結(jié)節(jié)病腎損害

梁少姍 曾彩虹

·腎活檢·

結(jié)節(jié)病腎損害

梁少姍 曾彩虹

患者為中年男性，慢性病程，以乏力起病，雙側(cè)肺門及縱隔對稱性淋巴結(jié)腫大及全身多發(fā)性淋巴結(jié)腫大，伴貧血、高鈣血癥，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶增高，腎臟損害表現(xiàn)為血清肌酐升高，腎小管損傷指標(biāo)升高，尿糖陽性及左腎結(jié)石。腎活檢組織學(xué)表現(xiàn)為多核巨細胞性肉芽腫性間質(zhì)性腎炎。該患者最終診斷為結(jié)節(jié)病。

肉芽腫 結(jié)節(jié)病 腎活檢

病例摘要

現(xiàn)病史 42歲男性患者，因“乏力、體重下降4個月，血清肌酐(SCr)升高2個月”于2016-09-14入院。

患者自2016年5月起無明顯誘因自覺乏力、食欲下降，無發(fā)熱咳嗽咳痰，無盜汗。7月3日體檢查尿常規(guī)“蛋白弱陽性、隱血+”，SCr 214 μmol/L、尿酸348.4 μmol/L。8月4日外院查尿紅細胞36.1/μl，尿蛋白定量0.77 g/24h，血球蛋白30.1 g/L，SCr 243 μmol/L、血鈣2.72 mmol/L。心電圖正常，心臟超聲示“輕度二尖瓣、三尖瓣反流、左室舒張功能減退”，B超示“雙側(cè)頸部低回聲團塊、雙側(cè)股骨頭數(shù)個低回聲團(腫大淋巴結(jié))”，超聲內(nèi)鏡提示“復(fù)合型潰瘍、多發(fā)淋巴結(jié)腫大”，腸鏡結(jié)腸示“多發(fā)性憩室”， 胸腹部CT示 “縱隔、肺門、脊柱旁、心膈角、賁門區(qū)、肝門區(qū)、腹膜后多發(fā)淋巴結(jié)增大，右肺多發(fā)小結(jié)節(jié)、右肺淡片影”，PET-CT示“兩側(cè)鎖骨上、兩肺門、縱隔內(nèi)、右側(cè)心膈角、脊柱兩旁、上腹部腹腔內(nèi)及腹膜后區(qū)多發(fā)性腫大淋巴結(jié)，小淋巴結(jié)增多，淋巴結(jié)未見融合及壞死征象，氟化脫氧葡萄糖(FDG)代謝不同程度增高，雙腎腫大伴FDG攝取異常，脾臟稍大、密度減底，肝臟、脾臟FDG攝取正常，心肌FDG攝取不明顯，兩肺部分間質(zhì)增生性改變伴右肺中葉及兩肺下葉局部少許炎癥改變”。為求進一步診治，于8月23日來我科查尿蛋白 1.27 g/24h，尿紅細胞13.9/μl，SCr 266 μmol/L，血鈣2.71 mmol/L。病程中患者體重下降約15 kg，近兩個月有不自主雙手顫抖，無皮疹，無骨痛、關(guān)節(jié)痛，無尿頻、尿急、尿痛，夜尿1次/晚，無腹瀉，偶有便秘。

既往史 長期肥胖，體質(zhì)量指數(shù)最高39.04 kg/m2。高血壓病史4年，血壓最高170/110 mmHg，服“氯沙坦鉀”、“美托洛爾緩釋片”降壓，血壓控制在120/80 mmHg。糖尿病病史1年，空腹血糖9 mmol/L、餐后2h血糖16 mmol/L，服“二甲雙胍”、“阿卡波糖”，血糖控制正常。2015年9月體檢尿常規(guī)陰性，血常規(guī)正常，白蛋白、球蛋白正常，SCr 62 μmol/L、尿酸435 μmol/L。否認肝炎、結(jié)核、瘧疾等傳染病史，否認手術(shù)史，否認外傷史，否認輸血史，無食物、藥物過敏史，預(yù)防接種史不詳。

