來(lái)那度胺聯(lián)合地塞米松治療復(fù)發(fā)難治性輕鏈淀粉樣變性的療效及安全性

陳文萃 黃湘華 王慶文 任貴生 李 婷 趙 亮 任 強(qiáng) 劉志紅

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·論 著·

來(lái)那度胺聯(lián)合地塞米松治療復(fù)發(fā)難治性輕鏈淀粉樣變性的療效及安全性

陳文萃 黃湘華 王慶文 任貴生 李 婷 趙 亮 任 強(qiáng) 劉志紅

目的：觀察來(lái)那度胺聯(lián)合地塞米松(LD)治療復(fù)發(fā)難治性輕鏈淀粉樣變性(AL型)的臨床療效及安全性。 方法：收集2012年12月至2015年11月在南京總醫(yī)院國(guó)家腎臟疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心接受LD治療的復(fù)發(fā)難治性AL淀粉樣變性患者的臨床資料?；仡櫺苑治鲅簩W(xué)、器官反應(yīng)情況及不良反應(yīng)。 結(jié)果：共10例患者納入研究，其中男性7例、女性3例，中位年齡為64.5(56.8，68.8)歲。7例患者納入療效分析，3例患者獲得血液學(xué)應(yīng)，其中1例獲得完全緩解。7例患者均未獲得腎臟反應(yīng)，2例獲得心臟反應(yīng)。所有患者均存活，無(wú)血液學(xué)進(jìn)展，2例心臟進(jìn)展，1例進(jìn)入終末期腎病。無(wú)一例發(fā)生血液學(xué)進(jìn)展。3/4級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生率30%。 結(jié)論：LD方案作為復(fù)發(fā)難治性AL淀粉樣變性患者的挽救治療有一定的療效且安全性較高，嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率較低。

輕鏈淀粉樣變性 來(lái)那度胺 療效 不良反應(yīng)

輕鏈淀粉樣變性(AL型)是由于克隆性增生的漿細(xì)胞產(chǎn)生過多的輕鏈異常折疊形成淀粉樣物質(zhì)沉積在組織器官，導(dǎo)致結(jié)構(gòu)破壞及功能障礙的疾病[1]。目前治療的主要目的是抑制單克隆淀粉樣蛋白輕鏈產(chǎn)生，從而改善臟器功能、延長(zhǎng)生存期[2]?，F(xiàn)國(guó)內(nèi)外報(bào)道AL淀粉樣變性的主要治療方案包括自體外周血干細(xì)胞移植(ASCT)、硼替佐米、沙利度胺等[3-7]。這些治療方案的應(yīng)用，提高了AL淀粉樣變性患者的血液學(xué)及器官反應(yīng)率和總體生存率(OS)，改善了生存質(zhì)量，但仍有部分患者，經(jīng)上述治療無(wú)效或復(fù)發(fā)，或因各種原因不適合繼續(xù)采用上述方案治療，需要尋求新的治療手段。來(lái)那度胺是第二代免疫調(diào)節(jié)劑，它同時(shí)作用于異常增生的骨髓細(xì)胞及骨髓間質(zhì)微環(huán)境，觸發(fā)自然殺傷細(xì)胞并抑制調(diào)節(jié)性T細(xì)胞，降低細(xì)胞的免疫耐受，刺激細(xì)胞免疫對(duì)異常增生骨髓細(xì)胞的殺傷作用而發(fā)揮效應(yīng)，最初應(yīng)用于多發(fā)性骨髓瘤的治療，并證實(shí)安全有效。早在2007年開始，國(guó)外有研究報(bào)道來(lái)那度胺單用或聯(lián)合地塞米松、馬法蘭等藥物治療初治或復(fù)發(fā)難治性AL淀粉樣變性，安全有效[8-11]，國(guó)內(nèi)尚無(wú)相關(guān)報(bào)道。因此，本研究觀察了10例接受來(lái)那度胺治療的復(fù)發(fā)難治性AL淀粉樣變性患者，以探討來(lái)那度胺聯(lián)合地塞米松(LD)治療中國(guó)復(fù)發(fā)難治性AL淀粉樣變性患者臨床療效及安全性。

