非洛地平的合成*

李公春，王利葉，王騰飛，田源

（1.許昌學院化學化工學院化學生物傳感與檢測重點實驗室，河南許昌461000；2.河南豫辰藥業(yè)股份有限公司，河南許昌461000）

非洛地平的合成*

李公春1，王利葉2，王騰飛1，田源1

（1.許昌學院化學化工學院化學生物傳感與檢測重點實驗室，河南許昌461000；2.河南豫辰藥業(yè)股份有限公司，河南許昌461000）

非洛地平是第二代1,4-二氫吡啶類鈣離子拮抗劑，是治療高血壓的藥物。以甲醇為溶劑，以2, 3-二氯苯甲醛、乙酰乙酸乙酯和β-氨基巴豆酸甲酯為原料，進行三組分反應，一步法合成了非洛地平，對產(chǎn)物結(jié)構(gòu)用紅外光譜進行了表征。

非洛地平；1,4-二氫吡啶；合成

非洛地平（felodipine）化學名稱為4-（2,3-二氯苯基）-1,4-二氫-2,6-二甲基-3,5-吡啶二甲酸甲基乙基酯，是瑞士Astra公司研發(fā)的第二代二氫吡啶類鈣通道阻滯劑類型的抗高血壓藥物，具有選擇性地舒張外周小動脈的高度活性和減弱收縮力的作用，于1988年上市。該藥主要用于治療高血壓、缺血性心臟病、心絞痛等疾病，并且對醫(yī)治心衰癥狀的效果極佳[1-3]。非洛地平選擇性鈣離子拮抗藥，主要抑制小動脈平滑肌細胞外鈣的內(nèi)流，選擇性擴張小動脈，降低血壓主要是通過調(diào)節(jié)外圍血管的阻力而起作用，對靜脈無此作用，不引起體位性低血壓，在降低血壓所用劑量的范圍內(nèi)不直接影響心肌的收縮力，對心肌亦無明顯抑制作用。其作用特點是降壓作用安全、溫和、長效，且毒副作用很小，臨床上適用于各種類型的高血壓病人，是目前治療各種高血壓癥狀理想的藥物之一。非洛地平合成方法有較多的報道[4-12]，非洛地平的合成路線（圖1）一般由2,3-二氯苯甲醛為原料與乙酰乙酸甲酯經(jīng)Knoevenagel縮合，再與β-氨基巴豆酸甲酯經(jīng)Michael反應制得非洛地平產(chǎn)物。采用這種方法進行合成，耗費時間較長，原料利用率較低。在本實驗中，采用一步合成法將3種原料同時加入制得目標產(chǎn)物，一步合成法制備非洛地平，污染小，生產(chǎn)周期短。

圖1非洛地平合成路線Fig.1Snthetic route of felodipine

1 實驗部分

1.1 主要儀器與試劑

FTIR-650傅里葉變換紅外光譜儀（天津市港東科技發(fā)展股份有限公司）；SZCL-2A型數(shù)顯智能控溫磁力攪拌器（鞏義予華儀器有限責任公司）；SHZ-D（Ⅲ）循環(huán)水式真空泵（鞏義予華儀器有限責任公司）。

2,3-二氯苯甲醛，β-氨基巴豆酸甲酯，乙酰乙酸乙酯，甲醇，乙酸乙酯，石油醚。

1.2 實驗步驟

在50mL的圓底燒瓶中加入1.75g（10mmol）2, 3-二氯苯甲醛、1.39g（12mmol）β-氨基巴豆酸甲酯、1.43g（11mmol）乙酰乙酸乙酯和5mL甲醇，開始加熱緩慢升溫，固體全部溶解后，溶液呈淺黃色，持續(xù)升溫開始回流，11h后停止加熱，旋蒸脫溶，重結(jié)晶得到1.31g產(chǎn)品，產(chǎn)率為34.1%。

