程序性死亡分子—1及其配體在非小細(xì)胞肺癌中的治療進(jìn)展

王怡　楊澤　柏玉舉

[摘要] 肺癌的傳統(tǒng)治療不盡人意，迫切需要探索新的治療方法來(lái)打破這一瓶頸局面。免疫治療是一種高特異性，低毒的新型治療手段，其中阻斷PD-1/PD-L1通路是最具有前景的治療方向之一，目前大量研究報(bào)道PD-1和PD-L1抑制劑在晚期非小細(xì)胞肺癌治療中取得顯著療效。然而PD-1/PD-L1抑制劑作為單藥治療或與其他抗腫瘤治療聯(lián)合在非小細(xì)胞肺癌中存在爭(zhēng)議，本文將PD-1/PD-L1抑制劑在非小細(xì)胞肺癌中的治療現(xiàn)狀及最新進(jìn)展進(jìn)行綜述。

[關(guān)鍵詞] 程序性死亡分子-1；程序性死亡配體-1；免疫治療；非小細(xì)胞肺癌

[中圖分類號(hào)] R734.2 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-7210（2017）05（c）-0039-05

[Abstract] The traditional treatment of lung cancer is not satisfactory， so it is urgent to explore new therapy to break the bottleneck. Immunotherapy is a new treatment with low toxicity and high specificity. Suppressing the PD-1/PD-L1 pathway is considered as one of the most promising treatments. A number of studies reported that blockade of PD-1 and its ligand PD-L1 achieved favorable outcomes for advanced non-small cell lung cancer patients. Nonetheless， the anti-PD-1/PD-L1 antibody as monotherapy or in combination with other antineoplastic therapy in non-small cell lung cancer remains controversial. In this article， we reviewes the current state of research and advancement of PD-1/PD-L1 in the treatment of non-small cell lung cancer.

[Key words] PD-1； PD-L1； Immunotherapy； Non-small cell lung cancer

在全球，肺癌高發(fā)，且死亡率居于首位[1]。非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）占肺癌的80%～85%，大部分癌癥患者確診時(shí)已屬晚期，喪失了手術(shù)及根治性放療的機(jī)會(huì)，目前全身化療是晚期NSCLC的主要治療手段，但毒副作用大。對(duì)于基因敏感性突變的患者，可選擇靶向治療，但由于耐藥問(wèn)題，生存仍不理想，故探索新的治療措施迫在眉睫。近年來(lái)，免疫治療備受親睞，其中程序性死亡分子-1（programmed death-1，PD-1）及其配體即程序性死亡配體-1（programmed death-ligand 1，PD-L1）已成為免疫治療的新靶點(diǎn)，越來(lái)越多的研究報(bào)道PD-1/PD-L1抑制劑具有強(qiáng)大的抗腫瘤免疫反應(yīng)，能夠明顯改善臨床結(jié)局。但其作為單藥或與其他抗腫瘤手段的聯(lián)合治療中仍然存在爭(zhēng)議。因此，本文將PD-1/PD-L1抑制劑在NSCLC中的治療現(xiàn)狀及研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 PD-1/PD-L1概述

PD-1是一種Ⅰ型跨膜蛋白，屬于B7-CD28家族，它是一種免疫負(fù)調(diào)節(jié)因子，能抑制效應(yīng)T細(xì)胞的活化，主要表達(dá)于T細(xì)胞、B細(xì)胞、單核細(xì)胞及樹突狀細(xì)胞表面，并與它們的分化和凋亡密切相關(guān)。目前已知有兩個(gè)配體PD-L1和PD-L2，其中PD-L1為主要配體，在多種惡性腫瘤中高表達(dá)[2]。研究發(fā)現(xiàn)PD-L1與T細(xì)胞膜上的受體PD-1結(jié)合產(chǎn)生抑制信號(hào)，可阻止CD4+T細(xì)胞、CD8+T細(xì)胞增殖及細(xì)胞因子的產(chǎn)生，改變腫瘤微環(huán)境，使機(jī)體對(duì)腫瘤細(xì)胞的監(jiān)視及清除能力減弱，產(chǎn)生免疫逃逸[3]。因此，阻斷PD-1/PD-L1通路可以恢復(fù)免疫系統(tǒng)對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷作用。近年來(lái)，PD-1/PD-L1抑制劑在腫瘤免疫治療中已處于重要地位。目前主要的抗PD-1/PD-1抗體有nivolumab、Pembrolizumab、ipidilizumab、MPDL3280A及MEDl4736等。

