來(lái)氟米特治療多發(fā)性肌炎/皮肌炎的臨床療效分析

黃梓峰++楊少錚++岳夢(mèng)穎++陳瑞林++黃文輝

【摘 要】目的：觀察來(lái)氟米特單藥或聯(lián)合甲氨蝶呤治療多發(fā)性肌炎/皮肌炎的臨床療效。方法：根據(jù)Bohan和Peter診斷標(biāo)準(zhǔn)，回顧分析87例多發(fā)性肌炎/皮肌炎患者，分析比較來(lái)氟米特組（采用來(lái)氟米特治療）和甲氨蝶呤組（采用甲氨蝶呤治療）及聯(lián)合治療組（采用來(lái)氟米特聯(lián)合甲氨蝶呤治療）的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)及肌力監(jiān)測(cè)。結(jié)果：治療后，3組紅細(xì)胞沉降率、C-反應(yīng)蛋白、肌酶較治療前均有下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）；3組肌力較治療前改善，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05），且來(lái)氟米特組和聯(lián)合治療組對(duì)肌力改善的療效較好（P < 0.05）。來(lái)氟米特組不良反應(yīng)發(fā)生率較甲氨蝶呤組、聯(lián)合治療組有低的趨勢(shì)，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。結(jié)論：來(lái)氟米特治療多發(fā)性肌炎和皮肌炎有效，其療效與傳統(tǒng)治療藥物甲氨蝶呤相當(dāng)，而且來(lái)氟米特單藥或聯(lián)合甲氨蝶呤改善肌力更顯著，3種療法的安全性

相當(dāng)。

【關(guān)鍵詞】 多發(fā)性肌炎；皮肌炎；來(lái)氟米特；甲氨喋呤；臨床療效

多發(fā)性肌炎（polymyositis，PM）和皮肌炎（dermatomyositis，DM）為特發(fā)性炎癥性肌?。╥diopathic inflammatory myopathy，IIM）中最常見(jiàn)的兩類疾病，發(fā)病率女性高于男性，臨床特點(diǎn)為亞急性起病，特征性皮疹（DM特有），對(duì)稱性四肢近端無(wú)力，實(shí)驗(yàn)室檢查血清肌酶水平增高，肌電圖示肌源性損害，肌活檢示肌組織內(nèi)炎性細(xì)胞浸潤(rùn)等。PM/DM還可合并其他器官受累，如肺、心臟、胃腸道及關(guān)節(jié)[1]。研究顯示，PM/DM的發(fā)病機(jī)制涉及獲得性免疫、先天免疫以及非免疫因素，其中多種免疫細(xì)胞及細(xì)胞因子參與的炎癥反應(yīng)級(jí)聯(lián)放大導(dǎo)致毛細(xì)血管和肌原纖維損傷以及肌原纖維再生障礙是其中關(guān)鍵因素[2-3]。腎上腺皮質(zhì)激素對(duì)PM和DM均有較好療效，臨床上對(duì)病情重或難治性患者單用腎上腺皮質(zhì)激素療效欠佳，常加用免疫抑制劑，如甲氨蝶呤（MTX）、環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤等進(jìn)行聯(lián)合治療，但部分患者療效仍不滿意。來(lái)氟米特（LEF）是1999年在我國(guó)批準(zhǔn)上市的一種新型免疫抑制劑，對(duì)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、銀屑病關(guān)節(jié)炎有較好療效，近年來(lái)正試用于系統(tǒng)性紅斑狼瘡的治療。已發(fā)表的應(yīng)用LEF治療PM/DM的研究局限于散發(fā)病例報(bào)道和小型系列治療經(jīng)驗(yàn)報(bào)道[4-6]。筆者觀察分別采用MTX、LEF、MTX聯(lián)合LEF治療，通過(guò)治療后的肌酶（CK）、紅胞沉降率（ESR）、C-反應(yīng)蛋白（CRP）、臨床癥狀的改變和肌力變化判斷臨床療效，現(xiàn)總結(jié)報(bào)告如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 回顧分析2000年1月1日至

