地西他濱聯(lián)合預(yù)激方案治療復(fù)發(fā)難治正常核型急性髓系白血病的臨床分析

毛政康

（武岡市人民醫(yī)院血液內(nèi)科，湖南武岡422400）

地西他濱聯(lián)合預(yù)激方案治療復(fù)發(fā)難治正常核型急性髓系白血病的臨床分析

毛政康

（武岡市人民醫(yī)院血液內(nèi)科，湖南武岡422400）

目的研究在復(fù)發(fā)難治正常核型急性髓系白血病治療中地西他濱與預(yù)激方案聯(lián)合應(yīng)用的效果。方法對2012年1月～2015年3月間在本院就診的50例復(fù)發(fā)難治正常核型急性髓系白血病患者進行研究，以是否伴DNMT3A基因突變?yōu)橐罁?jù)進行分組，22例伴DNMT3A基因突變患者為觀察A組，28例不伴DNMT3A基因突變患者為觀察B組，均行地西他濱與預(yù)激方案聯(lián)合治療。觀察兩組治療效果與生存情況。結(jié)果兩組的總體生存率、無病生存率相近，差異無統(tǒng)計學(xué)意義；觀察A組完全緩解為13例（59.09%），總有效率為68.18%；觀察B組完全緩解為10例（35.71%），總有效率為46.43%，兩組高?；颊咧委熜Ч啾炔町愑薪y(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。結(jié)論在復(fù)發(fā)難治正常核型急性髓系白血病治療中地西他濱與預(yù)激方案聯(lián)合應(yīng)用的緩解效果較好，適合普及使用。

地西他濱；預(yù)激方案；急性髓系；難治；復(fù)發(fā)；白血病

醫(yī)學(xué)界關(guān)于白血病治療的熱點為復(fù)發(fā)難治急性髓系白血病，同時也是治療的難點，不但存在較低的再誘導(dǎo)緩解率，治療方案也存在一定的局限性[1]。正常核型白血病約有20%～40%的可能會出現(xiàn)DNA甲基轉(zhuǎn)移酶（DNMT3A）基因突變，是常見的一種突變，與疾病預(yù)后不良存在一定的聯(lián)系，第23號外顯子第882位氨基酸為其主要部位。現(xiàn)階段，不論國內(nèi)或是國外，對復(fù)發(fā)難治白血病伴DNMT3A基因突變采取去甲基化藥物再誘導(dǎo)治療的研究較少[2-3]。為探討地西他濱與預(yù)激方案聯(lián)合治療該病的效果，本文對2012年1月～2015年3月50例復(fù)發(fā)難治正常核型急性髓系白血病患者進行研究，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料對2012年1月～2015年3月間在本院就診的50例復(fù)發(fā)難治正常核型急性髓系白血病患者進行研究，以是否伴DNMT3A基因突變?yōu)橐罁?jù)進行分組，22例伴DNMT3A基因突變患者為觀察A組，28例不伴DNMT3A基因突變患者為觀察B組。所選患者均滿足疾病相關(guān)的診斷標準，經(jīng)多重PCR檢測、染色體核型分析、免疫分型、骨髓細胞形態(tài)學(xué)確診。觀察A組年齡23～69歲，平均（47.29±5.34）歲；男9例，女13例；12例為難治，10例為復(fù)發(fā)。觀察B組年齡19～69歲，平均（46.85±5.72）歲；男13例，女15例；17例為難治，11例為復(fù)發(fā)。兩組患者臨床資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，有可比性。

1.2 診斷標準（1）復(fù)發(fā)，白血病細胞在完全緩解后重新出現(xiàn)在外周血，或出現(xiàn)超過0.050的骨髓原始細胞，或白血病細胞浸潤出現(xiàn)于髓外；（2）難治，經(jīng)2個療程的標準方案誘導(dǎo)化療雖有緩解卻不完全；復(fù)發(fā)在首次完全緩解6個月后發(fā)生；復(fù)發(fā)后應(yīng)用原方案治療無效果；復(fù)發(fā)超過2次；持續(xù)存在髓外白血病。

