2型糖尿病血糖波動與腦功能的相關性研究

葛飛　武晉曉　程千鵬　周玉林　王雪　+呂肖鋒

【摘要】 目的：探討2型糖尿病（Type 2 diabetes mellitus，T2DM）患者血糖波動情況與腦功能的相關性。方法：選取2015年8月-2016年9月就診于陸軍總醫(yī)院內(nèi)分泌科2型糖尿病患者31例（T2DM組），選擇健康志愿者（醫(yī)院體檢）28例作為對照組。通過3.0T磁共振掃描儀監(jiān)測并收集受試者自發(fā)大腦活動變化數(shù)據(jù)，運用低頻振蕩幅度法（Amplitude of low frequency fluctuations ，ALFF）對數(shù)據(jù)進行處理，采用Pearson相關性分析比較相應腦區(qū)ALFF值與血糖波動的關系。結果：Pearson相關分析提示T2DM患者日內(nèi)平均血糖波動幅度（MAGE）與左側(cè)后扣帶回、左側(cè)頂下小葉ALFF值呈負相關（r=-0.313、

-0.375，P<0.05）。結論：日內(nèi)平均血糖波動幅度（MAGE）對2型糖尿病患者腦功能活動產(chǎn)生影響，可能與抑郁的發(fā)生有關。

【關鍵詞】 2型糖尿??； 血糖波動； 腦功能

Correlative Analysis of Blood Glucose Fluctuation and Brain Function in Type 2 Diabetic Patients/GE Fei，WU Jin-xiao，CHENG Qian-peng，et al.//Medical Innovation of China，2017，14（16）：021-024

【Abstract】 Objective：To investigate the correlation between blood glucose fluctuation and brain function in patients with type 2 diabetes mellitus.Method：From August 2015 to September 2016，31 patients with T2DM received treatment in Army general hospital were selected as the T2DM group.At the same time，28 healthy adults who received physicalexamination in the hospital were selected as control group.3.0T magnetic resonance scanner was used to monitor and collect the data of spontaneous brain activity changes and the amplitude of low frequency fluctuations（ALFF） to process the data.Pearson correlation analysis was conducted to investigate the correlation between ALFF value and MAGE.Result：Pearson correlation analysis suggested that the average blood glucose fluctuation amplitude （MAGE） in T2DM patients was negatively correlated with the ALFF value of Parietal-Inf-L，Cingulum-Ant-L（r=-0.313，

-0.375；P<0.05）.Conclusion：The effect of MAGE on the functional activity of type 2 diabetes may be related to depression.

【Key words】 T2DM； Blood fluctuation； Brain function

First-authors address：Army General Hospital of Anhui Medical University Clinical School，Beijing 100700，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2017.16.006

糖尿病并發(fā)癥（如糖尿病視網(wǎng)膜病變、糖尿病腎病等）嚴重降低人們的生活質(zhì)量，并受到廣泛關注，糖尿病引起腦功能損傷也日益受到研究者的重視[1]，情緒障礙就是腦功能損傷表現(xiàn)之一。在長期高血糖對糖尿病患者的不利影響受到廣泛關注的同時，血糖波動對糖尿病患者的重要性也逐漸受到重視[2]，但關于血糖波動對腦功能的研究較少。本研究主要是分析日內(nèi)平均血糖波動幅度（MAGE）與腦功能（ALFF值）變化的相關性，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2015年8月-2016年9月就診于陸軍總醫(yī)院內(nèi)分泌科的T2DM患者31例（T2DM組），選擇年齡性別相匹配的健康志愿者28例（對照組）。兩組患者的一般資料比較，除HbAlc外，年齡、性別、BMI、血壓等差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性。見表1。T2DM組均符合WHO糖尿病診斷及分類標準（1999）[3]。排除標準：有糖尿病急癥者，如酮癥酸中毒等；近期有嚴重應激情況，如手術等；嚴重心、肝、腎功能不全者；其他內(nèi)分泌疾病，如甲亢、自身免疫性疾病等；有冠狀動脈支架手術史；有腦梗、腦出血病史；依從性差者。

