硼替佐米治療輕鏈型淀粉樣變性的經(jīng)驗(yàn)淺談

黃湘華

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硼替佐米治療輕鏈型淀粉樣變性的經(jīng)驗(yàn)淺談

黃湘華

輕鏈型淀粉樣變性 硼替佐米 機(jī)制 療效

系統(tǒng)性輕鏈型(AL型)淀粉樣變性是由單克隆免疫球蛋白輕鏈錯(cuò)誤折疊形成淀粉樣蛋白，并沉積于組織器官，造成組織結(jié)構(gòu)破壞、器官功能障礙并進(jìn)行性進(jìn)展的疾病，主要與克隆性漿細(xì)胞異常增殖有關(guān)，少部分與淋巴細(xì)胞增殖性疾病有關(guān)。AL型淀粉樣變性治療的目的是盡快達(dá)到一個(gè)充分、長期的血液學(xué)緩解，同時(shí)盡量減少不良反應(yīng)，降低治療相關(guān)死亡率。其治療方案多來源于多發(fā)性骨髓瘤的成功經(jīng)驗(yàn)，近年來，硼替佐米等新型藥物已成為多發(fā)性骨髓瘤治療的重要組成部分，在AL型淀粉樣變性的治療中也取得了較好的結(jié)果，本文主要介紹硼替佐米在AL型淀粉樣變性中應(yīng)用的經(jīng)驗(yàn)。

硼替佐米的作用機(jī)制

硼替佐米是第一代的蛋白酶體抑制劑，通過抑制26S蛋白酶體的糜蛋白酶活性，阻止泛素蛋白的降解，造成細(xì)胞內(nèi)蛋白堆積，從而阻斷細(xì)胞內(nèi)多種調(diào)控細(xì)胞凋亡及信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白的降解，最終導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。其抗腫瘤的具體機(jī)制有：(1)上調(diào)促凋亡蛋白表達(dá)(如Noxa和IκB)；(2)抑制核因子κB(NF-κB)和其相關(guān)的抗凋亡基因的表達(dá)(如腫瘤壞死因子受體相關(guān)因子1和2)；(3)抑制一些抗凋亡蛋白(如Bcl-XL，Bcl-2等)；(4)下調(diào)DNA修復(fù)通路及誘導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激相關(guān)蛋白的表達(dá)；(5)促進(jìn)未折疊蛋白反應(yīng)；(6)影響腫瘤微環(huán)境，包括抑制細(xì)胞因子分泌、抑制黏附分子表達(dá)和血管生成。對AL型淀粉樣變性來說，未折疊蛋白反應(yīng)和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激這兩個(gè)機(jī)制更為重要。

硼替佐米治療AL型淀粉樣變性的療效

雖然自2007年開始就有硼替佐米治療AL型淀粉樣變性的臨床應(yīng)用報(bào)道，但目前仍缺乏3期臨床試驗(yàn)的結(jié)果。早期的1期、2期臨床試驗(yàn)納入了70例復(fù)發(fā)的AL型淀粉樣變性患者，評價(jià)了每周給藥2次的方案(每21天的第1、4、8和11天)和每周1次給藥方案(每35天的第1、8、15和22天)的差異，兩組的血液學(xué)緩解率分別為67%和68%，但每周1次給藥具有更高的完全緩解率，同時(shí)毒性更小。歐洲的一個(gè)回顧性研究分析了94例AL型淀粉樣變性患者，其中新診斷的患者18例，結(jié)果顯示血液學(xué)緩解率為72%，完全緩解率為25%(初治患者為47%)，腎臟反應(yīng)率為19%，心臟反應(yīng)率為29%。我們也總結(jié)了我科硼替佐米治療初治的AL型淀粉樣變性的治療經(jīng)驗(yàn)。研究納入了72例AL型淀粉樣變性患者，所有患者存在腎臟受累，72%的患者累及心臟，接受中位為2個(gè)療程的硼替佐米聯(lián)合地塞米松(BD)的方案，總體血液學(xué)緩解率為75%，其中完全緩解率為45%，中位的反應(yīng)時(shí)間為2個(gè)月。2年的腎臟反應(yīng)率為60%，2年的心臟反應(yīng)率為46%。本組患者中位隨訪2年，2年的總體生存率為76%，中位無進(jìn)展生存時(shí)間為45個(gè)月。多因素分析顯示患者體力狀態(tài)評分及尿蛋白水平與總體生存率相關(guān)。我們的數(shù)據(jù)表明對于初治的AL型淀粉樣變性患者，BD方案治療具有較高的血液學(xué)緩解率及遠(yuǎn)期生存率，臨床可考慮作為一線治療方案。