個人史 吸煙20年，約20支/d，飲酒20年，150 ml/次，未戒煙，戒酒1個月。

家族史 父親有“高血壓、糖尿病”病史，母親有“高血壓”病史，1個妹妹體健。

體格檢查 體溫36.7℃，脈搏84次/min，呼吸20次/min，血壓121/84 mmHg，體質(zhì)量指數(shù)29.56 kg/m2，未見明顯皮疹及皮下結(jié)節(jié)，體表未觸及明顯淋巴結(jié)腫大，心肺聽診陰性，腹平軟，全腹無壓痛、反跳痛，雙下肢無浮腫。

實驗室檢查

尿液 尿蛋白定量1.66 g/24h，紅細胞11.6/μl。尿糖20.07 mmol/L(尿量3 000 ml)，尿鈣6.35 mmol/L，尿鈣排泄分?jǐn)?shù)14.82%；尿C3和α2-MG正常，尿NAG 43.5 μ/(g·Cr)，RBP 24.1 mg/L，溶菌酶32.42 mg/L。尿比重1.010。

血常規(guī) 白細胞計數(shù)4.8×109/L，血紅蛋白100 g/L，血小板172×109/L。

血生化 白蛋白40 g/L，球蛋白22.7 g/L，SCr 310 μmol/L、尿素10.1 mmol/L、尿酸281 μmol/L，肝酶和血脂正常，堿性磷酸酶59 U/L(參考值50～172 U/L)，鈣2.80～3.17 mmol/L(參考值2.1～2.6 mmol/L)、總二氧化碳21 mmol/L，余電解質(zhì)正常，CRP 0.7 mg/L?？崭寡?.2 mmol/L，餐后2h血糖6.8 mmol/L。

免疫學(xué) ANA、抗ds-DNA、抗核抗體譜、抗中性粒細胞胞漿抗體譜陰性，免疫固定電泳未見單克隆條帶。IgG 16.2 g/L，IgA、IgE、IgM正常。血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)102.0U/L(參考值0～52 U/L)。甲狀腺功能正常，總25羥維生素D 13.73 ng/ml，甲狀旁腺激素4.41 pg/ml。結(jié)核感染T細胞檢測陰性。傳染病四項陰性。

輔助檢查

心電圖 正常。

超聲 腎臟：左腎125 mm×52 mm×62 mm，右腎122 mm×55 mm×61mm，皮質(zhì)厚度不清、皮質(zhì)回聲正常、皮髓界限清楚，左腎可見數(shù)個強回聲光團，較大的約3 mm，未見后聲影。心臟：左室舒張功能減低，室間隔厚度9 mm、LVEF 68%。

眼底檢查 視乳頭區(qū)稍模糊、黃斑區(qū)色素紊亂、視網(wǎng)膜正常，動靜脈比例1∶ 2，動脈硬化程度正常。濾紙試驗：右眼1 mm、左眼1 mm，淚膜破裂時間右眼4s、左眼4～6s。

腎活檢病理

光鏡 腎小管間質(zhì)病變較腎小球重。腎小管間質(zhì)慢性病變中度(50%)，灶性腎小管萎縮、基膜增厚，散在腎小管上皮細胞刷狀緣脫落，較多腎小管炎形成，間質(zhì)彌漫單個核細胞浸潤，多處見肉芽腫樣結(jié)節(jié)形成，結(jié)節(jié)大小較均一、相對獨立(圖1A)，結(jié)節(jié)內(nèi)見多核巨細胞，細胞核呈花環(huán)狀或馬蹄形排列(圖1B)，致組織毀損(圖1C)，間質(zhì)增寬纖維化++。18個腎小球中2個球性廢棄。余腎小球系膜區(qū)增寬不明顯，毛細血管袢開放好，囊壁節(jié)段增厚。PASM-Masson：陰性。小動脈節(jié)段透明變性。

