阿苯達(dá)唑治療囊型棘球蚴病療效的Meta分析Δ

索朗央宗，張伶俐，澤 碧，蔣璐燦，歸 舸，白瑪央宗，蘭 珍（1.四川大學(xué)華西藥學(xué)院，成都 10041；2.四川大學(xué)華西第二醫(yī)院藥學(xué)部，成都 10041；3.四川大學(xué)華西第二醫(yī)院循證藥學(xué)中心，成都10041；4.出生缺陷與相關(guān)婦兒疾病教育部重點實驗室，成都 10041；.西藏自治區(qū)人民醫(yī)院藥劑科，拉薩80000；.西藏自治區(qū)人民醫(yī)院婦產(chǎn)科，拉薩 80000）

·循證藥學(xué)·

阿苯達(dá)唑治療囊型棘球蚴病療效的Meta分析Δ

索朗央宗1，2，3，4，5＊，張伶俐2，3，4#，澤 碧5，蔣璐燦1，2，3，4，歸 舸1，2，3，4，白瑪央宗5，蘭 珍6（1.四川大學(xué)華西藥學(xué)院，成都 610041；2.四川大學(xué)華西第二醫(yī)院藥學(xué)部，成都 610041；3.四川大學(xué)華西第二醫(yī)院循證藥學(xué)中心，成都610041；4.出生缺陷與相關(guān)婦兒疾病教育部重點實驗室，成都 610041；5.西藏自治區(qū)人民醫(yī)院藥劑科，拉薩850000；6.西藏自治區(qū)人民醫(yī)院婦產(chǎn)科，拉薩 850000）

目的：系統(tǒng)評價阿苯達(dá)唑治療囊型棘球蚴病的療效，為臨床提供循證參考。方法：計算機檢索PubMed、EMBase、Cochrane圖書館、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫和萬方數(shù)據(jù)庫，收集阿苯達(dá)唑單藥或聯(lián)合其他陽性藥物/外科手術(shù)治療囊型棘球蚴病的隨機對照試驗（RCT），對符合納入標(biāo)準(zhǔn)的研究提取資料并按照Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的偏倚風(fēng)險評價工具5.1.0進行質(zhì)量評價，采用Rev Man 5.3統(tǒng)計軟件進行Meta分析。結(jié)果：共納入11項RCT，合計1 020例患者。Meta分析結(jié)果顯示，阿苯達(dá)唑單藥治療囊型棘球蚴病可以顯著提高有效率[RR＝4.08，95%CI（1.82，9.14），P＜0.001]；阿苯達(dá)唑聯(lián)合其他陽性藥物的有效率顯著高于陽性藥物單用[RR＝1.28，95%CI（1.01，1.63），P＝0.04]；阿苯達(dá)唑聯(lián)合外科手術(shù)治療的有效率顯著高于單純外科手術(shù)治療[RR＝1.22，95%CI（1.10，1.35），P＜0.001]，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。結(jié)論：阿苯達(dá)唑單藥或聯(lián)合其他陽性藥物/外科手術(shù)治療囊型棘球蚴病療效均較好。