對(duì)象和方法

研究對(duì)象 2012年12月至2015年11月在南京總醫(yī)院國(guó)家腎臟疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心確診并治療的復(fù)發(fā)難治性AL淀粉樣變性患者共10例。

治療方案 LD方案28d為1個(gè)療程，共治療12個(gè)療程。根據(jù)估算的腎小球?yàn)V過率(eGFR)調(diào)整來(lái)那度胺和地塞米松的劑量(表1)。前一方案治療至少3個(gè)月觀察療效，血液學(xué)復(fù)發(fā)或進(jìn)展患者，立即切換為L(zhǎng)D方案治療；血液學(xué)穩(wěn)定者，停藥3個(gè)月作為洗脫期，再切換為L(zhǎng)D方案。治療期間根據(jù)不良反應(yīng)調(diào)整來(lái)那度胺和地塞米松劑量；出現(xiàn)肌酐倍增或其他患者不能耐受的不良反應(yīng)經(jīng)減量若仍不能好轉(zhuǎn)則停藥，出現(xiàn)4級(jí)及以上不良反應(yīng)或血液學(xué)進(jìn)展則停藥。

表1 根據(jù)eGFR調(diào)整的治療方案

eGFR：估算的腎小球?yàn)V過率

其他治療 治療期間患者均預(yù)防性應(yīng)用阿司匹林100 mg/d，及泮托拉唑腸溶膠囊40 mg/d(與地塞米松同服)，同時(shí)酌情可予利尿、營(yíng)養(yǎng)心肌、營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)等對(duì)癥支持治療。

觀察指標(biāo) 觀察LD治療前后臨床及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)：血輕鏈、血清免疫固定電泳、血常規(guī)、血生化、24h尿蛋白定量、N端前腦鈉肽(NT-proBNP)、肌鈣蛋白T(TnT)、超聲測(cè)肝右肋下最大斜徑、心臟室間隔厚度及左室射血分?jǐn)?shù)等，并根據(jù)EPI公式計(jì)算eGFR值。評(píng)價(jià)血液學(xué)及器官反應(yīng)情況，記錄不良反應(yīng)。

相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)及定義 難治性AL淀粉變性定義為：初治患者經(jīng)初始方案治療3個(gè)月后血液學(xué)及器官均無(wú)反應(yīng)；復(fù)發(fā)指經(jīng)治療取得緩解后維持3個(gè)月以上，出現(xiàn)血液學(xué)和/或器官進(jìn)展[12]。AL淀粉樣變性的診斷、器官受累評(píng)價(jià)參考相關(guān)文獻(xiàn)[13]，并按照Mayo 2012分級(jí)系統(tǒng)將患者分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ級(jí)[14]。主要療效評(píng)價(jià)分為血液學(xué)反應(yīng)和器官反應(yīng)兩方面，血液學(xué)反應(yīng)分為完全緩解(CR)：血清及尿免疫固定電泳轉(zhuǎn)陰，κ/λ輕鏈比值正常；接近完全緩解(VGPR)：差異輕鏈(受累輕鏈與未受累輕鏈的差值，dFLC)<40 mg/L；部分緩解(PR)：dFLC降低>50%；無(wú)反應(yīng)(NR)：未達(dá)到PR者。進(jìn)展：CR患者，受累輕鏈翻倍，并且比值異?；蛑匦聶z測(cè)到M蛋白；PR患者血輕鏈水平升高>基線值50%且大于100 mg/L和(或)血清M蛋白升高>50%并大于0.5 g/dl，或尿液M蛋白升高50%并>200 mg/d。器官反應(yīng)具體見表2，療效評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)參考相關(guān)文獻(xiàn)[12,15]。不良反應(yīng)評(píng)價(jià)依據(jù)不良反應(yīng)常見術(shù)語(yǔ)標(biāo)準(zhǔn)( CTCAE v4. 0)。