2 結(jié)果與討論

2.1 紅外光譜測定

非洛地平在FTIR-650型傅里葉變換紅外光譜儀上用KBr壓片法進行了紅外光譜測試，所得紅外光譜見圖2。

圖2非洛地平的紅外光譜圖Fig.2IR spectra of felodipine

從非洛地平的紅外光譜可以看出：3336.25cm-1為N-H的伸縮振動吸收峰；3000cm-1附近為-CH3、-CH2-的伸縮振動吸收峰；1623.77cm-1為C=C的伸縮振動吸收峰；1653.34cm-1、1491.12cm-1為苯環(huán)的骨架振動吸收峰；1698.20cm-1為C=O的伸縮振動吸收峰；1116.73cm-1為C-O-C的不對稱伸縮振動吸收峰；1099.30cm-1為C-N的伸縮振動吸收峰；798.39、777.17、730.89cm-13個吸收峰為取代苯的C-H面外彎曲振動吸收峰，可說明該苯環(huán)為1，2，3三位取代，這些紅外特征符合目標產(chǎn)物非洛地平的結(jié)構(gòu)特征。非洛地平的紅外光譜圖與文獻[13]紅外光譜圖一致。

2.2 關于制備非洛地平的討論

本文采用了一步合成法，同時加入2,3-二氯苯甲醛、β-氨基巴豆酸甲酯和乙酰乙酸乙酯，在乙醇試劑的環(huán)境中一部合成了非洛地平。在制備過程中，原料n（2,3-二氯苯甲醛）∶n（β-氨基巴豆酸甲酯）∶n（乙酰乙酸乙酯）=1∶1.2∶1.1，使β-氨基巴豆酸甲酯和乙酰乙酸乙酯稍過量，是為了使2,3-二氯苯甲醛盡可能反應完全，且使用廉價易得的乙醇作溶劑，既節(jié)約了成本，又降低了污染，在環(huán)化過程中加熱回流的反應時間縮短到11h，縮短了反應時間。

在非洛地平結(jié)晶的過程中，嘗試了多種重結(jié)晶的方法：（1）使用乙酸乙酯進行重結(jié)晶，結(jié)果結(jié)晶失??；（2）使用乙醇進行重結(jié)晶，結(jié)果重結(jié)晶失敗；（3）使用甲醇進行重結(jié)晶，結(jié)果結(jié)晶失??；（4）加入乙醇后回流狀態(tài)下，加蒸餾水產(chǎn)生沉淀，再加乙醇溶液澄清，停止加熱，冷卻結(jié)晶，結(jié)果結(jié)晶失??；（5）加入活性炭和乙醇，加熱回流進行脫色，趁熱過濾，加蒸餾水產(chǎn)生沉淀，加乙醇溶液又澄清，冷卻結(jié)晶，得到非洛地平0.51g，產(chǎn)率為13.3%；（6）使用乙酸乙酯和石油醚混合溶劑（乙酸乙酯∶石油醚體積比=4∶1）進行重結(jié)晶，得到非洛地平1.31g，產(chǎn)率為34.1%。非洛地平產(chǎn)品中可能含有雜質(zhì)使其不易結(jié)晶，非洛地平重結(jié)晶有待進一步研究，以便更好地提高產(chǎn)率。

3 結(jié)論

以甲醇為溶劑，以2,3-二氯苯甲醛、乙酰乙酸乙酯和β-氨基巴豆酸甲酯為原料，進行三組分反應，合成了非洛地平，產(chǎn)率為34.1%，對產(chǎn)物結(jié)構(gòu)用紅外光譜進行了表征。

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Synthesis of felodipine*

LI Gong-chun1,WANG Li-ye2,WANG Teng-fei1,TIAN Yuan1
（1.Key Laboratory of Chemo/Biosensing and Detection,College of Chemistry and Chemical Engineering,Xuchang University, Xuchang 461000,China;2.Henan Yuchen Pharmaceutical Co.,Ltd.,Xuchang 461000,China）

Felodipine is second generation 1,4-dihydropyridine calcium antagonist.It is widely used drug for the treatment of hypertension.Felodipine was synthesized by 2,3-dichlorobenzaldehyde,ethyl acetoacetate and methyl β-aminocrotonate through one step.Felodipine was characterized with IR.

felodipine；1,4-dihydropyridine；synthesis

R914.5

A

10.16247/j.cnki.23-1171/tq.20170667

2017-01-22

許昌學院科研基金項目（No.2016068）

李公春（1971-），男，副教授，主要從事藥物合成研究。