枸櫞酸與肝素在連續(xù)性腎臟替代治療抗凝中的安全性比較*

肖仁威，鐘小婷，農(nóng)凌波

(1.英德市人民醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，廣東清遠(yuǎn)513000；2.廣州醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，廣東廣州510100)

連續(xù)性腎臟替代治療（continuous renal replacement therapy，CRRT）是通過(guò)彌散或?qū)α鬟M(jìn)行溶質(zhì)交換和水分清除的血液凈化治療，是各類(lèi)急危重病救治重要的器官支持措施?？鼓潜ＷCCRRT順利的重要環(huán)節(jié)。凝血導(dǎo)致更換濾器不僅會(huì)增加治療成本，達(dá)不到預(yù)計(jì)治療效果，而且也會(huì)導(dǎo)致患者血容量的丟失從而加重病情[1]。而過(guò)度抗凝又會(huì)導(dǎo)致出血風(fēng)險(xiǎn)的增加。局部枸櫞酸抗凝因其理論不影響凝血功能，安全性高，近年來(lái)備受推崇[2]。但枸櫞酸與肝素在CRRT抗凝中的安全性是否存在差異一直是爭(zhēng)論的要點(diǎn)[3-5]。本文通過(guò)對(duì)比兩者在濾器壽命、非正常下機(jī)事件以及出血事件的發(fā)生情況，來(lái)評(píng)價(jià)兩者的安全性是否存在差異。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2015-09—2016-06間于廣州醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院ICU行CRRT治療的64例患者作為研究對(duì)象，隨機(jī)分為普通肝素組（32例）和枸櫞酸組（32例）。

1.2 入組標(biāo)準(zhǔn)

（1）患者均采取連續(xù)性靜脈-靜脈血液濾過(guò)（CVVH）模式。（2）無(wú)肝衰竭、高乳酸血癥、明顯出血等肝素或枸櫞酸使用禁忌。（3）患者行CRRT原因均為氮質(zhì)血癥、清除肌酐、液體管理、清除炎癥介質(zhì)等。排除因中毒、高熱等原因行CRRT的患者。（4）患者行CRRT前凝血功能無(wú)特殊異常：活化部分凝血活酶時(shí)間APTT＜45秒，凝血酶原時(shí)間PT＜20秒，100×109/L＜血小板PLT＜400×109/L。

1.3 CRRT方法

1.3.1 CRRT機(jī)器參數(shù)：均采用股靜脈留置艾貝爾雙腔導(dǎo)管建立血管通路。采用百特Aquarius CRRT機(jī)，聚颯膜血濾器AV600，置換液流速為2300 mL/h，100%前稀釋?zhuān)盟俣染鶠?80 mL/min。

1.3.2 置換液配方：肝素組：生理鹽水2 500 mL，水1 000 mL，5%葡萄糖注射液100 mL，10%氯化鉀注射液0～14 mL，25%硫酸鎂注射液3.2 mL，10%葡萄糖酸鈣注射液30 mL，5%碳酸氫鈉另外泵入。枸櫞酸組：生理鹽水2900mL，5%葡萄糖100mL，滅菌注射用水1 000 mL，25%硫酸鎂3.2 mL，5%碳酸氫鈉100～200 mL，10%氯化鉀0～14 mL，10%葡萄糖酸鈣注射液?jiǎn)为?dú)泵入。1.3.3 抗凝方案：肝素組：首劑10～20 mg（20U/kg，之后每h追加2.5～5.0 mg，以維持APTT在55～65 s。枸櫞酸組：在血管通路的動(dòng)脈端輸注3%枸櫞酸三鈉溶液 (費(fèi)森尤斯卡比廣州醫(yī)療用品有限公司)，使用濾器后Ca2+濃度維持在0.30～0.45mmol/L為目標(biāo)，調(diào)整枸櫞酸輸注速度；以體內(nèi)Ca2+濃度0.05～1.10 mmol/L為目標(biāo)，調(diào)整葡萄糖酸鈣速度。

1.4 觀察指標(biāo)

（1）濾器凝血情況：0級(jí):無(wú)肉眼可見(jiàn)凝血。I級(jí):濾器數(shù)條纖維凝血；II級(jí):濾器一半纖維凝血；III級(jí):血濾器大部分纖維凝血。大于等于Ⅱ級(jí)凝血或者CRRT時(shí)間達(dá)到24h要下機(jī)，記錄濾器使用壽命、非正常下機(jī)（CRRT時(shí)間＜12h）數(shù)量及原因。（2）記錄兩組任何部位出血事件、輸血事件發(fā)生數(shù)量。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 17.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料需進(jìn)行正態(tài)檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，組間比較采用單因素方差分析，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