統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用SPSS 17. 0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件，正態(tài)分布的計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差描述，非正態(tài)分布的計(jì)量資料采用中位數(shù)(四分位間距)描述，計(jì)數(shù)資料采用百分?jǐn)?shù)描述。

結(jié) 果

一般資料 2012年12月至2015年11月期間，共10例患者接受LD方案治療。所有患者均有腎臟受累，8例有心臟受累，6例有胃腸道受累，7例受累臟器≥3個(gè)。10例患者初治方案均為硼替佐米聯(lián)合地塞米松(BD)。4例為難治患者，6例為復(fù)發(fā)患者?；颊咭话闱闆r見表3。

臨床及實(shí)驗(yàn)室檢查 根據(jù)Mayo 2012分級(jí)系統(tǒng)，Ⅰ級(jí)6例，Ⅱ級(jí)2例，Ⅲ級(jí)2例。中位尿蛋白定量為4.57(3.09，6.55)g/24h，血清白蛋白30.9(26.7，41.2) g/L，eGRF 71.9(49.6，95.0) ml/(min·1.73m2)，dFLC 104.45(82.28，131.13) mg/L。所有患者血清白細(xì)胞及血小板均正常，1例患者血紅蛋白為80 g/L，余9例患者血紅蛋白正常。10例患者治療前實(shí)驗(yàn)室檢查見表4。

表2 器官反應(yīng)及進(jìn)展標(biāo)準(zhǔn)

NT-proBNP：N端前腦鈉肽；NYHA：紐約心臟協(xié)會(huì)；eGFR：估算的腎小球?yàn)V過率；CCr:肌酐清除率

表3 10例患者的一般資料

BD：硼替佐米+地塞米松；ASCT：自體外周血干細(xì)胞移植；TD：沙利度胺+地塞米松；MP：馬法蘭+潑尼松；NR：無(wú)反應(yīng)；CR：完全緩解；VGPR：接近完全緩解；PR：部分緩解；LD：來(lái)那度胺+地塞米松；*：病例3、5既往BD治療有效，因經(jīng)費(fèi)問題，不能繼續(xù)BD治療；病例6、7、8既往BD治療出現(xiàn)神經(jīng)毒性；病例10既往BD治療無(wú)效；病例3因估算的腎小球?yàn)V過率(eGFR)<30 ml/(min·1.73m2)不能接受ASCT；病例6、8、9因年齡>65歲不能接受ASCT；病例7拒絕接受ASCT

表4 10例患者治療前實(shí)驗(yàn)室檢查情況

RBC：紅細(xì)胞計(jì)數(shù)；eGFR：估算的腎小球?yàn)V過率；dFLC：差異輕鏈(受累輕鏈與未受累輕鏈的差值)

療效及預(yù)后 10例患者中7例治療3個(gè)療程以上(其中6例完成12療程治療)，納入療效分析，此7例患者均有腎臟及心臟受累，中位隨訪29(17.5，35)月。3例患者獲得血液學(xué)反應(yīng)，其中1例在LD治療4個(gè)月后獲得血液學(xué)CR，2例分別在治療6個(gè)月及9個(gè)月獲得血液學(xué)PR，其余4例患者血液學(xué)穩(wěn)定，無(wú)1例進(jìn)展，所有患者均存活。

7例患者均未獲得腎臟反應(yīng)，1例患者血清肌酐持續(xù)升高，在治療后26月進(jìn)入終末期腎病，余6例患者腎臟均存活。2例患者分別在4及8個(gè)療程后獲得心臟反應(yīng)，NT-proBNP下降>30%(1例降至正常)。2例分別在3及7個(gè)療程后心臟進(jìn)展，NT-proBNP升高>30%，3例患者心臟穩(wěn)定。獲得心臟反應(yīng)的2例患者1例血液學(xué)為CR，1例PR。