2 PD-1/PD-L1表達(dá)與臨床效應(yīng)的關(guān)系

在精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)時(shí)代，治療獲益最大化為主要目標(biāo)，因此篩選有效的生物標(biāo)志物尤為關(guān)鍵。有研究報(bào)道，60%NSCLC標(biāo)本中PD-L1表達(dá)異常[4]，然而其與預(yù)后的相關(guān)性尚不清楚，不同病理類型對(duì)PD-1/PD-L1抑制劑的反應(yīng)是否存在差異也需進(jìn)一步求證。在一項(xiàng)Ⅰ期研究中nivolumab作為一線單藥治療晚期NSCLC患者，PD-L1陽(yáng)性組中ORR明顯高于陰性組（31%和10%）[5]，同樣的，其他抗PD-1藥物Pembrolizumab、atezolizumab的臨床試驗(yàn)也得到了相似的結(jié)果[6-7]。由此看來(lái)，PD-L1似乎與藥物療效具有相關(guān)性。而另一項(xiàng)Ⅱ期研究卻發(fā)現(xiàn)對(duì)于肺鱗癌患者PD-L1的表達(dá)對(duì)療效并沒有影響，24%的PD-L1陽(yáng)性者以及超過(guò)14%的陰性者都能達(dá)到部分緩解[8]。CheckMate017也進(jìn)一步表明PD-L1并非獨(dú)立預(yù)后指標(biāo)，不能決定患者的總生存期（overall survival，OS）及無(wú)進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS）[9]。但CheckMate057[10]發(fā)現(xiàn)接受nivolumab治療的肺腺癌患者中，PD-L1陽(yáng)性者其療效優(yōu)于陰性者，因此該類藥物的療效可能與肺癌的病理類型相關(guān)，但具體機(jī)制尚不明確。雖然多個(gè)研究提示PD-L1陽(yáng)性者在治療中更具優(yōu)勢(shì)，但總的分析結(jié)果表明PD-L1的表達(dá)與藥物療效不具有顯著的相關(guān)性，因此，PD-L1是否能作為療效與預(yù)后的生物標(biāo)志物還有待探索。

3 PD-1/PD-L1抑制劑單藥治療NSCLC

近年來(lái)一些Ⅰ～Ⅲ期臨床試驗(yàn)顯示了抗PD-1/PD-L1抗體單藥治療NSCLC具有良好臨床效應(yīng)。nivolumab是目前常用的抗PD-1單抗，最初用于治療晚期黑色素瘤，而在肺癌治療中的療效也逐漸被認(rèn)識(shí)。nivolumab在二、三線治療中也表現(xiàn)出可喜的反應(yīng)和良好的耐受性。CheckMate017顯示nivolumab對(duì)比多西他賽二線治療晚期肺鱗癌患者的OS、PFS及客觀有效率（objective response rate，ORR）均有獲益（OS：9.2和6.0個(gè)月，PFS：3.5和2.8個(gè)月，ORR：20%和9%）[11]。在CheckMate063也報(bào)道nivolumab治療既往治療失敗的晚期肺鱗癌患者療效顯著，1年生存率為40.8%，ORR為14.5%，OS為8.2個(gè)月[12]。因此美國(guó)食品和藥品管理局（FDA）于2015年3月批準(zhǔn)了nivolumab用于一線化療失敗的晚期肺鱗癌患者，這給難治性晚期肺鱗癌患者帶來(lái)了新的曙光。為了進(jìn)一步探討nivolumab在一線治療中療效和安全性，2016年10月歐洲臨床腫瘤協(xié)會(huì)年會(huì)（ESMO）公布了CheckMate026的研究結(jié)果，nivolumab一線治療晚期NSCLC在PFS方面并不優(yōu)于傳統(tǒng)化療，原因可能在于納入患者的PD-L1表達(dá)水平較低，因此在一線治療中，PD-L1的檢測(cè)及優(yōu)勢(shì)人群的選擇尤為關(guān)鍵[13]。