1.2 方法

1.2.1 血糖波動數(shù)據(jù)采集 對所有入組T2DM患者利用美敦力722泵行72 h動態(tài)血糖監(jiān)測，將探頭置入患者腹部皮下，24 h可采集288個血糖值，最后對CGMS采集的數(shù)據(jù)用Software 3.0進行分析。監(jiān)測期間患者進餐以及降糖方案和入院前保持一致，不予干預。日內(nèi)血糖波動評估常用指標包括全天血糖水平標準差（SDBG）、日內(nèi)平均血糖波動幅度（MAGE），MAGE是統(tǒng)計日內(nèi)波動幅度大于設定值的血糖波動，以波動高值到低值的方向計算其波動幅度，其為所有血糖波動幅度的平均值。它不依賴于血糖的整體水平，真實反映血糖的波動大小，目前認為是評估日內(nèi)血糖波動幅度的“金標準”[4]，取3 d MAGE的平均值，大于3.9 mmol/L為血糖波動幅度大。

1.2.2 磁共振數(shù)據(jù)采集 掃描時采用梯度回波平面成像序列釆集，所有受試者均使用8HRBRAIN線圈接收GE MEDICAL SYSTEMS 3.0T磁共振掃描儀掃描信號。掃描時所有受試者運用梯度回波平面成像序列采集靜息態(tài)腦功能信息，并均被要求放松、閉眼（不能入睡）、不要有特定思想活動（因為是靜息態(tài)），保持頭部不動（減少偽影），其基本掃描參數(shù)有：掃描層數(shù)39，TR：2000 ms，TE=30 ms；層厚3.4 mm，矩陣64×64；FOV=240 cm，采集時間點為210。靜息態(tài)數(shù)據(jù)預處理：在matlab2015b平臺上使用DPARSF、SPM5.0對靜息態(tài)數(shù)據(jù)進行預處理：DICOM格式轉(zhuǎn)換為NIFTI格式；去除前10個時間點的數(shù)據(jù)；進行時間層次校正（Slice Timing）：總層數(shù)為39層；頭動的校正（Realign）；空間的標準化（Normalize）：將被試者腦結構估計到標準空間；平滑（Smooth）；去線性漂移（Detrend）；濾波（Filer）；ALFF計算。

1.3 統(tǒng)計學處理 使用SPSS 20.0統(tǒng)計軟件進行分析，計量資料以（x±s）表示，兩組資料間比較采用獨立樣本t檢驗，相關性分析采用Pearson相關性分析，計數(shù)資料采用率（%），比較采用 字2檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組間腦功能ALFF值比較 T2DM組信號小于對照組的有左后扣帶回、小腦、左側(cè)顳上回、右顳極顳上回、左側(cè)額中回、左頂下小葉等（部分腦區(qū)見表2，圖1）；大于對照組的有右側(cè)顳中回、右額上內(nèi)側(cè)回等。

注：紅色代表減弱區(qū)，藍色代表增強區(qū)（P<0.001）

2.2 血糖波動 經(jīng)Software 3.0對CGMS數(shù)據(jù)進行分析發(fā)現(xiàn)2型糖尿病患者MAGE大于3.9 mmol/L的比例超過90%。

2.3 血糖波動與腦區(qū)ALFF值相關性分析 采用Pearson相關性分析，分別評價血糖波動與有差異的腦區(qū)基于體素的ALFF值的相關性左后扣帶回（r=-0.313、P=0.04）、小腦（r=-0.175、P=0.347）、左側(cè)顳上回（r=0.216、P=0.243）、右顳極顳上回（r=-0.124、P=0.506）、左側(cè)額中回（r=-0.143、P=0.443）、左頂下小葉（r=-0.375，P=0.037）；右側(cè)顳中回（r=0.267，P=0.146）、右額上內(nèi)側(cè)回（r=0.029，P=0.878）。結果發(fā)現(xiàn)T2DM血糖波動（MAGE）與左側(cè)后扣帶回、左側(cè)頂下小葉ALFF值呈負相關（圖2-a，b）（r=-0.313、-0.375，P<0.05）。

3 討論

正常人體的血糖在正常范圍內(nèi)處于一種波動的平衡狀態(tài)，而糖尿病患者的血糖值則超出正常范圍，其主要原因是血糖的自身調(diào)節(jié)機制障礙。糖尿病血糖波動對DM發(fā)生并發(fā)癥的促進作用逐漸受到人們的重視。Li等[5]發(fā)現(xiàn)血糖波動可以加劇大腦微血管內(nèi)皮屏障功能障礙。有研究發(fā)現(xiàn)波動性高血糖比單純高血糖對人體的損傷更大[6]。因此，在嚴格控制糖尿病患者高血糖時，減小血糖的波動幅度，也應同樣受到重視。