不良反應(yīng) 10例患者治療過程中不良反應(yīng)發(fā)生率為80%，不良反應(yīng)發(fā)生情況見表5。3級(jí)及以上不良反應(yīng)少見，無(wú)治療相關(guān)死亡發(fā)生。2例患者分別在服用1個(gè)及2個(gè)療程后出現(xiàn)肌酐倍增，eGRF降至30 ml/(min·1.73m2)以下而停藥；1例首次服藥后出現(xiàn)嚴(yán)重喉頭水腫(4級(jí))而停藥。3例患者需要減量，減量后，2例患者不良反應(yīng)(1例為皮疹伴瘙癢，1例為頭暈)好轉(zhuǎn)并完成12療程治療，另1例(反復(fù)皮疹伴瘙癢)無(wú)緩解，治療6個(gè)療程后停藥。

表5 治療過程中不良反應(yīng)發(fā)生情況

討 論

隨著AL淀粉樣變性認(rèn)識(shí)的深入，其診斷及治療水平逐年提高，近年來(lái)硼替佐米、ASCT等治療的應(yīng)用，提高了患者的生存期及生活質(zhì)量。但仍有部分患者經(jīng)硼替佐米、ASCT、沙利度胺等治療后復(fù)發(fā)，或?qū)ε鹛孀裘准癆SCT等治療無(wú)效，或因?yàn)轶w力狀態(tài)、器官功能狀態(tài)等原因不能接受上述方案治療。該部分患者病情持續(xù)不緩解，器官功能下降明顯，總體生存期縮短，需要尋求新的治療方案。來(lái)那度胺在體外試驗(yàn)中其活性是沙利度胺的50～2 000倍，并且在多發(fā)性骨髓瘤的治療中證實(shí)安全有效(包括部分對(duì)沙利度胺治療無(wú)效的患者)。國(guó)外已有來(lái)那度胺單獨(dú)或聯(lián)合其他藥物治療AL淀粉樣變性的相關(guān)研究[8-11,16-18]，取得了一定的療效，但國(guó)內(nèi)尚無(wú)相關(guān)研究。

本研究為國(guó)內(nèi)首次報(bào)道LD方案治療復(fù)發(fā)難治性AL淀粉樣變性的臨床療效及安全性。本研究中血液學(xué)ORR 42.9%，其中CR 1例，PR 2例，Palladini等[17]研究LD治療復(fù)發(fā)難治的AL淀粉樣變性患者，血液學(xué)ORR為41%，無(wú)CR患者，與本研究類似。而Dispenzieri等[8]采用LD治療AL淀粉樣變性(包括初治與復(fù)發(fā)難治患者)，其ORR為39.1%，并且單用來(lái)那度胺的療效低于LD。但Sanchorawala等[10]采用LD治療AL淀粉樣變性(包括初治與復(fù)發(fā)難治患者)其血液學(xué)ORR 67%(CR 29%)。Dispenzieri等[8]及Sanchorawala等[10]研究均示初治的患者反應(yīng)率均高于非初治患者。器官反應(yīng)率各個(gè)研究報(bào)道均不高，本研究中無(wú)1例獲得腎臟反應(yīng)，2/7例獲得心臟反應(yīng)，Palladini等[17]研究中1/16例獲得心臟反應(yīng)，Dispenzieri等[8]研究中5/22例獲得器官反應(yīng)。獲得器官反應(yīng)患者均獲得了血液學(xué)反應(yīng)。

本研究中不良反應(yīng)發(fā)生率80%。3/4級(jí)不良反應(yīng)類型與既往研究結(jié)果類似，但發(fā)生率(30%)低于既往研究[8,10,17]?？赡芘c本研究在治療前根據(jù)患者腎功能水平調(diào)整來(lái)那度胺和地塞米松劑量有關(guān)。本研究中性粒細(xì)胞、血小板減少及皮疹的發(fā)生率高于其他不良反應(yīng)，但均為1/2級(jí)，且多在用藥早期出現(xiàn)。這可能與我們?cè)谟盟幵缙诒O(jiān)測(cè)血常規(guī)及肝腎功能等指標(biāo)頻率較高有關(guān)，早期發(fā)現(xiàn)并處理，有效降低了嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率。但2例服藥后短期內(nèi)出現(xiàn)肌酐倍增患者，停藥后雖然血清肌酐有所下降，但仍未能恢復(fù)至服藥前水平，可能與患者基礎(chǔ)腎功能差有關(guān)。在慢性腎功能不全基礎(chǔ)上出現(xiàn)急性加重，因此雖發(fā)現(xiàn)后及時(shí)停藥，但仍不能恢復(fù)至原有水平。