免疫熒光 腎小球2個，冰凍切片熒光染色IgG、IgA、IgM、C3、C1q腎小球、腎小管基膜、間質(zhì)血管陰性，κ、λ 游離輕鏈均陰性。

免疫組化 間質(zhì)多處肉芽腫內(nèi)多核巨細胞CD68強陽性(圖1D)、CD4弱陽性，間質(zhì)浸潤細胞CD4、CD8、CD20、CD68、CD138計數(shù)分別為428/mm2、356/mm2、120/mm2、1 316/mm2、46/mm2。

電鏡 電鏡下觀察1個腎小球。腎小球系膜區(qū)略增寬，腎小球毛細血管袢開放好，系膜區(qū)、基膜上皮側(cè)及內(nèi)皮下未見電子致密物沉積，基膜厚約350～470 nm，偶見基膜與基膜緊貼。腎小球足細胞足突融合約20%～30%。腎小管上皮細胞見炎性細胞浸潤，間質(zhì)較多炎性細胞浸潤。

最終診斷 (1)結(jié)節(jié)病(累及肺，腎，淋巴結(jié))：肉芽腫性間質(zhì)性腎炎(GIN)；急性腎損傷2期；高鈣血癥；腎結(jié)石；復(fù)合性胃潰瘍。(2)高血壓病3級(很高危)。(3)2型糖尿病。(4)肥胖癥。

給予患者潑尼松30 mg/d，氯沙坦鉀、美托洛爾緩釋片降壓，阿卡波糖降糖，鮭降鈣素、呋塞米降鈣，及保腎治療。2017-01-07隨訪肺部結(jié)節(jié)較前明顯縮小，尿常規(guī)完全恢復(fù)正常，尿糖消失，SCr 114 μmol/L，血鈣降至正常，貧血糾正。

圖1 A：腎間質(zhì)多處非干酪樣壞死性肉芽腫樣結(jié)節(jié)形成，結(jié)節(jié)大小較均一(Masson三色，×100)；B：結(jié)節(jié)內(nèi)見多核巨細胞，細胞核呈花環(huán)狀或馬蹄形排列在細胞周邊部、胞質(zhì)豐富(HE，×200)；C：肉芽腫致組織毀損，腎小管基膜斷裂(PASM-Masson，×200)；D：腎間質(zhì)肉芽腫多核巨細胞CD68染色強陽性(IH，×200)

討 論

患者為中年男性，慢性病程，以乏力起病，臨床表現(xiàn)全身多發(fā)淋巴結(jié)腫大，伴有貧血，高鈣血癥，血ACE增高，腎臟表現(xiàn)為SCr升高，腎小管損傷指標(biāo)升高，尿糖陽性。

本例患者腎活檢病理表現(xiàn)為GIN，最突出的特點為肉芽腫形成。肉芽腫是由巨噬細胞及其衍生細胞局部增生構(gòu)成的境界清楚的結(jié)節(jié)狀病灶，肉芽腫中激活的巨噬細胞常呈上皮樣狀態(tài)，融合成多核巨細胞。本例患者肉芽腫由均勻分布，形態(tài)、大小較一致、相對獨立的結(jié)節(jié)組成，結(jié)節(jié)內(nèi)無干酪樣壞死，結(jié)節(jié)內(nèi)多核巨細胞，少量淋巴細胞，符合結(jié)節(jié)病的病理形態(tài)學(xué)改變[1]。