1.3 方法對兩組患者采取地西他濱與預(yù)激方案聯(lián)合治療。具體包括3個方案，地西他濱與CAG、地西他濱與HCAG，地西他濱與IAG。（1）第1～3天時應(yīng)用20 mg/(m2·d)地西他濱，第1～7天時應(yīng)用20 mg/d阿克拉霉素，第1～14天時應(yīng)用40 mg/(m2·d)阿糖胞苷，每12小時1次，300 μg/dG-CSF，在WBC大于20×109/L時停用。（2）第1～3天時應(yīng)用20 mg/(m2· d)地西他濱，第1～7天時應(yīng)用2 mg/(m2·d)高三尖杉酯堿與20 mg/d阿克拉霉素，第1～14天時應(yīng)用20 mg/(m2·d)阿糖胞苷，每12小時1次，300 μg/dG-CSF，在WBC大于20×109/L時停用。（3）第1～3天時應(yīng)用20 mg/(m2·d)地西他濱，隔日一次應(yīng)用8 mg/m2去甲氧柔紅霉素，第1～14天時應(yīng)用20 mg/(m2· d1)阿糖胞苷，每12小時1次，300 μg/dG-CSF，在WBC大于20×109/L時停用。

觀察A組與觀察B組中需實施異基因造血干細胞移植的各有10例與12例。2例預(yù)處理方案為減低劑量，第1天、第2天應(yīng)用30 mg/(m2·d)氟達拉濱，第3天、第4天應(yīng)用3.2 mg/ (m2·d)白消安，第5天、第6天應(yīng)用0.5 mg/(m2·d)阿糖胞苷；20例預(yù)處理方案為改良BU/CY，第2～4天應(yīng)用250 mg/m2司莫司汀，第5天、第6天每6小時1次應(yīng)用0.8 mg/kg白消安，第7天應(yīng)用1.8 mg/(m2·d)環(huán)磷酰胺，第9天及第8天應(yīng)用2 mg/(m2·d)阿糖胞苷。

1.4 效果觀察標準以血液病診斷及療效標準為參照判定兩組的治療效果。檢查呈超過100×109/L的Plt，超過1.5×109/L的中性粒細胞，≤0.05骨髓中原始細胞為完全緩解；外周血標準與完全緩解相同，原始細胞比例呈0.05～0.25的下降，或呈超過0.50的骨髓中原始細胞下降為部分緩解；上述指標均未明顯改善為未緩解。完全緩解率與部分緩解率之和即為總有效率。觀察兩組的生存情況并做對比，疾病完全緩解至死亡或復(fù)發(fā)為無病生存，疾病診斷至最后一次隨訪或死亡為總體生存。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法在SPSS18.0統(tǒng)計學(xué)軟件中錄入研究所統(tǒng)計的數(shù)據(jù)，計量資料數(shù)值以“x±s”表示，比較用t檢驗，計數(shù)資料率用百分數(shù)表示，比較用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療總有效率比較對兩組高危患者（伴FTLITD+）的治療效果進行對比，觀察A組完全緩解為13例（59.09%），總有效率為68.18%；觀察B組完全緩解為10例（35.71%），總有效率為46.43%，兩組高?；颊咧委熜Ч啾炔町愑薪y(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組治療總有效率比較（n）

2.2 兩組的生存情況分析隨訪1年，觀察A組中無病生存7例，無病生存率為31.82%，觀察B組中無病生存4例，無病生存率為14.29%，兩組對比差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=2.21，P＞0.05）。觀察A組中總體生存14例，總體生存率為63.64%，觀察B組中總體生存15例，總體生存率為53.57%，兩組對比差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=0.51，P＞0.05）。

