自噬與糖尿病腎病腎臟固有細(xì)胞的損傷

高聰普 綜述 白壽軍 審校

·腎臟病基礎(chǔ)·

自噬與糖尿病腎病腎臟固有細(xì)胞的損傷

高聰普 綜述 白壽軍 審校

糖尿病腎病是慢性腎臟病主要原因之一，目前仍缺乏行之有效的治療靶點(diǎn)。自噬是一種以自我消化的方式清除細(xì)胞內(nèi)長壽命蛋白質(zhì)和受損細(xì)胞器的生理、病理過程，大多時(shí)候被認(rèn)為是細(xì)胞的一種自我保護(hù)機(jī)制，但是過度的自噬也將會導(dǎo)致細(xì)胞損傷。自噬受損可能是糖尿病腎病發(fā)病原因，本文通過復(fù)習(xí)糖尿病腎病時(shí)腎臟固有細(xì)胞(包括腎小球足細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、系膜細(xì)胞、近曲小管內(nèi)上皮細(xì)胞)的體內(nèi)及體外研究相關(guān)文獻(xiàn)，發(fā)現(xiàn)自噬在糖尿病腎病中主要起到保護(hù)作用；自噬可能成為糖尿病腎病治療新靶點(diǎn)。

自噬 糖尿病腎病 腎臟固有細(xì)胞

目前糖尿病腎病已經(jīng)成為慢性腎臟疾病首要發(fā)病原因，嚴(yán)重威脅人類健康，而糖尿病腎病發(fā)病機(jī)制尚不十分清楚。糖尿病腎病發(fā)生、發(fā)展、結(jié)局與哪些機(jī)制有關(guān)并不十分確定。當(dāng)前治療主要是控制血糖、血壓，控制腎素-血管緊張素-醛固酮軸亢進(jìn)以減少蛋白尿，延緩腎功能衰竭發(fā)展，然而治療效果不理想。糖尿病腎病迫切需要尋找新的治療靶點(diǎn)，探索新療法。自噬是一種以自我消化的方式清除細(xì)胞內(nèi)長壽命蛋白質(zhì)和受損細(xì)胞器的生理、病理過程。近期研究顯示出自噬改變參與糖尿病腎病發(fā)病過程，針對糖尿病腎病中自噬現(xiàn)象及過程研究，有望為糖尿病腎病治療尋找到新的靶點(diǎn)。

