利妥昔單抗在腎臟疾病中的應(yīng)用

王偉銘

利妥昔單抗在腎臟疾病中的應(yīng)用

王偉銘

利妥昔單抗 CD20 腎小球疾病

利妥昔單抗(RTX)是針對(duì)CD20的人鼠嵌合的單克隆抗體。CD20主要存在于前B細(xì)胞、成熟B細(xì)胞和活化的B細(xì)胞的鈣通道蛋白。CD20單抗與之結(jié)合后，活化酪氨酸激酶受體途徑、絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)途徑及磷酸脂酶C-γ途徑的信號(hào)通路活化，進(jìn)而通過(guò)補(bǔ)體介導(dǎo)和抗體途徑介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用引起B(yǎng)細(xì)胞凋亡。RXT對(duì)B細(xì)胞的作用可維持6～12個(gè)月。RTX在腎臟疾病中的應(yīng)用亦受到高度關(guān)注。

繼發(fā)性免疫相關(guān)性腎臟疾病

在抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體(ANCA)相關(guān)性血管炎(AAV)中，較為常用的治療方案為3～6個(gè)月的誘導(dǎo)緩解聯(lián)合12～24個(gè)月的維持治療，病情較重者需聯(lián)合免疫抑制劑。Hogan最早報(bào)道了RXT對(duì)一例復(fù)發(fā)性韋格納氏肉芽腫有效，之后的回顧性研究提示RXT對(duì)部分復(fù)發(fā)性ANCA相關(guān)性血管有效。RITUXVAS和RAVE試驗(yàn)結(jié)果促使FDA批準(zhǔn)RXT在AAV中的應(yīng)用。RAVE研究納入新診斷累及腎臟的AAV，RITUXVAS納入新診斷的和復(fù)發(fā)的AAV，均予RXT 375 mg/m2每周一次，連續(xù)治療4周，在6個(gè)月和12個(gè)月誘導(dǎo)治療可達(dá)到緩解，與環(huán)磷酰胺(CTX)相比，RXT在誘導(dǎo)緩解中有非劣性效果。此外，RAVE研究顯示對(duì)于復(fù)發(fā)性AAV患者，RXT更為有效。RAVE試驗(yàn)的進(jìn)一步研究顯示兩組的復(fù)發(fā)率相似，對(duì)于復(fù)發(fā)性AAV患者，RXT在12個(gè)月時(shí)的緩解率優(yōu)于CTX。RITUXVAS試驗(yàn)顯示RXT治療后B細(xì)胞的恢復(fù)與復(fù)發(fā)相關(guān)。回顧性研究提示臨床緩解的患者再次予RTX可減少?gòu)?fù)發(fā)。對(duì)115例CTX誘導(dǎo)緩解的AAV患者予硫唑嘌呤或者RTX(500 mg)維持治療，并隨訪28個(gè)月，發(fā)現(xiàn)RTX維持治療的患者僅5%復(fù)發(fā)，硫唑嘌呤維持治療的患者29%復(fù)發(fā)，而兩組發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)的比例相似。

2016年6月，歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟(EULAR)聯(lián)合歐洲腎臟學(xué)會(huì)-歐洲透析和移植學(xué)會(huì)(ERA-EDTA)共同發(fā)布的ANCA相關(guān)性血管炎的管理建議，強(qiáng)調(diào)了RTX在誘導(dǎo)緩解治療中的核心作用，也推薦RTX作為維持緩解的藥物。

系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)和狼瘡性腎炎(LN)以自身抗體介導(dǎo)損傷為特點(diǎn)的疾病。EXPLORER試驗(yàn)納入無(wú)腎損傷的257例中重度SLE患者，予RTX+嗎替麥考酚酯(MMF)+激素，對(duì)照組予MMF+激素治療，顯示中重度活動(dòng)性SLE中，在免疫抑制劑基礎(chǔ)上加用RXT相比對(duì)照組未見(jiàn)明顯優(yōu)勢(shì)。而LUNAR研究納入144例狼瘡腎炎Ⅲ/Ⅳ伴或不伴Ⅴ型患者，采用隨機(jī)雙盲對(duì)照多中心研究，RTX組予RXT+MMF治療，對(duì)照組以MMF治療，隨訪52周顯示兩組腎臟緩解率無(wú)明顯差異，但RXT組改善ds-DNA抗體、C3/C4水平更顯著。盡管RCT研究未提示與已有的治療方案相比加用RTX有更優(yōu)的治療效果，但回顧性研究或病例報(bào)道提示，RTX對(duì)LN有一定療效。RTX可減少激素的使用劑量和時(shí)間，也可以減少維持治療時(shí)免疫抑制劑的劑量。近來(lái)一項(xiàng)開(kāi)放性前瞻性研究納入54例患者，予激素聯(lián)合RTX、MMF或CTX發(fā)現(xiàn)在誘導(dǎo)緩解治療上RTX與MMF、CTX具有等效性。