64例患者行89次CRRT，兩組患者在ApacheII評(píng)分上無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。其中普通肝素組（32例/47次CRRT）和枸櫞酸組（32例/42次CRRT）。男性35例，女性29例，平均年齡為54歲。原發(fā)病為肺部感染54例，其余為肺外因素的膿毒癥休克、急性腎衰竭、心功能不全、結(jié)締組織病等。

2.2 濾器使用壽命

肝素組平均濾器使用壽命為（18.1±6.8）h，枸櫞酸為（20.2±7.5）h，兩組在濾器壽命上差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表1。

表1 肝素與枸櫞酸在濾器使用壽命上的比較（±s）

表1 肝素與枸櫞酸在濾器使用壽命上的比較（±s）

組別肝素組枸椽酸組CRRT次數(shù)47 42 ApacheII評(píng)分14.2±4.8 16.0±5.3濾器凝血情況（例）0級(jí)29 33 I級(jí)11 6 II級(jí)III級(jí)53 20濾器壽命（0～24h）18.1±6.8 20.2±7.5

2.3 非正常下機(jī)事件

肝素組共發(fā)生17例次非正常下機(jī)事件，占總例次的36.2%。明顯高于枸櫞酸組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 肝素與枸櫞酸在非正常下機(jī)事件的比較

2.4 出血事件

肝素組共8人發(fā)生13例出血事件，出血事件人數(shù)比例25.0%，事件比例27.7%。遠(yuǎn)高于枸櫞酸組4人共5例出血事件，出血事件人數(shù)比例12.5%，事件比例11.9%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表3。

表3 肝素與枸椽酸在出血事件的比較

3 討論

CRRT的抗凝選擇一直是CRRT爭(zhēng)論的焦點(diǎn)。CRRT抗凝劑選擇原則是CRRT正常運(yùn)行下的最小劑量的抗凝劑，且不影響膜的生物相容性，安全性高，盡量避免出血事件的發(fā)生。CRRT普遍采用全身肝素抗凝，但因肝素抗凝導(dǎo)致出血風(fēng)險(xiǎn)增加，近年來(lái)越來(lái)越多學(xué)者對(duì)肝素抗凝的權(quán)威地位提出質(zhì)疑［6］。

枸櫞酸通過(guò)螯合鈣離子降低體外血離子鈣濃度，阻斷凝血酶原轉(zhuǎn)變?yōu)槟?，從而起到抗凝作用?］。在體外血液回到體內(nèi)之前，只要補(bǔ)充離子鈣至正常水平即可立即恢復(fù)正常的凝血功能，因此枸櫞酸理論上并不影響患者全身凝血功能，對(duì)于存在出血風(fēng)險(xiǎn)的患者來(lái)說(shuō)理論上更安全。本研究在對(duì)比非正常下機(jī)事件發(fā)現(xiàn)肝素組共發(fā)生17例次非正常下機(jī)事件，明顯高于枸櫞酸組10例。而由濾器凝血造成強(qiáng)制下機(jī)是主要原因。而在出血事件的比較上，肝素組共8人發(fā)生13例出血事件，遠(yuǎn)高于枸櫞酸組4人共5例出血事件，其出血事件發(fā)生比例肝素組是枸櫞酸組的近2倍，這與臨床上肝素造成惡性出血事件甚至危及患者生命的事實(shí)相符。

有報(bào)道指出枸櫞酸能夠提高濾器的組織相容性，延長(zhǎng)透析器壽命[7]。但在本研究中，肝素組平均濾器使用壽命為（18.1±6.8）h，枸櫞酸為 （20.2±7.5）h，兩組在濾器壽命上差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。出現(xiàn)該結(jié)論可能因?yàn)榕R床上一次CRRT限定為24h，超過(guò)24h認(rèn)為膜的吸附能力明顯下降從而影響CRRT效果，且CRRT上機(jī)時(shí)間過(guò)長(zhǎng)容易對(duì)患者腎臟本身恢復(fù)產(chǎn)生影響。故本試驗(yàn)在濾器壽命＜24h之內(nèi)未發(fā)現(xiàn)兩者差異并不能證實(shí)兩者確實(shí)存在差異，下一步試驗(yàn)應(yīng)當(dāng)設(shè)計(jì)一直進(jìn)行CRRT直到濾器凝血強(qiáng)制下機(jī)為止，記錄此為濾器壽命時(shí)間然后加以對(duì)比。

綜上所述，枸櫞酸在出血事件、非正常下機(jī)事件上確實(shí)優(yōu)于肝素，但在濾器使用壽命上未發(fā)現(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，表明枸櫞酸抗凝確實(shí)在安全性上優(yōu)于肝素。由于本研究為單中心、小樣本的臨床研究，該結(jié)論尚待更完善的多中心大樣本臨床試驗(yàn)加以證實(shí)。

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