自噬

自噬是一種廣泛存在于真核細(xì)胞內(nèi)溶酶體依賴性蛋白及細(xì)胞器的分解代謝途徑的生物學(xué)現(xiàn)象。1956年，Clark用電鏡觀察新生小鼠腎組織時(shí)發(fā)現(xiàn)細(xì)胞中含有大量具有膜性結(jié)構(gòu)的致密體，而且其中常含有類似于線粒體等的胞質(zhì)結(jié)構(gòu)。1962年，美國科學(xué)家Ashford和Porter利用透射電鏡觀察胰高血糖素灌注大鼠的肝臟切片時(shí)首次發(fā)現(xiàn)細(xì)胞內(nèi)存在“自食(self-eating)”的現(xiàn)象。在1963年的溶酶體國際會議上，比利時(shí)科學(xué)家Christian de Duve將這種細(xì)胞中存在的包裹細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞器的膜泡發(fā)生現(xiàn)象定義為自噬，用以描述真核細(xì)胞內(nèi)存在的“自食”現(xiàn)象[1],早期研究認(rèn)為自噬是營養(yǎng)素饑餓狀態(tài)下誘發(fā)的適應(yīng)性反應(yīng),通過自噬循環(huán)利用自身物質(zhì)。近十年對細(xì)胞自噬機(jī)制研究表明自噬在人類健康和疾病中發(fā)揮重要作用[2]。目前研究將自噬分為三種：宏自噬、微自噬和分子伴侶介導(dǎo)自噬[3]。在本文重點(diǎn)關(guān)注的自噬主要指宏自噬[4]，其過程大致包括5個(gè)階段[5]：(1)形成雙膜結(jié)構(gòu)的隔離膜即吞噬泡；(2)吞噬泡擴(kuò)張；(3)自噬體的形成，隔離膜逐漸延伸將需降解的底物完全包繞形成自噬體；(4)自噬性溶酶體的形成自噬體通過細(xì)胞骨架微管系統(tǒng)將其包裹的底物運(yùn)輸至溶酶體并與之融合形成自噬性溶酶體；(5)自噬體內(nèi)容物的降解，自噬體與溶酶體融合后自噬體內(nèi)膜及其內(nèi)容物被溶酶體中多種蛋白水解酶降解，自噬體膜脫落循環(huán)利用。生理?xiàng)l件下幾乎所有細(xì)胞都存在基礎(chǔ)水平的自噬?；A(chǔ)水平的自噬可清除并降解未折疊或折疊錯(cuò)誤的蛋白質(zhì)，降解蛋白質(zhì)產(chǎn)生氨基酸等供細(xì)胞再循環(huán)，從而維持細(xì)胞生存及內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定。自噬可被多種因素激活，如營養(yǎng)或生長因子缺乏、缺氧、活性氧刺激、DNA損傷、蛋白質(zhì)聚集、細(xì)胞器損傷或細(xì)胞內(nèi)病原體侵襲等因素[3]。在大多數(shù)情況下，自噬參與細(xì)胞的應(yīng)激反應(yīng)，幫助細(xì)胞適應(yīng)營養(yǎng)變化，維持細(xì)胞穩(wěn)態(tài)和延續(xù)細(xì)胞生命。自噬是細(xì)胞對外界因素刺激的一種適應(yīng)性反應(yīng)，是細(xì)胞的一種自我保護(hù)機(jī)制，可抑制有害應(yīng)激所誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡[6]。

自噬與糖尿病腎病

糖尿病腎病發(fā)生發(fā)展機(jī)制目前不十分清楚，但是與腎臟固有細(xì)胞改變密切相關(guān)，固有細(xì)胞包括腎小球系膜細(xì)胞、足細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和腎小管上皮細(xì)胞。其中系膜細(xì)胞、足細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞主要參與腎小球?yàn)V過膜構(gòu)成及功能調(diào)節(jié)，腎小管上皮細(xì)胞主要參與物質(zhì)重吸收與分泌。固有細(xì)胞是糖尿病腎病損傷靶點(diǎn)，下文將逐一綜述自噬與四種固有細(xì)胞的關(guān)系。

自噬與系膜細(xì)胞損傷 系膜細(xì)胞是腎小球重要的固有細(xì)胞之一，在腎小球疾病的發(fā)生、發(fā)展中起了至關(guān)重要的作用。采用任何能維持系膜細(xì)胞增生、肥大和凋亡之間的平衡以及改善系膜基質(zhì)代謝的干預(yù)措施是緩解或逆轉(zhuǎn)腎小球疾病的關(guān)鍵。系膜細(xì)胞增多與系膜基質(zhì)增多是糖尿病腎病共同病理變化，無論系膜細(xì)胞增生或萎縮，均伴系膜細(xì)胞外蛋白的蓄積，導(dǎo)致腎小球的硬化[7-8]。 Ding等[9]研究表明在無血清條件下，系膜細(xì)胞自噬由轉(zhuǎn)化生長因子β1(TGF-β1)通過TAK11和PI3K-Akt 依賴途徑誘發(fā)，通過自噬阻止了系膜細(xì)胞凋亡，增加系膜細(xì)胞存活率。Kim等[10]報(bào)道自噬負(fù)調(diào)控系膜細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞外基質(zhì)，主要通過細(xì)胞內(nèi)Ⅰ型膠原降解。這些報(bào)道數(shù)據(jù)表明一個(gè)新的細(xì)胞內(nèi)機(jī)制，系膜細(xì)胞通過自噬降低膠原纖維水平，從而抑制腎臟纖維化，而腎臟慢性纖維化是慢性腎臟病的發(fā)生發(fā)展主要機(jī)制,也是糖尿病腎病發(fā)生發(fā)展的主要機(jī)制。