3 討論

白血病的完全緩解率在標準誘導(dǎo)化療應(yīng)用后得到顯著改善，但在治療難治與復(fù)發(fā)白血病方面仍無明顯進展。近年來，DNA甲基化受到了極大的關(guān)注，已成為一大研究熱點，DNA甲基化參與了腫瘤發(fā)生、胚胎發(fā)育、遺傳印記以及正常細胞功能維持，且發(fā)揮了重要作用。不少學(xué)者在深入研究表觀遺傳學(xué)后指出，DNA甲基化存在于白血病的發(fā)病機制中[4]。白血病基因突變中DNMT3A較為常見，染色體2p23為其所在位置，具有109 615bp的DNA全長，912個編碼氨基酸，2 739bp的蛋白編碼區(qū)與4 314bp的開放讀碼框。研究指出，白血病中DNMT家族表現(xiàn)出的表達水平較高，其上調(diào)會引起超甲基化，引發(fā)白血病[5]。DNMT3A基因突變在白血病成人患者中約有22%，是影響預(yù)后的獨立因素。

有學(xué)者指出，DNMT抑制劑的應(yīng)用對于DNMT2A、IDH1/2、TET2等突變患者具有更高的反應(yīng)率[6]。地西他濱近年來在多種血液系統(tǒng)惡性腫瘤的治療中應(yīng)用較多，屬于DNMT抑制劑，可對DNA甲基化與造血干細胞分化進行誘導(dǎo)。DNMT在地西他濱作用下被抑制，從而去甲基化局部高甲基化CpG島，達到重新活化抑癌基因的目的。并且，低甲基化的其他基因不會因這一去甲基化而出現(xiàn)明顯變化。自從骨髓增生異常綜合征治療中應(yīng)用地西他濱并獲得確切效果后，將其應(yīng)用于白血病治療的研究逐漸增多，特別是老年白血病與復(fù)發(fā)難治白血病[7-8]。

本研究對所選患者采用地西他濱與預(yù)激方案聯(lián)合治療方法獲得了較好的緩解率，且其應(yīng)用在伴高危FLR3-ITD基因突變患者的治療中表現(xiàn)出了更高的反應(yīng)率。但受客觀條件限制，如病例數(shù)較少等，關(guān)于聯(lián)合其他藥物治療、最佳給藥方式等問題仍有待深入探究。

[1]楊學(xué)文，阮林海，趙小強.雙預(yù)激方案治療難治復(fù)發(fā)性急性髓系白血病的療效觀察[J].中國老年保健醫(yī)學(xué)，2015，13（6）：103-105.

[2]SiegelR,NaishadhamD,JemalA.Cancerstatistics, 2013[J].CA:a cancer journal for clinicians,2013,63: 11-30.

[3]何學(xué)鵬，陳鵬，楊凱.去甲氧柔紅霉素聯(lián)合阿糖胞苷治療急性髓系白血病的臨床療效[J].實用癌癥雜志，2016，31（1）：160-162.

[4]李建梅.CAG方案治療急性髓系白血病及高危骨髓增生異常綜合征的臨床療效觀察[J].中國社區(qū)醫(yī)師，2016，32（6）：90，92.

[5]Huang YW,Kuo CT,Stoner K,et al.An overview of epigeneticsandchemoprevention[J].FEBSletters,2011, 585(13):2129-2136.

[6]溫賢浩，管賢敏，憲瑩，等.144例嬰兒白血病臨床資料分析[J].南方醫(yī)科大學(xué)學(xué)報，2015，35（12）：1745-1750.

[7]朱成英，劉世研，牛建花，等.地西他濱聯(lián)合改良CAG方案治療復(fù)發(fā)、難治型急性髓系白血病的臨床研究[J].中國實驗血液學(xué)雜志，2015，23（1）：88-93.

[8]南虎松，金春姬，劉紅.地西他濱聯(lián)合減量FLAG方案治療復(fù)發(fā)難治型急性髓系白血病的療效分析[J].中國現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志，2015，25（28）：78-81.

10.3969/j.issn.1009-4393.2017.19.022--臨床研究--