Pembrolizumab是一種人源化的抗PD-1單抗。Keynote-001數(shù)據(jù)顯示不同劑量和方案的Pembrolizumab（10 mg/kg，每2周或2 mg/kg，每3周）治療晚期NSCLC，毒副作用無(wú)明顯差別，且能耐受，總ORR為19.4%，OS為12.0個(gè)月，PD-L1的陽(yáng)性分界值設(shè)定為50%，PD-L1陽(yáng)性者ORR高達(dá)45.2%，PFS為6.3個(gè)月，而陰性者PFS僅為3.7個(gè)月[14]。這一結(jié)果表明Pembrolizumab單藥治療晚期NSCLC具有較強(qiáng)的反應(yīng)及可耐受的毒副作用，將PD-L1>50%用來(lái)選擇優(yōu)勢(shì)群體更能獲益。并且這一結(jié)論在Keynote-024中得以驗(yàn)證[15]，也首次證實(shí)Pembrolizumab一線治療PD-L1高表達(dá)的晚期NSCLC在PFS和OS方面均優(yōu)于傳統(tǒng)化療。目前美國(guó)FDA已批Pembrolizumab用于其他抗腫瘤治療失敗后且PD-L1表達(dá)陽(yáng)性的晚期NSCLC治療。

MPDL3280（atezolizumab）是一種新型的抗PD-L1單抗。POPLAR結(jié)果顯示，atezolizumab較多西他賽作為二、三線治療晚期NSCLC療效更好，ORR為23%，OS高于多西他賽組（11.4和9.5個(gè)月）[16]。并且通過(guò)檢測(cè)腫瘤細(xì)胞（TC）或腫瘤浸潤(rùn)免疫細(xì)胞（IC）上的PD-L1，發(fā)現(xiàn)在PD-L1低表達(dá)者中，atezolizumab組OS為未達(dá)到，化療組OS為9.1個(gè)月，而在高表達(dá)者中atezolizumab組OS明顯高于化療組（OS：13.0和7.4個(gè)月）。最近BIRCH結(jié)果顯示，atezolizumab一線或多線治療PD-L1表達(dá)陽(yáng)性的晚期NSCLC患者也取得了不錯(cuò)的療效，ORR為27%，OS數(shù)據(jù)目前尚未完善[17]。

MEDI4736是另一種改良的抗PD-L1單抗。2014年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）上報(bào)道MEDI4736在一線或多線治療中也展現(xiàn)了出色的成績(jī)[18]，盡管納入人數(shù)只有13例，但ORR達(dá)到23%，且未出現(xiàn)嚴(yán)重的毒副作用。目前一些關(guān)于MEDI4736單藥或者聯(lián)合用藥的Ⅰ、Ⅱ期臨床試驗(yàn)正在開展中。

4 PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)合化療治療NSCLC

目前含鉑類雙藥化療是晚期NSCLC的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，但療效并不理想。化療可迅速縮小腫瘤，而免疫治療的抗腫瘤效應(yīng)緩和持久，在理論上，兩者聯(lián)合治療更能有效地抑制腫瘤。Keynote-021證實(shí)了Pembrolizumab聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)化療對(duì)比單純化療一線治療晚期NSCLC具有更好的療效及可耐受毒副作用，聯(lián)合組的ORR及PFS均高于化療組（ORR：55%和29%，PFS：13和8.9個(gè)月），3級(jí)以上的毒副作用發(fā)生率較高（39%和26%），但毒副作用導(dǎo)致的停藥率及治療相關(guān)的死亡率在兩組間相差不大（10%和13%，2%和3%）[19]。另一項(xiàng)Ⅰb期研究也報(bào)道了atezolizumab與化療聯(lián)合在一線治療中具有優(yōu)勢(shì)[20]。雖然抗PD-1/PD-L1抗體聯(lián)合化療治療晚期NSCLC展現(xiàn)了不錯(cuò)的成績(jī)，但仍然存有爭(zhēng)議，如藥物的劑量、時(shí)間窗、療效評(píng)價(jià)等。目前，一些ⅢA/B臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行，我們將拭目以待。

5 PD-1/PD-L1抑制劑與靶向治療聯(lián)合治療NSCLC

表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑（epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI）已成為EGFR陽(yáng)性的晚期NSCLC的首選治療。雖然能夠顯著延長(zhǎng)PFS，但OS未能獲益。免疫治療與EGFR-TKI的聯(lián)合可能是一種更具前景的治療手段，Chen等[21]發(fā)現(xiàn)EGFR激活上調(diào)PD-L1可導(dǎo)致免疫逃避。也有證據(jù)表明，癌基因的遺傳學(xué)改變與PD-L1相關(guān)。一項(xiàng)回顧性研究表明PD-L1與EGFR、KRAS突變具有相關(guān)性（P=0.001、0.006），值得注意的是，PD-L1陽(yáng)性者較陰性者更能獲益于TKI的治療（P=0.01）[22]。另一方面，一項(xiàng)Ⅰ期劑量遞增臨床試驗(yàn)報(bào)道吉非替尼聯(lián)合atezolizumab治療NSCLC具有較好的耐受性[23]，盡管尚未達(dá)到最大耐受劑量，但劑量限制性毒性（DLTs）并未發(fā)生，3～4級(jí)不良反應(yīng)事件主要包括呼吸困難、缺氧、肌痛和疲勞，ALT升高，均可耐受。此外，有研究報(bào)道nivolumab聯(lián)合厄洛替尼可使TKI繼發(fā)性耐藥的患者帶來(lái)持續(xù)性的臨床獲益[24]。因此PD-1/PD-L1抑制劑與EGFR-TKI的聯(lián)合應(yīng)用可能成為新的治療策略，PD-L1也可能作為有效的預(yù)測(cè)分子，這需要更多的臨床試驗(yàn)求證。