研究表明細(xì)胞自噬失調(diào)是糖尿病腎病發(fā)病原因之一，我們對在糖尿病條件下系膜自噬尚知之甚少。Fiorentino等[11]通過獲得敲除Timps小鼠系膜細(xì)胞，證明通過Timp3降低了FoxO1表達(dá)，從而阻止系膜細(xì)胞自噬水平，促進(jìn)糖尿病腎病發(fā)展。

自噬與足細(xì)胞損傷 足細(xì)胞是一種高度分化的腎小球上皮細(xì)胞，足細(xì)胞相互交叉足突排列在基膜外側(cè)，包裹著腎小球毛細(xì)血管構(gòu)成腎小球?yàn)V過屏障[12]，足細(xì)胞損傷與丟失在糖尿病腎病發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮至關(guān)重要作用[13-14]。

足細(xì)胞是高度分化靜止細(xì)胞，自我分裂再生能力差，因此自身修復(fù)是保持自身穩(wěn)定的重要機(jī)制。目前證據(jù)表明足細(xì)胞存在高水平的基礎(chǔ)的細(xì)胞自噬，通過細(xì)胞自噬維持細(xì)胞穩(wěn)定[15]。雖然自噬在糖尿病腎病腎小球損傷中發(fā)生作用的機(jī)制還不完全明了，但是已經(jīng)有實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)在隨著糖尿病大鼠患糖尿病時(shí)間延長，足細(xì)胞自噬能力在下降[16]。在高糖培養(yǎng)足細(xì)胞也會表現(xiàn)出自噬相關(guān)蛋白表達(dá)水平降低，例如Beclin-1、Atg5-Atg12復(fù)合體。Hartleben等[17]研究表明足細(xì)胞特異性Atg5基因受損的老齡老鼠，由于細(xì)胞自噬水平下降，導(dǎo)致氧化的蛋白與泛素化蛋白在足細(xì)胞內(nèi)蓄積，導(dǎo)致足細(xì)胞數(shù)目及功能下降，而蛋白尿及腎小球硬化。

Xin等[18]通過高血糖培養(yǎng)條件，使足細(xì)胞自噬水平降低，通過雷帕霉素提高自噬水平后，可以減輕足細(xì)胞損傷，減輕足細(xì)胞胰島素抵抗。Fang等[16]研究表明糖尿病條件下mTORC1激活會抑制足細(xì)胞的自噬，導(dǎo)致足細(xì)胞損傷、數(shù)目減少和蛋白尿。Gdel等[19]研究表明非糖尿病小鼠足細(xì)胞特異性mTORC1受損導(dǎo)致蛋白尿和腎小球硬化。而mTORC1和mTORC2同時(shí)受損后，腎小球損傷更為嚴(yán)重。這些發(fā)現(xiàn)表明mTORC1和mTORC2表達(dá)水平與足細(xì)胞穩(wěn)態(tài)非常重要，mTORC的過度及減少表達(dá)均可導(dǎo)致足細(xì)胞損傷。但是目前我們還需要進(jìn)一步驗(yàn)證多種實(shí)驗(yàn)條件下mTORC與足細(xì)胞損傷之間關(guān)系。Yadav等[20]研究表明血管緊張素Ⅱ可通過血液動力學(xué)效應(yīng)及直接作用于細(xì)胞誘細(xì)胞凋亡，引起腎臟損傷。血管緊張素Ⅱ可導(dǎo)致足細(xì)胞自噬泡增多，體積增大，自噬標(biāo)記蛋白LC3-Ⅱ和Beclin-1表達(dá)也提高，應(yīng)用自噬抑制劑3-MA抑制足細(xì)胞自噬后，足細(xì)胞凋亡率增加，表明自噬在血管緊張素Ⅱ誘導(dǎo)的足細(xì)胞凋亡中起到保護(hù)作用。自噬可能成為保護(hù)足細(xì)胞治療的新靶點(diǎn)(圖1)[21]。

