慢性腎臟病與妊娠

陳櫻花 綜述 吳 燕 審校

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慢性腎臟病與妊娠

陳櫻花 綜述 吳 燕 審校

慢性腎臟病(CKD)女性妊娠管理是腎臟病醫(yī)師面臨的挑戰(zhàn)。本文綜述了現(xiàn)有CKD妊娠相關的文獻資料，包括妊娠對CKD不同階段腎臟的影響、妊娠結局及管理策略，以期為腎臟病醫(yī)師對CKD妊娠的管理提供指導。

慢性腎臟病 妊娠 治療

隨著醫(yī)學的進步，慢性腎臟病(CKD)女性妊娠率在增加，總體胎兒活產率已達99%[1]。但是CKD妊娠的風險仍較高，即使是輕微的腎臟疾病，妊娠期母親和胎兒的風險都會增加，腎功能越差，妊娠風險越高。腎臟科醫(yī)師需要評估CKD患者妊娠的風險、確定最安全的妊娠時機、穩(wěn)定患者的病情、妊娠期嚴密監(jiān)測以早期發(fā)現(xiàn)母親和胎兒并發(fā)癥。但是，目前CKD妊娠問題仍是腎臟科醫(yī)師面臨的挑戰(zhàn)。

現(xiàn)有的關于CKD妊娠的研究有限，大多為單中心產科醫(yī)師的經驗，研究人群異質包含了不同類型腎臟疾病及不同程度高血壓和蛋白尿的患者，妊娠結局的評估也受多種因素影響，這些局限性導致不同的研究之間難以相互比較。除狼瘡性腎炎外，CKD分期、蛋白尿和高血壓較CKD病因對妊娠結局的影響更大。本文主要綜述了CKD不同階段妊娠對腎臟的影響、妊娠結局及管理策略，以期為腎臟病醫(yī)師對CKD妊娠的管理提供指導。

CKD早期

妊娠對腎功能的影響 CKD早期孕婦腎臟損害進展的總體風險低，但仍存在不同程度的腎功能損傷加重。早期研究顯示腎功能正常時，僅合并高血壓或腎活檢病理顯示明顯組織損害時，妊娠可能加重腎臟損害[2-3]。對血清肌酐(SCr)<130 μmol/L的孕婦，不到10%會出現(xiàn)腎小球濾過率(GFR)下降，合并高血壓時進入終末期腎病(ESRD)的風險增加[1-2]。近年意大利隊列研究觀察到7.6%(28/370)的CKD 1期[eGFR≥90 ml/(min·1.73m2)]孕婦在妊娠期間進展到CKD 2期[eGFR 60～89 ml/(min·1.73m2)]，其中年齡>30歲、尿蛋白定量>1 g/24h、妊娠前高血壓和伴系統(tǒng)性疾病的孕婦CKD進展的風險分別是2.11、1.94、1.31和1.51倍[4]。

妊娠結局 即使是腎功能正常的孕婦，不同研究顯示妊娠并發(fā)癥都較普通人群更常見。意大利隊列研究觀察到妊娠前伴高血壓、蛋白尿>1 g/24h和伴系統(tǒng)性疾病的CKD 1期孕婦早產的風險分別是3.42、3.69和3.13倍，但在校正上述因素后，CKD 1期仍然是早產、小胎齡兒和需要新生兒重癥監(jiān)護病房(NICU)治療復合終點不良妊娠結局的獨立風險因素(OR 1.88；95%CI 1.27～2.79)[4]。挪威一項以人群為基礎的隊列研究納入了3 405名孕婦共5 655次單胎妊娠，觀察到即使是CKD早期，隨著eGFR的下降，尤其是伴高血壓時，不良妊娠結局的風險顯著增加[5]。