腎活檢組織學(xué)不同疾病所致肉芽腫具有一定的特征性，結(jié)節(jié)病的鑒別診斷包括[2](1)感染，如結(jié)核、真菌、病毒、細菌等。典型的結(jié)核性肉芽腫中央見干酪樣壞死，抗酸染色陽性。真菌性肉芽腫在六胺銀或PAS染色下多核巨細胞內(nèi)見真菌。病毒感染性肉芽腫(如腺病毒)組織學(xué)見病毒樣包涵體形成，病史的收集，病原學(xué)檢查，腎組織原位雜交、免疫病理等方法有助于明確病原體。(2)系統(tǒng)性疾?。孩偃庋磕[性血管炎，組織學(xué)以腎小球新月體形成和毛細血管袢壞死為主要特征，通常為壞死性肉芽腫，肉芽腫大小不一，境界欠清，臨床表現(xiàn)為急進性腎炎綜合征，ANCA常陽性。②腎小管間質(zhì)性腎炎-葡萄膜炎綜合征(TINU)，結(jié)節(jié)病及TINU患者均可出現(xiàn)眼睛病變雙側(cè)葡萄膜炎及各種視網(wǎng)膜病變，應(yīng)注意鑒別，本例患者無葡萄膜炎表現(xiàn)，故不考慮TINU。③Crohn’s病，腸壁活檢組織學(xué)上亦表現(xiàn)為非干酪壞死性肉芽腫，由類上皮細胞和多核巨細胞構(gòu)成，有報道Crohn’s病相關(guān)的GIN，本例患者無相應(yīng)的消化道癥狀，腸鏡檢查可排除。(3)藥物，肉芽腫界限不清，嗜酸性粒細胞更易見，本例患者無致敏藥物服藥史，無皮疹、關(guān)節(jié)痛等征兆。(4)異物性肉芽腫，如草酸、尿酸、膽固醇肉芽腫。尿酸性肉芽腫多見于髓質(zhì)區(qū)、集合管，表現(xiàn)為針狀裂隙(福爾馬林固定時尿酸被溶解)周圍被多核巨細胞包繞，臨床上血尿酸水平高。草酸鈣、膽固醇結(jié)晶周圍通常為單個多核巨細胞包繞形成肉芽腫結(jié)構(gòu)，其細胞核在胞質(zhì)內(nèi)的分布雜亂無序。病理形態(tài)上該患者不支持上述診斷。

結(jié)節(jié)病的病因未明，目前認為感染、免疫、基因背景等多種因素都可能參與其發(fā)生。發(fā)病年齡高峰為青年期(20～29歲) 及>40歲的中年期，女性略多于男性。結(jié)節(jié)病是全身性疾病，約1/3～1/4的患者以發(fā)熱起病，伴乏力、體重下降，肺部、皮膚、眼睛、肝臟、淋巴結(jié)、脾臟、神經(jīng)系統(tǒng)、心臟、骨髓、腮腺、腎臟、骨骼肌肉等均可受累，以肺部最常見(>90%)，12～15%患者淋巴結(jié)受累，腎臟僅占1%[3]。實驗室檢查活動期貧血、白細胞減少、血沉增快，血清球蛋白增高，以IgG增高者多見。部分患者出現(xiàn)高鈣血癥、高鈣尿癥，其原因是肉芽腫合成的1α羥化酶使腎臟的1,25-二羥維生素D3水平升高，同時高鈣可以促進胃酸的分泌、誘發(fā)胃潰瘍，腎結(jié)石，本例符合該表現(xiàn)。ACE 由上皮樣肉芽腫分泌，反映全身總的肉芽腫負荷及病情活動性。此外，支氣管肺泡灌洗液(BALF)的CD4+/CD8+>3.5時，診斷結(jié)節(jié)病特異性達74%～90%。影像學(xué)檢查胸部可見對稱性肺門及縱膈淋巴結(jié)腫大，肺內(nèi)大小不一的結(jié)節(jié)狀病灶、及類似肺部炎癥的浸潤性病灶。半數(shù)患者不需要治療，可自發(fā)緩解。治療選用糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑。超過半數(shù)患者3年內(nèi)病情緩解，約2/3患者10年內(nèi)無或極少后遺癥，疾病可復(fù)發(fā)，<5%患者死于心臟、神經(jīng)系統(tǒng)受累或肺纖維化所致的呼吸衰竭[4]。結(jié)節(jié)病診斷標(biāo)準(zhǔn)參考中華醫(yī)學(xué)會結(jié)節(jié)病學(xué)組1994年修訂標(biāo)準(zhǔn)(臨床及病理診斷標(biāo)準(zhǔn))[5]。本例患者經(jīng)超聲、超聲內(nèi)鏡、CT、PET-CT等影像手段發(fā)現(xiàn)雙側(cè)肺門及縱隔對稱性淋巴結(jié)腫大及全身多發(fā)淋巴結(jié)腫大，腎組織活檢病理證實結(jié)節(jié)病，同時血清ACE活性增高，高鈣血癥，結(jié)核感染T細胞檢測陰性。診斷符合結(jié)節(jié)病(累及肺，腎，淋巴結(jié))，暫無心臟、皮膚、肝臟、脾臟、骨骼、神經(jīng)等受累征象。