2016年11月30日在本院風(fēng)濕免疫科就診的住院PM/DM患者87例，根據(jù)治療方案分為MTX組例，LEF組32例，聯(lián)合治療組21例。MTX組男12例，女22例；年齡13～74歲，平均（47.44±14.57）歲；病程0.5～144個(gè)月，平均（22.13±36.33）個(gè)月。LEF組男10例，女22例；年齡16～68歲，平均（43.40±16.03）歲；病程2～134個(gè)月，平均（32.38±47.03）個(gè)月。聯(lián)合治療組男9例，女12例；年齡16～75歲，平均（49.71±16.47）歲；病程3～156個(gè)月，平均（51.30±51.14）個(gè)月。3組患者在性別、年齡、病程等方面比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 按照1975年Bohan和Peter提出的IIM診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)；②患者知情同意并配合治療；③未合并活動(dòng)性結(jié)核、惡性腫瘤等嚴(yán)重疾病。

2 方 法

2.1 治療方法 所有患者在診斷后均予每日1 mg·kg-1的激素治療。MTX組給予MTX[海醫(yī)藥（集團(tuán)）有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H31020644]，每次15 mg，每周1次；LEF組給予LEF（蘇州長(zhǎng)征-欣凱制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20050129），每次20 mg，每日1次；聯(lián)合治療組給予MTX及LEF，用法同前。治療4周完成臨床病情的評(píng)估及相應(yīng)的實(shí)驗(yàn)室檢查。

2.2 觀察指標(biāo) 分析比較3組患者治療4周后的實(shí)驗(yàn)室檢查，包括ESR、CRP、CK、CK-MB，以及肌力變化。觀察并記錄3組治療期間不良反應(yīng)情況。

2.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 15.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)或方差分析。以P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 結(jié) 果

3.1 3組治療前后實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較 治療后，3組ESR、CRP均較治療前下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）；而3組間ESR和CRP比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。3組CK治療后比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。而方差分析進(jìn)行組間比較發(fā)現(xiàn)，3組間的CK改變差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。見(jiàn)表1。

3.2 3組治療后肌力改善比較 3組肌力均較治療前明顯好轉(zhuǎn)。肌力上升一級(jí)計(jì)為改善。LEF組和聯(lián)合治療組肌力改善的患者比例明顯高于MTX組，3組間肌力改善比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。見(jiàn)表2。

3.3 不良反應(yīng) 治療期間LEF組出現(xiàn)不良反應(yīng)6例，占18.75%，其中納差、消瘦3例，白細(xì)胞減少1例，肺部感染2例，均予對(duì)癥處理后緩解，繼續(xù)治療。MTX組出現(xiàn)不良反應(yīng)13例，占38.24%，其中口腔潰瘍2例，出現(xiàn)惡心、厭食、胃部不適等胃腸道反應(yīng)5例，白細(xì)胞減少2例，尿路感染2例，肺部感染2例。聯(lián)合治療組出現(xiàn)不良反應(yīng)9例，占42.86%，其中惡心、厭食、胃部不適等胃腸道反應(yīng)4例，白細(xì)胞減少1例，肺部感染2例，尿路感染1例，腸道感染1例。3組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。

3.4 轉(zhuǎn) 歸 MTX組死亡2例，死亡原因分別為感染和原發(fā)病所致呼吸衰竭。聯(lián)合治療組死亡1例，死亡原因?yàn)楦腥?。LEF組合并肺腺癌1例。MTX組有2例肺間質(zhì)病變，LEF組、聯(lián)合治療組各有1例肺間質(zhì)病變，伴有肺間質(zhì)病變患者治療前后影像學(xué)和肺功能無(wú)明顯變化，但觀察時(shí)間尚短，且重癥肺間質(zhì)病變患者沒(méi)有入組。其余大部分病例好轉(zhuǎn)出院。