原發(fā)性腎小球腎炎

2002年意大利的團(tuán)隊(duì)對(duì)8例表現(xiàn)為腎病綜合征的特發(fā)性膜性腎病予RTX 375 mg/m2每周一次，連續(xù)治療4周，觀察4周和20周，發(fā)現(xiàn)2例患者獲得完全緩解，3例部分緩解，尿蛋白從基線8.6 g/24h降至3.8 g/24h(4周)和3.7 g/24h(20周)，血漿白蛋白升高了31%(24周)，觀察1年尿蛋白也較前下降。在隨后的對(duì)100例表現(xiàn)為腎病綜合征的IMN患者予RTX，隨訪29個(gè)月后，27%患者獲得完全緩解，38%患者獲得部分緩解，其中平均緩解的時(shí)間為7.1個(gè)月,24例隨訪4年以上均獲得完全或部分緩解。系統(tǒng)性回顧發(fā)現(xiàn)，不管375 mg/m2每周給藥或是第1天和第15天注射1g RTX，均可獲得15%～20%完全緩解和35%～40%部分緩解。對(duì)不同治療方案的患者進(jìn)行比較后發(fā)現(xiàn)，與CTX相比，RTX治療能獲得較高的緩解率并緩解腎功能進(jìn)展。

一項(xiàng)開(kāi)放性的試驗(yàn)對(duì)54例兒童表現(xiàn)為激素和鈣調(diào)磷酸酶抑制劑依賴的腎病綜合征，予RTX治療可減少蛋白尿，且63%的患者可達(dá)到3個(gè)月的無(wú)藥緩解期。有關(guān)RTX在兒童腎病綜合征的研究較多，而成人腎病綜合征患者研究相對(duì)較少，且多為小樣本量的研究。應(yīng)用RTX對(duì)成人局灶節(jié)段性腎小球硬化(FSGS)和微小病變(MCD)患者治療的研究提示RTX對(duì)激素依賴或者反復(fù)復(fù)發(fā)的患者有效，而對(duì)激素抵抗的患者療效尚待進(jìn)一步研究。

梅奧試驗(yàn)(Rituximab in Progressive Immunoglobulin A (IgA) Nephropathy，NCT00498368)對(duì)34例尿蛋白>1 g/24h的IgA腎病患者予RTX治療并隨訪1年，顯示盡管RTX可減少B細(xì)胞，但并不能減少蛋白尿或緩解腎功能。需要更多的臨床試驗(yàn)對(duì)RTX在IgA腎病治療中的意義進(jìn)行研究。

RTX對(duì)AAV治療效果已較為明確，可應(yīng)用于誘導(dǎo)緩解和維持治療，對(duì)LN也有較好的療效。對(duì)原發(fā)性腎小球腎炎，尤其對(duì)特發(fā)性膜性腎病、反復(fù)復(fù)發(fā)的腎病綜合征(FSGS和MCD)，RTX可減少激素和其他免疫抑制劑的使用，但需大樣本RCT研究證實(shí)。而RTX對(duì)IgA腎病的療效尚存爭(zhēng)議。在臨床RTX應(yīng)用中，臨床醫(yī)生需要根據(jù)B細(xì)胞數(shù)量以及患者CD19/CD20計(jì)數(shù)，調(diào)整用藥方案；需要對(duì)RTX治療的副作用(感染、過(guò)敏等)、遠(yuǎn)期療效、衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)等仍需進(jìn)一步評(píng)價(jià)。雖然可借鑒國(guó)際上的一些臨床研究結(jié)果，但國(guó)內(nèi)尚缺乏觀察其對(duì)腎臟疾病療效的系統(tǒng)研究。

(本文編輯 溢 行)

10.3969/cndt.j.issn.1006-298X.2017.01.010

上海交通大學(xué)附屬瑞金醫(yī)院腎臟科(上海，200025)(王偉銘：主任醫(yī)師、副教授、博士生導(dǎo)師，中華醫(yī)學(xué)會(huì)腎臟分會(huì)常委、中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合腎臟病分會(huì)委員、上海市醫(yī)學(xué)會(huì)腎臟病分會(huì)委員、華東區(qū)腎臟病協(xié)作組副主任委員)

2016-12-12