血糖水平依賴的腦功能（ALFF值）是反映靜息態(tài)功能磁共振圖像的新方法，度量每個體素神經(jīng)元的自發(fā)性活動強度。目前已廣泛應用于臨床及科研，其優(yōu)點為準確、直觀反映腦功能活動范圍及部位，還有無創(chuàng)性、無放射性等優(yōu)點[7]。能測量出靜息狀態(tài)下局部腦區(qū)神經(jīng)元自發(fā)性活動。目前ALFF已經(jīng)被用于臨床研究，但很少有研究糖尿病患者血糖波動對腦功能的影響。

本研究中左后扣帶回、小腦、左側(cè)顳上回、顳極顳上回、左側(cè)額中回、左頂下小葉等腦區(qū)的ALFF值降低，提示這些腦區(qū)功能受損。同時筆者還發(fā)現(xiàn)右側(cè)顳中回、右額上內(nèi)側(cè)回的ALFF值有所增高，之前有研究發(fā)現(xiàn)左側(cè)顳下回、雙側(cè)眶部額下回和小腦前葉ALFF值增加[8]，本研究中并未發(fā)現(xiàn)，具體機制有待進一步研究與分析，而增高的原因可能是部分腦區(qū)出現(xiàn)代償效應。Pearson相關分析結果顯示，血糖波動（MAGE）與左側(cè)后扣帶回、左側(cè)頂下小葉ALFF值呈負相關，提示血糖波動與左側(cè)后扣帶回、左側(cè)頂下小葉的受損有關，與其他腦區(qū)未發(fā)現(xiàn)相關性也并不表示沒有關聯(lián)。Pearson相關分析還發(fā)現(xiàn)糖化血紅蛋白與左側(cè)顳中回、右額上內(nèi)側(cè)回ALFF值呈負相關，提示高血糖在糖尿病患者腦功能受損中依舊扮演重要角色。

筆者發(fā)現(xiàn)左后扣帶回、小腦、左側(cè)顳上回、顳極顳上回、左側(cè)額中回、左頂下小葉等腦區(qū)比對照組減弱，可以看出信號異常主要發(fā)生的腦區(qū)位于額葉、顳葉、小腦以及邊緣系統(tǒng)，主要分布于抑郁癥神經(jīng)解剖環(huán)路“邊緣系統(tǒng)-皮層-紋狀體-蒼白球-丘腦”[9]。有研究發(fā)現(xiàn)抑郁患者后扣帶回的有淀粉樣蛋白斑塊較早沉積[10-11]，后扣帶回在額葉與前扣帶回和紋狀體之間起中繼作用，是情緒回路的重要組成部分。大額葉在認知功能和情感活動中發(fā)揮著重要作用，如內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)一般角色就是情感的加工[12]；顳葉在識別、記憶等大腦活動中的作用已經(jīng)得到證實[13-14]；小腦功能眾人所熟知的是與平衡即運動的協(xié)調(diào)以及控制有關，而關于小腦的感知覺即情緒的加工與處理方面功能以及小腦與額葉皮質(zhì)、杏仁核、海馬等的神經(jīng)纖維連接也逐漸被研究者們發(fā)現(xiàn)[15-16]，也就是說這些腦區(qū)受損可能與抑郁有關，但仍需要深入研究。

血糖波動引起大腦功能受損一種觀點認為血糖波動誘導ROS產(chǎn)生氧化應激[17]，ROS主要生成于線粒體電子呼吸鏈，血糖升高時線粒體負荷增加，NAD 轉(zhuǎn)化為NADH減少，導致呼吸鏈中生成ROS。催化ADP轉(zhuǎn)化為ATP的磷酸肌酸酶功能紊亂，線粒體的內(nèi)膜氧化呼吸鏈電子（e-）傳遞受阻，ATP釋放減少，能量代謝發(fā)生障礙。另一種觀點認為血糖波動加劇炎癥反應造成靶器官的結構與功能受損，如血管內(nèi)皮粘附分子（sVCAM-1）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細胞介素以及C反應蛋白（CRP）。李靜思等[18]對60例危重癥糖尿病患者研究發(fā)現(xiàn)，血糖波動越大時血清炎癥因子CRP、TNF-α、IL-6的濃度越高。血管內(nèi)皮細胞產(chǎn)生特定的VCAM，如對炎癥有調(diào)控效應的VCAM-1等[19]。在2型糖尿?。═ype 2 diabetes mellitus，T2DM）患者中在微量白蛋白尿發(fā)生之前已經(jīng)有高水平的sVCAM-1存在[20]。研究中存在局限性，由于條件限制樣本量相對較小，開展大樣本量的前瞻性研究很有必要。

綜上所述，MAGE可能通過氧化應激和炎癥機制影響腦細胞功能，從而對大腦細胞神經(jīng)活動產(chǎn)生影響，是糖尿病患者腦功能受損的重要影響因素，對2型糖尿病患者腦功能受損程度有一定預測意義。本研究對MAGE與腦功能受損進行的只是初步探討，其具體機制仍然需要大樣本及基礎研究來進一步觀察與分析。

參考文獻

[1] Vagelatos N T，Eslick G D.Type 2 Diabetes as a Risk Factor for Alzheimer's Disease： The Confounders， Interactions， and Neuropathology Associated With This Relationship[J].Epidemiologic Reviews，2013，35（1）：152-160.