CKD中晚期

妊娠對腎功能的影響 CKD中晚期患者妊娠加重腎功能損害的風險高。中度腎功能不全(SCr 125～220 μmol/L)和重度腎功能不全(SCr>220 μmol/L)的孕婦，43%的患者在妊娠期或產后6周內腎功能損害加重，其中23%的患者在產后6月內進展至ESRD[6]。意大利隊列研究顯示16.2%的CKD 3期[eGFR 30～59 ml/(min·1.73m2)]和20%的CKD 4～5期[eGFR<30 ml/(min·1.73m2)]孕婦進展到更晚期的CKD或需要透析[4]。Imbasciati等[7]顯示eGFR<40 ml/min且尿蛋白>1 g/24h患者，產后腎功能惡化最明顯。

妊娠結局 CKD中晚期孕婦妊娠結局較差，先兆子癇(60%)、剖宮產(70%)、37周前早產(89%)和34周前早產(44%)率高， <10%胎齡兒(50%)和<5%胎齡兒(25%)及需要NICU治療(70%)的比例增多[4]，隨著eGFR的下降和蛋白尿增多，胎兒胎齡和出生時體重也逐步下降[7]。這些孕婦中近一半有高血壓，伴不同程度的蛋白尿，也增加了不良妊娠結局的風險。但是CKD中晚期孕婦的研究多為小樣本、回顧性的單中心報道，很難確定其中高血壓和蛋白尿對妊娠的影響程度。

腎功能不全的程度是影響妊娠結局的關鍵性因素。CKD早期孕婦，僅有輕微腎臟損害，妊娠前腎功能正常，血壓正常，無/微量蛋白尿時，腎臟損害進展風險低，妊娠結局較好，但是妊娠并發(fā)癥仍較普通人群高。CKD中晚期的患者妊娠出現(xiàn)腎功能下降和不良妊娠結局的風險明顯升高。目前尚無CKD患者妊娠條件的指南推薦，鑒于相關的文獻，建議對于CKD早期腎功能正常，血壓控制正常，尿蛋白定量<1 g/24h的患者可考慮妊娠，但仍需認識到妊娠的風險；建議CKD中晚期患者慎重考慮妊娠的風險，妊娠意愿強烈的孕婦需要腎臟病醫(yī)師和高危妊娠產科醫(yī)師的密切隨訪，及特定的NICU支持治療。

透析患者

妊娠率 透析患者生育能力下降，極少數(shù)妊娠。但近年隨著血液透析(HD)方案的改善，HD患者妊娠率在逐步上升，至2008年增加到3.3次妊娠/1 000人·年[8]。強化HD，毒素清除率顯著提高，妊娠率提高到15%～20%[9-10]。腹膜透析患者妊娠率更低，僅為HD的一半。

妊娠結局 血尿素氮水平與胎兒死亡率、胎兒出生體重和胎齡直接相關，血尿素氮水平>21.4 μmol/L則無法成功妊娠[11]。妊娠結局與透析強度呈現(xiàn)劑量效應，每周透析<20h的患者胎兒活產率為48%，當每周透析時間增至21～36h和>36h，胎兒活產率分別增至73%和85%(P=0.027)。盡管如此，強化HD患者妊娠風險仍然很高。母體的風險包括高血壓程度加重、先兆子癇(18%)、宮頸機能不全(18%)及輸血量均增加，胎兒風險包括宮內生長遲緩(IUGR)和早產，新生兒出生時體重<2 500g者達44%，其中<1 500g者達6%[10]。

HD患者妊娠成功取決于加強尿素氮和其他溶質的清除，增加透析強度，至少36h/周，但是如果仍有殘余腎功能，透析時間可減少，對于沒有殘余腎功能時，充分透析是妊娠成功的關鍵。盡管強化透析的妊娠結局已經有改善，但仍充滿挑戰(zhàn)。

腎移植受者與供者

妊娠對移植腎的影響 腎移植后總體妊娠率仍很低，僅2.07次妊娠/1 000人·年。大部分研究顯示腎移植孕婦較非妊娠患者遠期移植腎功能無顯著差異，但也有報道妊娠后移植腎功能惡化。研究發(fā)現(xiàn)妊娠后移植腎失功的孕婦妊娠前平均SCr高于移植腎功能正常的，且妊娠期平均SCr也高于妊娠前[12]。