結(jié)節(jié)病腎損害臨床表現(xiàn)為高鈣血癥、高鈣尿癥、腎結(jié)石等鈣代謝紊亂，腎小管功能異常(代謝性酸中毒，范可尼綜合征等)及腎功能不全常見，伴或不伴少～中等量蛋白尿或鏡下血尿，罕見肉芽腫性血管炎致腎動脈狹窄、腹膜后淋巴結(jié)腫大和(或)腹膜后纖維化介導(dǎo)的梗阻性腎病[6]。多數(shù)患者最終進展為慢性腎功能不全[7]，但罕見終末期腎病。腎移植術(shù)后可出現(xiàn)結(jié)節(jié)病腎臟復(fù)發(fā)，增加激素用量可有效防止移植腎丟失[8]。

結(jié)節(jié)病腎損害病理上以GIN為特點。15%～40%結(jié)節(jié)病患者腎間質(zhì)中可見肉芽腫形成，但多無腎臟損害的臨床表現(xiàn)，僅由尸檢證實。Mahevas等[7]報道47例腎功能受損的結(jié)節(jié)病患者，腎活檢10例為間質(zhì)性腎炎不伴肉芽腫，37例(79%)為GIN，其中22例肉芽腫內(nèi)見多核巨細胞，8例高鈣血癥患者間質(zhì)見鈣化灶。另一項研究共52例伴腎損害的結(jié)節(jié)病患者，僅19例(37%)腎活檢表現(xiàn)為GIN，8例為間質(zhì)性腎炎不伴肉芽腫，其他患者表現(xiàn)為腎小球疾病、急性腎小管損傷、淀粉樣變性等[9]。Stehlé等[10]報道26例結(jié)節(jié)病合并腎小球疾病的病例，兩者可在不同時間點診斷。活檢時平均SCr 1.40 mg/dl，白蛋白25.9 g/L，尿蛋白定量5.7 g/24h；腎小球疾病以膜性腎病最常見(11例)，其他包括IgA腎病、局灶節(jié)段性腎小球硬化、微小病變腎病和狼瘡性腎炎，共6例腎活檢同時表現(xiàn)為GIN；同時診斷結(jié)節(jié)病和腎小球疾病的病例，兩者對激素的治療反應(yīng)不一致。激素治療后重復(fù)腎活檢腎間質(zhì)肉芽腫可消失[11]。因此，當(dāng)腎活檢表現(xiàn)為間質(zhì)性腎炎不伴肉芽腫或腎小球疾病合并間質(zhì)肉芽腫性改變時，應(yīng)注意了解全身臟器的受累情況，避免結(jié)節(jié)病漏診或誤診。當(dāng)臨床結(jié)節(jié)病診斷明確但腎臟損害與間質(zhì)性腎炎不一致時需考慮可能合并存在腎小球臨床表現(xiàn)疾病，必要時應(yīng)行腎活檢。