自噬與腎小球內(nèi)皮細(xì)胞損傷 既往研究表明腎小球內(nèi)皮細(xì)胞損傷與糖尿病腎及非糖尿病患者的腎纖維化密切相關(guān)[22]。目前自噬與腎小球內(nèi)皮細(xì)胞方面報(bào)道不多，Xavier等[23]研究表明BAMBI(Bone morphogenetic protein and Actin receptor Membrane Bound Inhibitor)是TGF-β競爭性受體拮抗劑，它定位腎臟內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)，可以干擾TGF-βⅠ型及Ⅱ型受體，阻斷TGF-β受體信號傳導(dǎo)，從而阻止腎臟纖維化，通過誘發(fā)內(nèi)皮細(xì)胞自噬可導(dǎo)致BAMBI蛋白降解。自噬與內(nèi)皮細(xì)胞損傷及腎臟纖維化關(guān)系較為復(fù)雜，需要進(jìn)一步研究來闡明他們的關(guān)系。

自噬與近曲腎小管上皮細(xì)胞損傷 正常情況下腎小管上皮細(xì)胞基礎(chǔ)自噬發(fā)生率較低[24]。Kimura等[25]研究表明Atg5基因近曲腎小管特異受損小鼠,其腎小管上皮細(xì)胞逐漸出現(xiàn)變形線粒體和P62和泛素均為陽性的內(nèi)涵體蓄積,在小鼠9月齡時(shí)就出現(xiàn)近曲小管細(xì)胞肥大和變性，而且Atg5基因缺失會加重近曲小管上皮細(xì)胞缺血灌注損傷，增加小管上皮細(xì)胞凋亡，增加P62和泛素陽性胞質(zhì)內(nèi)涵體蓄積。上述研究表明自噬在近曲腎小管上皮細(xì)胞保持自身穩(wěn)定和保護(hù)灌注再損傷方面發(fā)揮重要作用。既往對1型及2型糖尿病動物近曲及遠(yuǎn)曲小管細(xì)胞研究表明，高血糖通過增加p62/SQTM1阻止細(xì)胞自噬[26-28]。阻止鈉-葡萄糖共同轉(zhuǎn)運(yùn)體2(SGLT2)向頂性表達(dá)能夠增強(qiáng)近曲小管攝取葡萄糖能力。抑制SGLT2增加腎臟排泄，降低血糖水平，因此藥物性阻斷SGLT2已經(jīng)發(fā)展成為潛在抗糖尿病藥物[29]。敲除SGLT2基因后，減弱鏈脲佐菌素(STZ)誘導(dǎo)的P62/SQSTM1蓄積,表明SGLT2誘導(dǎo)增加血糖重吸收，導(dǎo)致對自噬的增強(qiáng)[30]。在STZ誘導(dǎo)的糖尿病動物模型中，SGLT2缺乏不能減少纖維連接蛋白表達(dá)，但是SGLT2敲除后可減低高血糖及高濾過狀態(tài)，減少腎臟纖維化，其原因尚不明。SIRT1是腎臟重要的自噬介質(zhì)，Hasegawa等[31]應(yīng)用SIRT1敲除及SIRT1轉(zhuǎn)基因小鼠實(shí)驗(yàn)顯示，SIRT1在近曲小管影響腎小球功能及保護(hù)糖尿病腎臟損害。減少SIRT1在近曲小管細(xì)胞表達(dá)降低細(xì)胞SIRT1，同時(shí)調(diào)高足細(xì)胞Claudin-1，增加了蛋白尿，而且在db/db 或者STZ誘發(fā)糖尿病腎病小鼠模型，SIRT1在近曲小管表達(dá)下降發(fā)生在蛋白尿之前。雖然自噬的活動度未被直接檢測，SIRTI是腎臟自噬的一個(gè)正調(diào)因子，可能通過誘導(dǎo)細(xì)胞自噬保護(hù)腎小球近曲小管而減少蛋白尿(圖1)。

