硼替佐米在狼瘡性腎炎治療中的應(yīng)用

章海濤

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硼替佐米在狼瘡性腎炎治療中的應(yīng)用

章海濤

狼瘡性腎炎 硼替佐米 免疫抑制劑

狼瘡性腎炎(LN)是我國最常見的繼發(fā)性腎小球腎炎，隨著免疫抑制劑的應(yīng)用，其臨床緩解率和遠(yuǎn)期人、腎存活率得到了極大改善。傳統(tǒng)的環(huán)磷酰胺療法(CTX)和近年來推出的嗎替麥考酚酯(MMF)、他克莫司(FK506)、多靶點(diǎn)療法等可使LN誘導(dǎo)治療的緩解率高達(dá)52.1%～83.5%，但是仍然有一部分患者對這些治療不敏感或者不能耐受，還有一部分患者治療緩解后出現(xiàn)復(fù)發(fā)。因此，人們在不斷地尋找新型的免疫抑制治療方案。

硼替佐米能有效減少自身抗體，改善腎臟病變

硼替佐米又名萬珂，是一種蛋白酶體抑制劑，能可逆性抑制哺乳動物細(xì)胞中26S蛋白酶體糜蛋白酶活性，從而抑制多種重要調(diào)節(jié)蛋白的降解，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。體外研究證實(shí)硼替佐米可通過多條通路，直接介導(dǎo)多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞凋亡或影響腫瘤細(xì)胞生長的微環(huán)境，抑制腫瘤生長和生存，對多種腫瘤有治療作用。目前已被FDA批準(zhǔn)用于多發(fā)性骨髓瘤和淋巴瘤患者的治療，因臨床療效顯著，毒副作用少，現(xiàn)已被推薦為多發(fā)性骨髓瘤治療的一線用藥。

硼替佐米還具有多種免疫調(diào)節(jié)作用，涉及抗原遞呈、信號傳導(dǎo)和細(xì)胞調(diào)亡等過程，可有效抑制漿細(xì)胞產(chǎn)生抗體、抑制炎癥反應(yīng)。動物試驗(yàn)證實(shí)硼替佐米可減少漿細(xì)胞數(shù)量，降低自身抗體產(chǎn)生，保護(hù)狼瘡小鼠(NZB/NZW和MRL/lpr )腎炎的發(fā)生，減少蛋白尿，改善腎臟病變。已有報(bào)道硼替佐米用于治療重癥肌無力、溶血性貧血、抗體介導(dǎo)的腎移植排異反應(yīng)及移植物抗宿主病(GVHD)。

硼替佐米的作用靶點(diǎn)漿細(xì)胞屬于分化終末細(xì)胞，對常規(guī)免疫抑制劑缺乏反應(yīng)，抗CD20單抗也難于抑制漿細(xì)胞產(chǎn)生(包括腎組織內(nèi)的漿細(xì)胞)自身抗體。有研究表明難治/復(fù)發(fā)性LN可能與體內(nèi)長壽命漿細(xì)胞有關(guān)，這些長壽命漿細(xì)胞對T細(xì)胞或抗原無應(yīng)答，可長期、持續(xù)、高效地產(chǎn)生免疫球蛋白，并從凋亡途徑中逃脫，導(dǎo)致狼瘡病情遷延、反復(fù)復(fù)發(fā)。硼替佐米適合與其他免疫抑制劑聯(lián)合應(yīng)用。