妊娠結局 腎移植孕婦不良妊娠結局的風險較健康人群高。妊娠胎兒丟失率達45%，先兆子癇的發(fā)生率高達24%～36%[13]。妊娠前SCr>150 μmol/l，伴高血壓和糖尿病都是腎移植受者不良妊娠結局的風險因素。腎移植受者由于解剖學差異、免疫抑制和胰島素抵抗狀態(tài)，感染風險高。妊娠期尿路感染發(fā)生率為14.6%～42%。其他感染的風險也增加，包括先天性巨細胞病毒感染，其中母體新發(fā)的傳播給新生兒的風險最大。移植到妊娠間隔時間越短，活產率越高，自然流產率越低，但先兆子癇、妊娠期糖尿病、剖宮產和早產更常見。妊娠期移植排斥反應罕見，總體發(fā)生率僅為4.2%，妊娠期排斥反應治療主要選擇大劑量激素來增加免疫抑制。

移植后需要一段穩(wěn)定的時間，過渡到妊娠安全的免疫抑制劑，降低妊娠期急性排斥的風險。歐洲最佳實踐指南推薦延遲到移植后24個月妊娠[14]。美國移植學會推薦移植后至少1年，并滿足以下標準：1年內無移植排斥反應；腎功能良好且穩(wěn)定(SCr<133 μmol/L)；無或微量蛋白尿；無致胎兒毒性的急性感染；穩(wěn)定且無致畸的免疫抑制劑方案[15]。

活體腎移植供者 活體腎移植供者妊娠對腎功能無影響，早產或低體重兒的發(fā)生風險未增加，但妊娠期高血壓和先兆子癇(11%)，胎兒丟失(19.2%)和妊娠期糖尿病(2.7%)的發(fā)生風險都增加[16]。

因此，腎移植受者和供者妊娠通常不影響移植腎功能，但妊娠并發(fā)癥及不良妊娠結局的風險增加。

CKD妊娠管理

為使CKD孕婦獲得更好的結局，需要多學科共同支持，加強CKD妊娠期管理，包括妊娠前期(表1)、圍產期(表2)及妊娠期藥物管理(表3)，強調CKD原發(fā)疾病和高血壓的控制，及相關并發(fā)癥的處理。

表1 慢性腎臟病患者的妊娠前管理

表2 慢性腎臟病患者妊娠的產前管理

表3 慢性腎臟病患者妊娠的藥物管理

ACEI：血管緊張素轉化酶抑制劑；ARB：血管緊張素受體阻滯劑；FDA：美國食品藥品監(jiān)督管理局；A：在孕婦中研究證實無危險性；B：動物中研究無危險性，但人類研究資料不充分，或對動物有毒性，但人類研究無危險性；C：動物研究顯示毒性，人類研究資料不充分，但用藥時可能患者的受益大于危險性；D：已證實對人類有危險性；X：對人類致畸形，危險性大于受益；NA：未知

降壓藥物 妊娠前及妊娠期血壓必須控制良好，目標血壓為140/90 mmHg，妊娠期建議血壓持續(xù)升高≥150/100 mmHg開始降壓藥物治療，以免過度降壓導致胎盤灌注不足而影響胎兒生長發(fā)育。血管緊張素轉化酶抑制劑(ACEI)和血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)有致畸風險，妊娠前應停藥。阿替洛爾會引起IUGR，螺內酯可通過胎盤，對胎兒產生抗雄性激素作用，在妊娠期也應避免使用。妊娠期間安全使用的降壓藥物有甲基多巴、拉貝洛爾、鈣通道拮抗劑(如硝苯地平、氨氯地平)、肼屈嗪和利尿劑。