有報道經(jīng)腎活檢發(fā)現(xiàn)GIN并診斷為結(jié)節(jié)病的患者，其中31.1%并無腎外器官受累證據(jù)[6]。診斷局限于腎臟的結(jié)節(jié)病的需要極為謹(jǐn)慎，通過詳細病史回顧及組織學(xué)特點逐一排除如感染、藥物、腫瘤等，此外，激素治療快速有效對診斷結(jié)節(jié)病有較大的幫助。本中心也曾報道另一例結(jié)節(jié)病患者，長期持續(xù)發(fā)熱，無肺部癥狀，血鈣、尿鈣等均正常，經(jīng)腎活檢證實腎間質(zhì)中存在典型的符合結(jié)節(jié)病的肉芽腫，對激素治療有效[12]。

小結(jié)：結(jié)節(jié)病是全身性疾病，臨床表現(xiàn)多樣，早期診斷依賴對此病的高度警惕，確診依賴組織活檢，激素仍為目前主要的治療藥物，總體預(yù)后良好。腎活檢的特征性表現(xiàn)為GIN，尤其是大量多核巨細胞性肉芽腫，注意與其他疾病所致肉芽腫相鑒別。

1 Fogo AB,Lusco MA,Najafian B,et al.AJKD Atlas of Renal Pathology:Sarcoidosis.Am J Kidney Dis,2016,68(1):e5-6.

2 Chung S,Park CW,Chung HW,et al.Acute renal failure presenting as a granulomatous interstitial nephritis due to cryptococcal infection.Kidney Int,2009,76(4):453-458.

3 Judson MA.The Clinical Features of Sarcoidosis:A Comprehensive Review.Clin Rev Allergy Immunol,2015,49(1):63-78.

4 Iannuzzi MC,Fontana JR.Sarcoidosis:clinical presentation,immunopathogenesis,and therapeutics.JAMA,2011,305(4):391-399.

5 結(jié)節(jié)病診斷及治療方案(第三次修訂稿草案).中華結(jié)核和呼吸雜志,1994,17(1):9-10.

6 Berliner AR,Haas M,Choi MJ.Sarcoidosis:the nephrologist′s perspective.Am J Kidney Dis,2006,48(5):856-870.

7 Mahévas M,Lescure FX,Boffa JJ,et al.Renal sarcoidosis:clinical,laboratory,and histologic presentation and outcome in 47 patients.Medicine (Baltimore),2009,88(2):98-106.

8 Vargas F,Gedalia A,Craver RD,et al.Recurrence of granulomatous interstitial nephritis in transplanted kidney.Pediatr Transplant ,2010,14(5):e54-57.

9 Bagnasco SM,Gottipati S,Kraus E,et al.Sarcoidosis in Native and Transplanted Kidneys:Incidence,Pathologic Findings,and Clinical Course.PloS One,2014,9(10):e110778.

10 Stehle T,Joly D,Vanhille P,et al.Clinicopathological study of glomerular diseases associated with sarcoidosis:a multicenter study.Orphanet journal of rare diseases,2013,8：65

11 Hannedouche T,Grateau G,No?l LH,et al.Renal granulomatous sarcoidosis:report of six cases.Nephrol Dial Transplant,1990,5(1):18-24.

12 陳惠萍,李世軍.結(jié)節(jié)病腎損害.腎臟病與透析腎移植雜志,2006,15(6):579-583.

(本文編輯 溢 行)

Renal sarcoidosis

LIANGShaoshan,ZENGCaihong

NationalClinicalResearchCenterofKidneyDiseases,JinlingHospital,NanjingUniversitySchoolofMedicine,Nanjing210016,China

A 42 year-old man presented with multiple lymphadenectasis，bilateral hilar adenopathy，anemia,hypercalcemia and nephrocalcinosis,and elevated angiotensin-converting level,as well as renal failure with tubular dysfunction.A renal biopsy showed numerous interstitial noncaseating well-formed granulomas with multinucleated giant cells called granulomatous interstitial nephritis.The final diagnosis was sarcoidosis.

granuloma sarcoidosis renal biopsy

10.3969/cndt.j.issn.1006-298X.2017.01.020

南京軍區(qū)南京總醫(yī)院腎臟科 國家腎臟疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心 全軍腎臟病研究所(南京，210016)

2016-12-25