硼替佐米治療LN

2011年Fr?hlich等最早報(bào)道了一例系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)合并多發(fā)性骨髓瘤的患者，采用硼替佐米治療3個(gè)療程(6.0 mg/療程)后，SLE和多發(fā)性骨髓瘤都得到有效控制。隨后陸續(xù)有類似的案例報(bào)道。2015年Alexander等首次觀察了硼替佐米聯(lián)合地塞米松治療12例難治性LN患者，硼替佐米治療1～4個(gè)療程后，SLE疾病活動指數(shù)(DAI)和蛋白尿明顯下降，血清dsDNA抗體水平下降，補(bǔ)體C3升高，同時(shí)外周血和骨髓中的漿細(xì)胞數(shù)量減少，硼替佐米對狼瘡疾病活動的控制持續(xù)到6個(gè)月。我們也觀察了硼替佐米治療5例狼瘡患者，采用經(jīng)典治療方案(1.3 mg/m2BSA，21d為一個(gè)周期)治療4個(gè)周期，發(fā)現(xiàn)這些患者對硼替佐米治療耐受性良好，每例患者接受平均3.4個(gè)周期， 4例獲得部分緩解(SLE-DAI、尿蛋白定量和血清肌酐較治療前下降，血漿白蛋白上升，免疫學(xué)指標(biāo)改善)。

由于硼替佐米治療費(fèi)用較昂貴，尚未大規(guī)模用于LN，事實(shí)上，目前臨床也多集中在難治性或復(fù)發(fā)性LN的治療上。根據(jù)已有研究，硼替佐米不失為難治性或復(fù)發(fā)性LN的一個(gè)有效治療手段。

硼替佐米治療LN患者的用法和安全性

硼替佐米是一種可逆性的藥物，需要周期性給藥。目前LN治療的給藥方式與多發(fā)性骨髓瘤標(biāo)準(zhǔn)治療相同，1.3 mg/m2BSA，第1、4、8、11天靜脈給藥，10d再次給藥，每21天為一個(gè)治療周期，治療4個(gè)周期。也有人采用每周給藥一次，28周為一個(gè)治療周期。藥物劑量、治療周期和療程主要取決于藥物的不良反應(yīng)。

為了更迅速地緩解病情，硼替佐米治療LN通常需要聯(lián)合糖皮質(zhì)激素，有報(bào)道單純硼替佐米治療也是有效的。在硼替佐米治療結(jié)束后，仍需要其他免疫抑制劑維持治療LN。

硼替佐米臨床應(yīng)用安全性較高，主要不良事件為惡心、腹瀉、可逆性血小板減少、疲乏(疲勞、不適、虛弱)和外周神經(jīng)毒性、體位性低血壓等。 乏力的發(fā)生率為65%，大多見于第1、2個(gè)治療周期。大約1/3的患者會出現(xiàn)外周神經(jīng)毒性，多為感覺性，有劑量累積效應(yīng)，通過減少劑量或改為每周給藥可減少周圍神經(jīng)病變。血小板減少和胃腸道反應(yīng)多為一過性。我們觀察的5例患者中無一例嚴(yán)重不良事件發(fā)生，不良事件均為1～2級，以一過性血小板減少、胃腸道癥狀、肢端麻木等為主，停藥間期癥狀消失或改善。硼替佐米臨床使用方便，藥物劑量不受腎功能影響，在腎功能不全和透析患者也能安全使用，有文獻(xiàn)報(bào)道硼替佐米用于70歲的LN患者。

總之，硼替佐米治療LN有理論依據(jù)，它的療效和安全性已在一部分難治性或/復(fù)發(fā)性LN中得到證實(shí)。因觀察例數(shù)不多，相對經(jīng)驗(yàn)較少，其給藥方式、藥物劑量和治療周期還有待于深入探討。硼替佐米是一個(gè)有前景的治療LN的新型藥物。

(本文編輯 溢 行)

10.3969/cndt.j.issn.1006-298X.2017.03.011

南京軍區(qū)南京總醫(yī)院腎臟科 國家腎臟疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心 全軍腎臟病研究所(南京，210016)(章海濤：主任醫(yī)師、副教授、碩士生導(dǎo)師，現(xiàn)任中華醫(yī)學(xué)會腎臟病學(xué)分會青年委員會副主任委員、全軍醫(yī)學(xué)科學(xué)技術(shù)委員會轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)專業(yè)委員會委員、華東區(qū)腎臟病協(xié)作委員會常委)

2016-12-13