阿苯達(dá)唑；囊型棘球蚴??；療效；系統(tǒng)評價

棘球蚴病也稱包蟲病，是由寄生于犬、狼、狐貍等動物小腸的棘球蚴感染中間宿主而引起的一種人獸共患寄生蟲病，主要發(fā)生于肝臟、肺、脊柱、骨盆等，是人類絳蟲病中危害最嚴(yán)重的一種[1]。該病分為囊型棘球蚴病和泡型棘球蚴病兩種[2]。囊型棘球蚴病是以包囊形成為典型特征的良性病變；而泡型棘球蚴病則無明顯的界限和包膜，有類似腫瘤的生長特性。我國是肝囊型棘球蚴病發(fā)生最嚴(yán)重的地區(qū)之一[3]，多發(fā)于畜牧區(qū)[4]。在流行區(qū)域中，人類感染囊型棘球蚴病的發(fā)病率可超過50/10萬[5]。目前，囊型棘球蚴病的治療以外科手術(shù)為首選，合并藥物治療可能提高手術(shù)治愈率，降低復(fù)發(fā)率，尤其對某些不能耐受或失去手術(shù)機會的患者，藥物治療可以提高其生活質(zhì)量。相關(guān)治療藥物主要有苯并咪唑類（阿苯達(dá)唑、甲苯咪唑）、吡喹酮、甲氟喹、伊維菌素及一些傳統(tǒng)中藥[6]。已有研究系統(tǒng)評價了阿苯達(dá)唑治療肝細(xì)粒棘球幼病的療效和安全性，但其發(fā)表年限較久，納入研究數(shù)量少；且目前臨床對阿苯達(dá)唑治療囊型棘球蚴病療效和安全性尚存在爭議[7-10]，而世界衛(wèi)生組織（WHO）非正式指南與我國的專家共識中關(guān)于適宜的用藥時間點和用藥療程的觀點亦不一致[11-12]。因此，本研究采用Meta分析的方法系統(tǒng)評價了阿苯達(dá)唑治療囊型棘球蚴病的療效，以期為臨床提供更可靠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 國內(nèi)外公開發(fā)表的隨機對照試驗（RCT），無論是否使用盲法均納入。語種限定為中文和英文。

1.1.2 研究對象 通過超聲檢查、CT檢查和免疫學(xué)檢查確診為囊型棘球蚴病患者，年齡與性別不限。

1.1.3 干預(yù)措施 試驗組患者給予阿苯達(dá)唑單藥或聯(lián)合其他陽性藥物/外科手術(shù)治療；對照組患者未治療或者僅給予其他陽性藥物/外科手術(shù)治療。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo)和療效判定標(biāo)準(zhǔn) 結(jié)局指標(biāo)為臨床有效率，以《肝兩型包蟲病診斷與治療專家共識（2015版）》中的標(biāo)準(zhǔn)判定療效，分為痊愈、有效、無效。有效率＝（痊愈例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn) ①同時患有肝炎、腎炎或心、肝、腎功能損害的患者；②妊娠期婦女和伴有感染等復(fù)雜合并癥者；③動物研究；④資料無法提取的研究。

1.2 檢索策略

計算機檢索PubMed、EMBase、Cochrane圖書館、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫和萬方數(shù)據(jù)庫。檢索時限均從各數(shù)據(jù)庫建庫起至2016年5月。中文檢索詞包括“肝包蟲”“肝細(xì)粒棘球蚴”“細(xì)粒棘球蚴”“阿苯達(dá)唑”；英文檢索詞包括“Echinococcoses”“Hepatic”“Liver hydatid cyst”“Echinococcoses”“Albendazole”等。同時，追溯納入研究的參考文獻(xiàn)。

1.3 資料提取

兩位評價者按預(yù)先設(shè)計的資料提取表提取資料，包括納入研究的一般資料，如作者及發(fā)表年份、國家、例數(shù)、干預(yù)措施、對照、隨訪時間等。評價者根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)獨立篩選文獻(xiàn)，提取數(shù)據(jù)，如遇分歧則進行討論解決或請第三位評價者裁定。

