選擇。采用不同pH值介質(zhì)（分別為1.2、4.5、7.5和水）配制替米沙坦標(biāo)準(zhǔn)溶液，在200-400 nm波長(zhǎng)范圍內(nèi)進(jìn)行紫外掃描。選擇最大吸收波長(zhǎng)為測(cè)定波長(zhǎng)。結(jié)果顯示pHl.2， pH4.5、水和pH7.5介質(zhì)中的檢測(cè)波長(zhǎng)分別為291 nm、297nm， 296nm和296nm。

3.4.2 在pH7.5溶出介質(zhì)中的溶出曲線。4個(gè)仿制制劑在此介質(zhì)中溶出差，60min內(nèi)替米沙坦累積溶出量小于20%，遠(yuǎn)低于USP規(guī)定的片劑溶出度要求。其余7個(gè)仿制制劑溶出效果好，在30min內(nèi)的累積溶出量均達(dá)到80%以上。

3.4.3 在水中的溶出曲線6個(gè)仿制制劑和原研制劑在30min內(nèi)累積溶出量均達(dá)到75%以上。在pH7.5溶出差的4個(gè)仿制制劑在此介質(zhì)中溶解性也較差，60min內(nèi)的累積溶出量不足10%。

3.4.4 在pH4.5溶出介質(zhì)中的溶出曲線。原研制劑和仿制制劑在此種介質(zhì)中的累積溶出量均較少，可能與替米沙坦在此介質(zhì)中的溶解度很小相關(guān)。只有3個(gè)制劑的釋放量超過50%，Generic1在此介質(zhì)中的溶出較其他制劑好，此外有4個(gè)仿制制劑的溶出量低于定量下限，故未能繪制溶出曲線。

3.5 溶出相似度比較

在pH7.5和pH4.5溶出介質(zhì)中，只有Generic 3和Generic 8與原研制劑的溶出度相似。Generic 1， 4和7在水和pH 1.2溶出介質(zhì)中與原研制劑的溶出度相似。本研究所選的10個(gè)替米沙坦仿制制劑無一種制劑在四種溶出介質(zhì)中的溶出度均與原研制劑相似。

4 討論

某種程度上來說，藥物在體內(nèi)進(jìn)行治療的效果可以通過在體外的質(zhì)量反映的。但當(dāng)前的問題是所有藥物的含量雖然都處于規(guī)定范圍的區(qū)間以內(nèi)，但有些制劑在溶解率上存在問題，溶出性較差。藥物的生物利用度一般來說就是由藥物的溶解度和溶解速率來進(jìn)行決定的。如果溶出率較差，那么藥效就較差了。其中四種仿制藥經(jīng)過實(shí)驗(yàn)證明在ph值域接近7的時(shí)候具有較差的溶出度和溶解度。正常來說，人的胃酸pH值大約為1，所以藥物在人體中的吸收情況可以通過在ph值為1.2的溶液中濟(jì)寧測(cè)定。在小鼠試驗(yàn)中，替米沙坦片吸收情況不好，食物越多，吸收量就越低。

藥物本身在穩(wěn)定性上就存在差異，這也影響到藥物的溶出度，如果藥品在儲(chǔ)存的時(shí)候出現(xiàn)了溫度和濕度的差異的時(shí)候，就更會(huì)導(dǎo)致藥品穩(wěn)定性的改變，這樣藥物的溶出度就會(huì)受到改變。如果制劑沒有妥善包裝，氣候中的濕度較高，也會(huì)造成負(fù)面影響。

根據(jù)一些報(bào)道可以總結(jié)出來，很多便宜、質(zhì)量低的藥物存在很多雜志，這也影響到了要續(xù)愛的發(fā)揮。另外，生產(chǎn)水平的低下也讓仿制藥品具有較多的雜質(zhì)。有很多環(huán)節(jié)都能導(dǎo)致雜質(zhì)的出現(xiàn)，比如原材料可能產(chǎn)生雜質(zhì)、合成過程中可能會(huì)出現(xiàn)殘留的溶劑而形成雜質(zhì)，在包裝環(huán)節(jié)可能也會(huì)摻進(jìn)雜質(zhì)。這些過程疏于加工工藝方面，所以沒辦法通過試驗(yàn)來進(jìn)行體現(xiàn)。如果制藥企業(yè)沒有遵守相應(yīng)的規(guī)范進(jìn)行生產(chǎn)，藥物在制備中原材料和輔料都沒有達(dá)到相應(yīng)的級(jí)別，也會(huì)造成藥效的降低和減弱。

本次研究仍然具有一定程度的局限性，首先體外溶出度不能完全將體內(nèi)利用度很好地反應(yīng)出來，有些藥物存在體外溶出較好但是體內(nèi)藥效較差的情況，所以有待于對(duì)其進(jìn)行生物利用度方面的研究?？傮w看來這些仿制藥品的質(zhì)量達(dá)到了藥店方面的標(biāo)準(zhǔn)，但有些品牌存在著雜質(zhì)過多的情況，這就需要相關(guān)企業(yè)進(jìn)行嚴(yán)格的質(zhì)量控制，才能夠?qū)⑺幤焚|(zhì)量進(jìn)一步提升。

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