[2]彭永，呂肖鋒. 血糖波動與糖尿病慢性血管并發(fā)癥關系的研究進展[J].中國醫(yī)藥導報，2014，11（10）：156-159.

[3] World Health Organization.Definition，diagnosis and classification of diabetes mellitus and its complication：report of a WHO consultation[R].

[4] Zhou J，Li H，Ran X W，et al.Reference values for continuous glucose monitoring in Chinese subjects[J].Diabetes Care，2009，32（7）：1188-1193.

[5] Li W，Maloney R E，Aw T Y.High glucose， glucose fluctuation and carbonyl stress enhance brain microvascular endothelial barrier dysfunction：Implications for diabetic cerebral microvasculature[J].Redox Biology，2015，5：80-90.

[6] Ceriello A，Esposito K，Piconi L，et al.Oscillating Glucose is More Deleterious to Endothelial Function and Oxidative Stress Than Mean Glucose in Normal and Type 2 Diabetic Patients[J].Diabetes，2008，57（5）：1349-1354.

[7] Faro S H，Mohamed F B.BOLD fMRI[M].New York：Springer，2010.

[8]劉姍姍，王曉艷，王鵬程，等.伴有視網(wǎng)膜病變的2型糖尿病患者大腦靜息態(tài)功能磁共振成像低頻振幅研究[J].中國醫(yī)學物理學雜志，2016，33（11）：1149-1154.

[9]賴麗莎，陳少瓊，張建生，等.抑郁癥患者邊緣系統(tǒng)-皮層-紋狀體-蒼白球-丘腦神經(jīng)環(huán)路相關結構的磁共振成像研究[J].中華臨床醫(yī)師雜志：電子版，2010，4（6）：766-771.

[10] Vlassenko A G，Vaishnavi S N，Couture L，et al.Spatial correlation between brain aerobic glycolysis and amyloid-β （Aβ） deposition[J].Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America，2010，107（41）：17 763-17 767.

[11]張小崔.抑郁認知易感者腦結構及靜息態(tài)腦功能的磁共振成像研究[D].長沙：中南大學，2014.

[12] Phan K L，Wager T，Taylor S F，et al.Functional Neuroanatomy of Emotion：A Meta-Analysis of Emotion Activation Studies in PET and fMRI [J].Neuroimage，2002，16（2）：331-348.

[13] Eichenbaum H，Yonelinas A R， Ranganath C.The Medial Temporal Lobe and Recognition Memory[J].Journal of Hengshui University，2007，30（1）：123-152.

[14] Soldan A，Pettigrew C，Lu Y，et al.Relationship of medial temporal lobe atrophy， APOE genotype， and cognitive reserve in preclinical Alzheimer's disease[J].Human Brain Mapping，2015，36（7）：2826-2841.

[15] Schmahmann J D.Disorders of the cerebellum： ataxia， dysmetria of thought，and the cerebellar cognitive affective syndrome[J].Journal of Neuropsychiatry，2004，16（3）：367-378.

[16] Nixon P.The Cerebellum and Cognition[J].Journal of Psychophysiology，2012，14（4）：253-255.

[17] Russell J W，Golovoy D，Vincent A M，et al.High glucose-induced oxidative stress and mitochondrial dysfunction in neurons[J].Faseb J，2002，16（13）：1738-1748.

[18]李靜思，呂肖峰，張星光，等.危重患者血糖波動與血清炎癥因子水平及病情預后的相關性[J].中華糖尿病雜志，2012，4（2）：111-114.

[19] Hadi A R，SuwaidiJ A.Endothelial dysfunction indiabetes mellitus[J].Health Risk Manag，2007，3（6）：853-876.

[20] Karalliedde J，Gnudi L.Endothelial factors and diabetic nephropathy[J].Diabetes Care，2011，34 （Suppl 2）：S291.

（收稿日期：2017-02-22） （本文編輯：周亞杰）