1.4 質(zhì)量評價

按照Cochrane協(xié)作網(wǎng)偏倚風(fēng)險評價工具5.1.0評價納入研究的質(zhì)量，具體包括：1）是否采用隨機方法；2）是否分配隱藏；3）對受試者和醫(yī)療服務(wù)者是否采用盲法；4）是否對數(shù)據(jù)分析者采用盲法；5）結(jié)果數(shù)據(jù)是否完整；6）是否選擇性報告研究結(jié)果；7）有無其他偏倚來源。進行質(zhì)量評價時如果意見不一致則通過討論解決或交由第三位評價者裁決。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的Rev Man 5.3統(tǒng)計軟件進行Meta分析。合并效應(yīng)量時若為二分類變量則采用相對危險度（RR）為效應(yīng)分析統(tǒng)計量，區(qū)間估計采用95%置信區(qū)間（CI）。用χ2檢驗對納入研究進行異質(zhì)性檢驗，若各納入研究結(jié)果間無異質(zhì)性（P＞0.1，I2＜50%），則采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析；反之，則采用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析。此外，若分析結(jié)果異質(zhì)性仍較大或無法尋找異質(zhì)性來源時，則僅進行描述性分析。

2 結(jié)果

2.1 納入研究基本信息

按照相應(yīng)檢索式進行檢索，共檢索出相關(guān)文獻(xiàn)1 541篇，其中PubMed 405篇，EMBase 922篇，Cochrane圖書館37篇，中文數(shù)據(jù)庫共177篇；剔除重復(fù)后獲得文獻(xiàn)1 246篇；閱讀文題和摘要后初篩出文獻(xiàn)1 224篇；進一步閱讀全文復(fù)篩后獲得22篇；再按照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)進行篩選，最終納入11篇（項）RCT，中文1篇，英文10篇，合計1 020例患者，其中試驗組662例，對照組358例[13-23]。納入研究樣本量為29～448例，患者年齡為4～86歲，隨訪時間為1個月～5年；2項研究在中國[17-18]，2項在土耳其[14，23]，2項在印度[21-22]，2項在西班牙[15，19]，伊朗[13]、意大利[16]、塞爾維亞[20]各1項；2項研究報道了阿苯達(dá)唑單藥治療[13-14]，4項研究報道了阿苯達(dá)唑聯(lián)合其他陽性藥物治療[15-18]，5項研究報道了阿苯達(dá)唑聯(lián)合手術(shù)治療[19-23]。

2.2 方法學(xué)質(zhì)量評價結(jié)果

納入11項研究均提及隨機[13-23]。其中，2項研究隨機方式采用隨機數(shù)字表法、系統(tǒng)隨機抽樣法[19，21]，其余9項研究隨機方法不清楚[13-18，20，22-23]。1項研究提及分配方案隱藏[13]；2項研究對檢查操作者實施盲法[13，21]，9項研究未描述盲法[14-20，25-26]；4項研究報道了失訪和退出情況及具體人數(shù)[13，17，19，22]。納入研究方法學(xué)質(zhì)量評價結(jié)果見圖1。

圖1 偏倚風(fēng)險總結(jié)圖Fig 1 Biasrisk summary scale draw ing

2.3 M eta分析結(jié)果

2.3.1 阿苯達(dá)唑單藥治療的有效率 2項研究報道了阿苯達(dá)唑單藥治療的有效率[13-14]，各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P＝0.67，I2＝0），采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量分析，詳見圖2。Meta分析結(jié)果顯示，阿苯達(dá)唑單藥治療可以顯著提高有效率，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[RR＝4.08，

圖2 阿苯達(dá)唑單藥治療有效率的M eta分析森林圖Fig 2 Forest plot of Meta-analysisof response rate of albendazolealone

95%CI（1.82，9.14），P＜0.001]。

2.3.2 阿苯達(dá)唑聯(lián)合其他陽性藥物vs.陽性藥物單用的有效率 4項研究報道了阿苯達(dá)唑聯(lián)合其他陽性藥物vs.陽性藥物單用的有效率[15-18]，各研究間有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P＝0.02，I2＝62%），采用隨機效應(yīng)模型合并效應(yīng)量分析，詳見圖3。Meta分析結(jié)果顯示，阿苯達(dá)唑聯(lián)合其他陽性藥物的有效率顯著高于陽性藥物單用，差異有統(tǒng)計