圖1 糖尿病足細(xì)胞與近端腎小管上皮細(xì)胞自噬損傷導(dǎo)致腎臟損傷示意基礎(chǔ)自噬是足細(xì)胞保持自身平衡發(fā)揮重要作用，在正常近端小管上皮細(xì)胞中自噬水平低，在缺氧、蛋白尿等應(yīng)激情況下自噬被激活；在糖尿病情況下足細(xì)胞及近端小管上皮自噬水平降低，出現(xiàn)足細(xì)胞、上皮細(xì)胞損傷。但是目前自噬在糖尿病腎病的腎小球足細(xì)胞和上皮細(xì)胞病變發(fā)生機(jī)制作用尚不明確

小結(jié):自噬是生命體的一種自然現(xiàn)象，廣泛參與各種病理生理過程。營養(yǎng)缺乏、缺氧、應(yīng)激的產(chǎn)生、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)及線粒體損傷等各種應(yīng)激均可誘導(dǎo)細(xì)胞自噬。自噬可清除長壽命蛋白質(zhì)和受損細(xì)胞器，大多時(shí)候被認(rèn)為是細(xì)胞的一種自我保護(hù)機(jī)制，避免了細(xì)胞凋亡，同時(shí)也認(rèn)為過多的自噬可能造成細(xì)胞損傷及凋亡。目前，對糖尿病腎病的研究發(fā)現(xiàn)，自噬對足細(xì)胞、腎小管上皮細(xì)胞及系膜細(xì)胞等腎臟固有細(xì)胞均有保護(hù)作用，但自噬與糖尿病腎病發(fā)生、發(fā)展機(jī)制的關(guān)聯(lián)仍需要進(jìn)一步闡明。增強(qiáng)固有細(xì)胞自噬可能會對腎臟有保護(hù)作用,可能是糖尿病腎病的潛在治療靶點(diǎn)。

1 Klionsky DJ.Autophagy：from phenomenologyto molecular understanding in less than a decade.Nat Rev Mol Cell Biol,2007,8(11)：931-937.

2 Mortimore GE,P?s? AR.Intracellular protein catabolism and its control during nutrient deprivavion and supply.Annu Rev Nutr,1987,7:539-564.

3 Choi AM,Ryter SW,Levine B.Autophagy in human health and disease.N Engl J Med,2013,368(7):651-662.

4 Kaushik S,Massey AC,Mizushima N,et al.Constitutive activation of chaperone mediated autophagy in cells with impaired macroautophagy.Mol Biol Cell,2008,19(5):2179-2192.

5 Abada A,Elazar Z.Getting ready for building:signaling and autophagosome biogenesis.EMBO Rep,2014,15(8):839-852.

6 Huber TB,Edelstein CL,Hartleben B,et al.Emerging role of autophagy in kidney function,diseases and aging.Autophagy,2012,8(7):1009-1031.

7 Kanwar YS,Sun L,Xie P,et al.A glimpse of various pathogenetic mechanisms of diabetic nephropathy.Annu Rev Pathol,2011,6:395-423.

8 Chiang CK,Wang CC,Lu TF,et al.Involvement of Endoplasmic Reticulum Stress,Autophagy,and Apoptosis in Advanced Glycation End Products-Induced Glomerular Mesangial Cell Injury.Sci Rep,2016,6:34167.

9 Ding Y,Kim JK,Kim SI,et al.TGF-β1 protects against mesangial cell apoptosis via induction of antophagy.J Biol Chem,2010，285(48):37909-37919.

10 Kim SI,Na HJ,Ding Y,et al.Autophagy promotes intracellular degradation of type I collagen induced by transforming growth factor (TGF)-β1.J Biol Chem,2012,287(15):11677-11688.