免疫抑制劑 妊娠時常用免疫抑制劑包括潑尼松、硫唑嘌呤(AZA)及鈣調神經蛋白抑制劑。妊娠期應根據(jù)腎臟病情況，盡可能減少潑尼松的劑量，推薦同非妊娠患者，在疾病嚴重活動時，也可使用大劑量甲潑尼龍沖擊治療。因為僅約母體劑量10%的潑尼松會進入胎兒體內，總體對胎兒是安全的。但即使是5～10 mg/d的潑尼松，也會增加胎兒發(fā)生口腭裂的風險，及增加母體高血壓、高血脂、水鈉潴留和妊娠期糖尿病的風險。動物實驗報道AZA有致畸作用，但因人類胎兒肝臟不能將AZA代謝為其活性形式，因此不導致胎兒畸形；哺乳期也可服用AZA[17]。孕期由于環(huán)孢素和他克莫司分布容積的變化，自妊娠中期開始，藥物劑量需逐漸增加至妊娠前的20%～25%。為降低潛在的藥物毒性，需謹慎滴定藥物濃度，推薦測定血漿濃度，因為GFR的下降與平均血漿濃度，而不是與全血或藥物劑量相關，且需在產后快速減量至妊娠前劑量。嗎替麥考酚酯有致畸作用，至少在妊娠前3個月將其更換為AZA。鼓勵腎臟病患者使用最小劑量的妊娠期安全使用的藥物，進行母乳喂養(yǎng)[2，17]。

其他常用藥物 中晚期CKD孕婦可能面臨貧血、酸中毒、高磷血癥和骨病等并發(fā)癥。胎盤和胎兒生長需要生成大量紅細胞支持，妊娠期促紅細胞生成素(EPO)相對缺乏，同時存在妊娠相關的炎癥因子導致EPO抵抗，CKD孕婦可發(fā)生嚴重貧血。孕婦使用EPO及口服鐵劑是安全的，通常劑量需要增加，但靜脈鐵劑尚是妊娠期B類用藥。孕婦血pH值偏堿性，因此CKD孕婦血碳酸氫鹽輕度降低時，不需要補充碳酸氫鹽，但嚴重酸中毒補充碳酸氫鹽是安全的。關于治療鈣磷平衡及繼發(fā)甲狀腺功能亢進癥的常用藥物的妊娠安全性研究有限，均定為C類。碳酸鈣妊娠期可以用，但尚無司維拉姆、碳酸鑭劑或擬鈣劑等妊娠期使用的資料。阿司匹林可顯著減少高?；颊甙l(fā)生先兆子癇的風險，推薦伴高血壓和CKD，尤其是系統(tǒng)性紅斑狼瘡孕婦妊娠時服用小劑量阿司匹林[2]。

飲食管理 孕早期能量攝入35 Kcal/(kg·d)，孕中晚期在原基礎上增加300 Kcal/d。非透析患者蛋白質攝入0.6～0.7 g/(kg·d)。透析患者蛋白質攝入可增加至1.2～1.3 g/(kg·d)，其中20 g/d為胎兒生長所需。

小結：CKD各個階段妊娠均充滿挑戰(zhàn)性，即使在CKD早期妊娠并發(fā)癥都較普通人群更常見，隨著CKD分期的進展，妊娠導致腎功能下降和不良妊娠結局的風險逐漸增加。CKD患者妊娠尚需要腎臟科醫(yī)師和產科醫(yī)師的共同指導及密切合作，以改善CKD妊娠結局。

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(本文編輯 律 舟 令 恒)

Chronic kidney disease and pregnancy

CHENYinghua,WUYan

NationalClinicalResearchCenterofKidneyDiseases,JinlingHospital,NanjingUniversitySchoolofMedicine,Nanjing210016,China

Management of the pregnancy with chronic kidney disease (CKD) remains challenging for nephrologists. In this article, we reviewed the currently existed literature of CKD and pregnancy, including effects of pregnancy on kidney function, pregnancy outcomes and the management of pregnancy across the spectrum of CKD, looking forward to improving the pregnancy outcomes with CKD in the future.

chronic kidney disease pregnancy management

10.3969/cndt.j.issn.1006-298X.2017.03.014

南京軍區(qū)南京總醫(yī)院腎臟科 國家腎臟疾病臨床醫(yī)學研究中心 全軍腎臟病研究所(南京，210016)

2016-11-02