圖3 阿苯達(dá)唑聯(lián)合其他陽性藥物vs.其他陽性藥物單用有效率的M eta分析森林圖Fig 3 Forest plot ofMeta-analysisof response rate of albendazole combined positive drug vs.positive drug alone

學(xué)意義[RR＝1.28，95%CI（1.01，1.63），P＝0.04]。

2.3.3 阿苯達(dá)唑聯(lián)合外科手術(shù)治療vs.單純外科手術(shù)治療的有效率 5項研究報道了阿苯達(dá)唑聯(lián)合外科手術(shù)治療vs.單純外科手術(shù)治療的有效率[19-23]，各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P＝0.26，I2＝25%），采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量分析，詳見圖4。Meta分析結(jié)果顯示，阿苯達(dá)唑聯(lián)合外科手術(shù)治療的有效率顯著高于單純外科手術(shù)治療，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[RR＝1.22，95%CI（1.10，1.35），P＜0.001]。按照阿苯達(dá)唑不同療程進一步行亞組分析，結(jié)果見表1。

圖4 阿苯達(dá)唑聯(lián)合外科手術(shù)治療vs.單純外科手術(shù)治療有效率的M eta分析森林圖Fig 4 Forest plot ofMeta-analysisof response rate of albendazole combined surgry vs.surgery alone

表1 不同療程阿苯達(dá)唑聯(lián)合外科手術(shù)治療有效率的M eta分析結(jié)果Tab 1 ResultsofMeta-analysisof different coursesofalbendazole combined w ith surgry

2.5 敏感性分析

阿苯達(dá)唑聯(lián)合其他陽性藥物vs.陽性藥物單用的有效率合并分析結(jié)果的異質(zhì)性較大（P＝0.02，I2＝62%），剔除引起異質(zhì)性的研究進行敏感性分析（見圖5），所得結(jié)果與剔除前一致，提示本研究結(jié)果較為穩(wěn)定。

圖5 去除異質(zhì)性后的M eta分析森林圖Fig 5 Forest plot of Meta-analysis after removing heterogeneity

3 討論

WHO努力爭取2020年之前確定有效的囊型棘球蚴病防控措施。我國在WHO發(fā)布的非正式棘球蚴病指南的基礎(chǔ)上，于2015年出版了《肝兩型包蟲病診斷與治療專家共識》，但在用藥劑量、療程、用藥時間點、對特殊人群的治療等方面，還需更多高質(zhì)量證據(jù)加以完善。

本次Meta分析系統(tǒng)評價了阿苯達(dá)唑單藥或聯(lián)合其他陽性藥物/外科手術(shù)治療囊型棘球蚴病的療效，結(jié)果發(fā)現(xiàn)阿苯達(dá)唑單藥可以顯著提高有效率；阿苯達(dá)唑聯(lián)合其他陽性藥物的有效率顯著高于陽性藥物單用；阿苯達(dá)唑聯(lián)合外科手術(shù)治療的有效率顯著高于單純外科手術(shù)治療，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。另外，按照阿苯達(dá)唑不同療程進一步行亞組分析，發(fā)現(xiàn)使用4周阿苯達(dá)唑加外科手術(shù)治療較單純外科手術(shù)治療療效較好。

本研究發(fā)現(xiàn)，阿苯達(dá)唑致不良反應(yīng)是一些常見的、停藥可逆的輕微不良反應(yīng)。由于在美國有阿苯達(dá)唑致爆發(fā)性肝功能衰竭、最終進行肝移植病倒的報道[24]，因此采用阿苯達(dá)唑進行治療期間仍應(yīng)嚴(yán)密觀察患者的肝腎功能和骨髓抑制情況。