此外，既往國(guó)外有研究觀察了來(lái)那度胺聯(lián)合不同化療藥物治療AL淀粉樣變性的相關(guān)研究，如馬法蘭聯(lián)合來(lái)那度胺及地塞米松(MLD)、環(huán)磷酰胺聯(lián)合來(lái)那度胺及地塞米松(CLD)等，其血液學(xué)反應(yīng)率均高于LD，但3/4級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生率明顯升高，且骨髓抑制發(fā)生率及嚴(yán)重程度增加[9,11,16,18-19]。

本研究仍存在一些不足：(1)病例數(shù)比較少，隨訪時(shí)間不夠長(zhǎng)，未能得到總體生存期、疾病無(wú)進(jìn)展生存期及相關(guān)危險(xiǎn)因素等結(jié)果；同樣，因病例數(shù)少，不能進(jìn)行分組比較；(2)本研究為回顧性研究，結(jié)論存在一定局限性。

綜上所述，本研究顯示LD方案對(duì)復(fù)發(fā)難治性AL有一定的療效，且安全性較高，3/4級(jí)反應(yīng)發(fā)生率低，根據(jù)腎功能水平調(diào)整用藥劑量及用藥早期嚴(yán)密監(jiān)測(cè)能降低嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率。LD方案可作為復(fù)發(fā)難治性AL淀粉樣變性的挽救治療。

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(本文編輯 凡 心)

Efficacy and safety of lenalidomide with dexamethasone in relapse/refractory light-chain amyloidosis

CHENWencui，HUANGXianghua，WANGQingwen，RENGuisheng，LITing，ZHAOLiang，RENQiang，LIUZhihong

NationalClinicalResearchCenterofKidneyDiseases,JinlingHospital,NanjingUniversitySchoolofMedicine,Nanjing210016,China

Correspondingauthor:LIUZhihong(E-mail:liuzhihong@nju.edu.cn)

Objective：To observe the clinical efficacy and safety of lenalidomide with dexamethasone (LD) in the treatment of relapse/refractory light-chain amyloidosis. Methodology：Ten patients diagnosed relapse/refractory light-chain amyloidosis were enrolled in this retrospective study. Their clinical data were reviewed, the hematological and organ responses, treatment related adverse events were analyzed. Results：Seven males and three females were enrolled with a median age of 64.5(56.8，68.8)years old. Of seven evaluable patients, overall hematological response rate was 42.9%, including 14.3% with complete remission. Heart response was seen in two patients, none had renal response. All were alive and the overall survival and median progression free survival were not reached. Grade 3/4 adverse reaction rate was 30%. Conclusion：Lenalidomide with dexamethasone was effective and well-tolerated as a salvage treatment for relapse/refractory light-chain amyloidosis.

light-chain amyloidosis lenalidomide efficacy adverse event

10.3969/cndt.j.issn.1006-298X.2017.03.001

國(guó)家科技支撐計(jì)劃項(xiàng)目課題(2015BAI09B05，2015BAI12B02),江蘇省青年醫(yī)學(xué)人才計(jì)劃(QNRC2016895),國(guó)家“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)”重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃項(xiàng)目(2016YFC0904100)

南京軍區(qū)南京總醫(yī)院腎臟科 國(guó)家腎臟疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心 全軍腎臟病研究所(南京，210016)

劉志紅(E-mail:liuzhihong@nju.edu.cn)

2016-11-29

? 2017年版權(quán)歸《腎臟病與透析腎移植雜志》編輯部所有