硼替佐米在自體干細(xì)胞移植中的應(yīng)用

硼替佐米還可聯(lián)合自體干細(xì)胞移植治療AL型淀粉樣變性。其用法有兩種：第一是在移植前的誘導(dǎo)治療，第二是用于移植后的鞏固治療。我們的研究結(jié)果顯示，移植前采用兩個(gè)療程的BD方案誘導(dǎo)治療，可提高療效。56例符合移植條件的患者被隨機(jī)分為兩組(每組28例)，誘導(dǎo)組先進(jìn)行BD誘導(dǎo)治療2療程，再接受自體干細(xì)胞移植治療，對照組直接進(jìn)行干細(xì)胞移植治療。誘導(dǎo)組和對照組移植后1年的血液學(xué)緩解率分別為85.7%和53.5%，完全緩解率分別為67.9%和35.7%(P=0.03)；移植后24個(gè)月的總體生存率誘導(dǎo)組和對照組分別為95%和69.4%(P=0.03)，且兩組間的治療相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。硼替佐米的化療方案不但可以提高自體干細(xì)胞移植的療效，還可增加移植的適應(yīng)征人群。部分不適合移植的患者，在硼替佐米治療后，臨床指標(biāo)得到緩解，從而接受干細(xì)胞移植治療。此外，移植后3個(gè)月未達(dá)到理想的部分緩解(VGPR)以上療效的患者，也可考慮含硼替佐米方案的鞏固治療。

硼替佐米治療的毒副作用

對AL型淀粉樣變性患者來說，因大多合并多器官受累，一般情況較差，正確處理治療過程的藥物毒副作用對患者的預(yù)后也至關(guān)重要。硼替佐米的主要毒副作用有外周神經(jīng)毒性、感染、血液學(xué)毒性、胃腸道反應(yīng)、急性腎損傷和心臟毒性等，其中外周神經(jīng)毒性和感染的發(fā)生率最高。外周神經(jīng)毒性是導(dǎo)致硼替佐米減量或停藥的最主要的原因，由靜脈注射改為皮下注射后可減少外周神經(jīng)毒性的發(fā)生率，但不能完全避免其發(fā)生，臨床中應(yīng)密切觀察，按照要求調(diào)整劑量或更改治療方案。感染也是硼替佐米治療過程中的常見并發(fā)癥，其中帶狀皰疹的比例最高，治療過程中可常規(guī)預(yù)防性口服抗病毒藥物，降低感染的發(fā)生率。心臟毒性是治療過程中患者死亡的主要原因，臨床中應(yīng)特別重視，對心臟分期三期及體力狀態(tài)評分>2分的患者，治療開始就應(yīng)該對藥物的劑量及療程進(jìn)行調(diào)整，從小劑量(0.7 mg/m2)及每周一次的用藥方案開始，可降低心臟相關(guān)的毒性。

綜上所述，硼替佐米在AL型淀粉樣變性患者的治療中具有血液學(xué)反應(yīng)率高、起效快等優(yōu)勢，結(jié)合自體干細(xì)胞移植技術(shù)，更有利于改善患者預(yù)后。臨床實(shí)際應(yīng)用中應(yīng)注意毒副作用的管理。目前，新一代的蛋白酶體抑制劑(如卡非佐米、Ixazomib等)已在國外應(yīng)用于臨床，相信在不久后也將進(jìn)入中國，為AL型淀粉樣變性的治療帶來更多的選擇。

(本文編輯 溢 行)

10.3969/cndt.j.issn.1006-298X.2017.03.012

南京軍區(qū)南京總醫(yī)院腎臟科 國家腎臟疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心 全軍腎臟病研究所(南京，210016)(黃湘華：副主任醫(yī)師，現(xiàn)任中國醫(yī)師協(xié)會多發(fā)性骨髓瘤專業(yè)委員會委員、江蘇省腎臟病學(xué)會青年委員會委員兼秘書、江蘇省干細(xì)胞臨床研究專家委員會委員、中國系統(tǒng)性淀粉樣變性協(xié)作組委員)

2016-12-03