4 討 論

LEF是一種新型的免疫調(diào)節(jié)藥物，用于治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎。口服吸收后迅速轉(zhuǎn)化為活性代謝物A771726，在體內(nèi)發(fā)揮其免疫抑制及抗炎作用，可能的作用機(jī)制包括：抑制嘧啶的從頭合成途徑，依賴從頭合成途徑的活化淋巴細(xì)胞是LEF作用的主要靶細(xì)胞；抑制酪酸激酶的活性，阻斷細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)過(guò)程，能同時(shí)抑制T細(xì)胞的激活和增殖；抑制B細(xì)胞的增殖和抗體產(chǎn)生，對(duì)B淋巴細(xì)胞最敏感，T淋巴細(xì)胞次之；抑制細(xì)胞黏附分子表達(dá)，阻止炎性細(xì)胞的附壁和向毛細(xì)血管外的游走。藥效學(xué)顯示，對(duì)細(xì)胞免疫、體液免疫、淋巴因子分泌、淋巴細(xì)胞再生、局部結(jié)締組織增生及關(guān)節(jié)炎癥反應(yīng)均有抑制作用。LEF的活性代謝產(chǎn)物有很長(zhǎng)的消除半衰期（約2周），治療起始劑量通常每日20 mg，約20周后達(dá)到穩(wěn)定狀態(tài)。如因不良事件而需要停用LEF，口服消膽胺（每次8 g，每日3次），可快速消除其活性代謝物[7]。由于LEF良好的免疫抑制作用和安全性，其廣泛應(yīng)用于治療一些系統(tǒng)性結(jié)締組織病，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、銀屑病關(guān)節(jié)炎等。而在DM的治療方面，僅見(jiàn)于有限的幾例病例報(bào)道，Sangle等[5]病例報(bào)道認(rèn)為，對(duì)于難治性DM，LEF是有效的。Boswell等[6，8]的病例報(bào)道也得出相似結(jié)論，認(rèn)為DM患者可以選擇LEF作為治療方案之一。

CK升高多在IIM的活動(dòng)期，此時(shí)肌細(xì)胞變性、壞死，細(xì)胞內(nèi)酶釋放入血，大多數(shù)肌炎患者，隨著癥狀的改善，CK下降甚至恢復(fù)正常范圍，且以CK的動(dòng)態(tài)變化最為明顯，并與病情活動(dòng)度呈正相關(guān)[9]。而ESR與CRP在急性炎癥時(shí)迅速升高，雖無(wú)特異性，但是卻能反映IIM是否為急性期，恢復(fù)期則會(huì)逐漸下降。從本研究結(jié)果可以看出，MTX、LEF及兩藥聯(lián)用治療PM/DM，CK均有顯著性改善，ESR與CRP明顯降低，3組間CK改變差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。而臨床表現(xiàn)方面，單用LEF或LEF聯(lián)合MTX治療對(duì)于肌力的改善則比單用MTX更為顯著，雖然3組不良反應(yīng)發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），但LEF組的不良反應(yīng)較少。

本研究結(jié)果提示，LEF治療PM/DM有效，在CK下降和炎癥指標(biāo)改善方面與傳統(tǒng)治療藥物MTX相當(dāng)，而肌力改善較MTX更顯著，且有較好的安全性和耐受性。但本研究存在幾個(gè)缺點(diǎn)，由于是回顧性設(shè)計(jì)，可能存在納入病例偏倚，也缺乏結(jié)局測(cè)量的標(biāo)準(zhǔn)化以及長(zhǎng)時(shí)間隨訪的結(jié)果。因此，將來(lái)仍需進(jìn)一步的前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究來(lái)證實(shí)LEF治療PM/DM的有效性和安全性。

5 參考文獻(xiàn)

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收稿日期：2017-02-01；修回日期：2017-04-04