關(guān)于其他靶向藥物與PD-1/PD-L1抑制的聯(lián)合治療也有報(bào)道，Rizvi等[25]表明nivolumab聯(lián)合貝伐珠單抗作為晚期NSCLC的維持治療可使患者受益，聯(lián)合組中位PFS為37.1周，中位OS沒有達(dá)到（范圍：33.3～86.7周），3～4級(jí)的毒副作用較少發(fā)生。耐昔妥珠單抗（necitumumab）是一種抑制EGFR的單克隆抗體靶向藥物，necitumumab聯(lián)合吉西他濱+順鉑一線治療晚期肺鱗癌能顯著提高患者生存，最近，一項(xiàng)關(guān)于necitumumab聯(lián)合Pembrolizumab用于晚期肺鱗癌和非肺鱗癌患者的安全性和有效性的Ⅰ期試驗(yàn)正在開展[26]。

6 PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)合放療治療NSCLC

放療主要為通過(guò)DNA損傷導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡。通過(guò)輻射誘導(dǎo)形成復(fù)雜的免疫微環(huán)境從而增強(qiáng)宿主的免疫應(yīng)答能力使轉(zhuǎn)移灶消退，這種放射野外的腫瘤病灶縮小被稱為遠(yuǎn)隔效應(yīng)[27]。由于局部放療能誘使機(jī)體產(chǎn)生廣泛的抗腫瘤免疫效應(yīng)，與免疫治療產(chǎn)生協(xié)同作用，這使放療聯(lián)合免疫治療成為可能。

CTLA-4是另一個(gè)免疫調(diào)節(jié)檢查點(diǎn)，可抑制幼稚和記憶T細(xì)胞早期活化。已有研究報(bào)道放療與CTLA-4抑制劑聯(lián)合所產(chǎn)生的遠(yuǎn)隔效應(yīng)能提高放療效果[28]。Schaue等[29]證實(shí)了照射劑量能影響放療的免疫調(diào)節(jié)效應(yīng)。較高的放療劑量能促進(jìn)T細(xì)胞的集簇及腫瘤抗原的表達(dá)，因此大分割放療更能激發(fā)免疫反應(yīng)。目前，一些關(guān)于Pembrolizumab聯(lián)合立體定向放療（SBRT）治療晚期NSCLC的Ⅰ、Ⅱ期研究正在開展中[30-31]，試圖探索放療聯(lián)合PD-1/PD-L1抑制劑在治療NSCLC的新突破。

7 小結(jié)

近年來(lái)抗PD-1/PD-L1單克隆抗體在晚期NSCLC的治療中嶄露頭角，成為免疫治療領(lǐng)域的焦點(diǎn)?？筆D-1/PD-L1單抗作為第三、二，甚至一線治療，無(wú)論是單藥還是聯(lián)合在NSCLC治療中都取得了一定的成績(jī)，但遺憾的是，并不是對(duì)所有的患者都有效，因此優(yōu)勢(shì)人群的選擇尤為關(guān)鍵。在治療中其毒副作用的發(fā)生率及特性也有待進(jìn)一步研究。此外PD-1/PD-L1抑制劑在臨床應(yīng)用仍然存在很多局限和不足，如尚無(wú)PD-L1檢測(cè)的“金標(biāo)準(zhǔn)”，PD-L1的表達(dá)可否能作為理想的分子標(biāo)志物仍不清楚，如何選擇這些藥物的用藥時(shí)機(jī)及停藥時(shí)間點(diǎn)，如何選擇有效的療效評(píng)價(jià)體系以及如何進(jìn)行療效及預(yù)后的預(yù)測(cè)等等，這都需要更多的臨床研究為晚期NSCLC的“精準(zhǔn)”治療提供依據(jù)。

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（收稿日期：2017-01-14 本文編輯：李亞聰）