本系統(tǒng)評價的設(shè)計和方法學(xué)尚存在缺陷：（1）11項RCT僅2項報道了隨機方法，其余僅表述“隨機”二字，未對具體的隨機方案、方案隱藏情況進行明確闡述；此外，僅有2項研究提到盲法，4項研究報道了失訪情況，故可能存在較大的選擇偏倚、實施偏倚和測量偏倚。（2）各研究對照組不同，納入研究的樣本量偏小，精密度低，且各研究中均未報道結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性，影響了研究結(jié)果的真實性和可靠性。（3）本研究將手術(shù)治療和穿刺引流術(shù)歸為外科治療進行定量分析，可能對結(jié)果有影響。（4）由于不良反應(yīng)的數(shù)據(jù)較少，本研究未對安全性進行系統(tǒng)評價。鑒于目前文獻(xiàn)證據(jù)尚不充分，要進一步驗證阿苯達(dá)唑治療囊型棘球蚴病的療效與安全性，尚需進行高質(zhì)量的原始研究。

綜上所述，阿苯達(dá)唑單藥或聯(lián)合其他陽性藥物/外科手術(shù)治療囊型棘球蚴病療效均較好。

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Therapeutic Efficacy of Albendazole in the Treatment of Cystic Echinococcosis：A Meta-analysis

Suolangyangzong1，2，3，4，5，ZHANG Lingli2，3，4，ZE Bi5，JIANG Lucan1，2，3，4，GUIGe1，2，3，4，Baimayangzong5，LAN Zhen6（1.W est China School of Pharmacy，Sichuan University，Chengdu 610041，China；2.Dept.of Pharmacy，W est China Second University Hospital，Sichuan University，Chengdu 610041，China；3.Evidence-Based Pharmacy Center，W est China Second University Hospital，Sichuan University，Chengdu 610041，China；4.Key Lab of Birth Defects and Related Diseases of W omen and Children，M inistry of Education，Sichuan University，Chengdu 610041，China；5.Dept.of Pharmacy，Xizang Autonomous Region People’s Hospital，Lhasa 850000，China；6. Dept.of Obstetricsand Gynecology，Xizang AutonomousRegion People’sHospital，Lhasa 850000，China）

OBJECTIVE：To systematically review therapeutic efficacy of albendazole in the treatment of cystic echinococcosis，and to provide evidence-based reference for clinic treatment.METHODS：Retrieved from PubMed，EMBase，Cochrane library，CBM，CJFD，VIP and Wanfang database，random ized controlled trails（RCTs）about albendazole alone or combined w ith other positive drugs/surgery in the treatment of cystic echinococcosiswere collected.Meta-analysiswas performed by using Rev Man 5.3 software after data extraction and quality evaluation according to Cochrane bias risk evaluation tool 5.1.0.RESULTS：A total of 11 RCTs were enrolled，involving 1 020 patients.Results of Meta-analysis showed the response rate of albendazole alone was significantly higher than that of placebo in the treatment of cystic echinococcosis[RR＝4.08，95%CI（1.82，9.14），P＜0.001]；response rate of albendazole+other positive drugs was significantly higher than that of positive drug alone in the treatment of cystic echinococcosis[RR＝1.28，95%CI（1.01，1.63），P＝0.04]；response rate of albendazole+surgery was significantly higher that that of surgery alone in the[RR＝1.22，95%CI（1.10，1.35），P＜0.001]；there was statistical significance.CONCLUSIONS：Both albendazole alone or combined w ith other positive drugs/surgery show good therapeutic efficacy in the treatment of cystic echinococcosis.

A lbendazole；Cystic echinococcosis；Efficacy；Systematical review

R 979.8

A

1001-0408（2017）15-2069-04

2016-08-05

2017-03-24）

（編輯：申琳琳）

國家科技支撐計劃課題（No.2009BAI76B030920）

＊主管藥師，碩士研究生。研究方向：循證藥學(xué)研究與實踐。電話：028-85503205。E-mail：Slyzw j2009@163.com

#通信作者：主任藥師，博士。研究方向：循證藥學(xué)研究與實踐。電話：028-85503205

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2017.15.16