11 Fiorentino L,Cavalera M,Menini S,et al.Loss of TIMP3 underlies diabetic nephropathy via FoxO1/STAT1 interplay.EMBO Mol Med,2013,5(3):441-455.

12 Kawachi H,Miyauchi N,Suzuki K,et al.Role of podocyte slit diaphragm as a filtration barrier.Nephrology (Carlton),2006,11(4):274-281.

13 Wolf G,Chen S,Ziyadeh FN.From the periphery of the glomerular capillary wall toward the center ofdisease:podocyte injury comes of age in diabetic nephropathy.Diabetes,2005,54(6):1626-1634.

14 Pagtalunan ME,Miller PL,Jumping-Eagle S,et al.Podocyte Loss and progressive glomerular injury in type II diabetes.J Clin Invest,1997,99(2):342-248.

15 Mizushima N,Yamamoto A,Matsui M,et al.In vivo analysis of antophagy in response to nutient starvation using transgenic mice expressing a fluorescent autophagosome marker.Mol Biol Cell,2004,15(3):1101-1111.

16 Fang L,Zhou Y,Cao H,et al.Autophagy attenuates diabetic glomerular damage through protection of hyperglycemia-induced podocyte injury.PLoS One,2013,8(4):e60546.

17 Hartleben B,G?del M,Meyer-Schwesinger C,et al.Autophagy influences glomerular disease susceptibility and maintains podocyte homeostasis in aging mice.J Clin Invest,2010,120(4):1084-1096.

18 Xin W,Li Z,Xu Y,el al.Autophagy protects human podocytes from high glucose-induced injury by preventing insulin resistance.Metabolism,2016,65(9):1307-1315.

19 G?del M,Hartleben B,Herbach N,et al.Role of mTOR in podocyte function and diabetic nephropathy in humans and mice.J Clin Invest,2011,121(6):2197-2209.

20 Yadav A,Vallabu S,Arora S,et al.ANG II promotes antophagy in podocytes.Am J Physiol Cell physiol,2010,299(2):C488-C496.

21 Weide T,Huber TB.Implications of antophagy for glomerular aging and diseas.Cell Tissue Res,2011,343(3):467-473.

22 Stehouwer CD.Endothelial dysfunction in diabetic nephropathy:state of the art and potential significance for non-diabetic renal disease.Nephrol Dial Transplant,2004,19(4):778-781.

23 Xavier S,Gilbert V,Rastaldi MP,et al.BAMBI is expressed in endothelial cells and is regulated by lysosomal/autolysosomal degradation.PLoS One,2010,5(9):e12995.

24 Liu S,Hartleben B,Kretz O,et al.Autophagy plays a critical role in kidney tubule maintenance,aging and ischemia-reperfusion injury.Autophagy,2012,8(5):826-837.

25 Kimura T,Takabatake Y,Takahashi A,et al.Autophagy protects the proximal tubule from degeneration and acute ischemic injury.J Am Soc Nephrol,2011,22(5):902-913.

26 Barbosa Júnior Ade A,Zhou H,Hültenschmidt D,et al.Inhibition of cellular autophagy in proximal tubular cells of the kidney in streptozotocin-diabetic and uninephrectomized rats.Virchows Arch B Cell Pathol Incl Mol Pathol,1992,61(6):359-366.

27 Han K,Zhou H,Pfeifer U.Inhibition and restimulation by insulin of cellular autophagy in distal tubular cells of the kidney in early diabetic rats.Kidney Blood Press Res,1997,20(4):258-263.

28 Kitada M,Takeda A,Nagai T,et al.Dietary restriction ameliorates diabetic nephropathy through anti-inflammatory effects and regulation of the autophagy via restoration of Sirt1 in diabetic Wistar fatty (fa/fa) rats:a model of type 2 diabetes.Exp Diabetes Res,2011,2011:908185.

29 Nair S,Wilding JP.Sodium glucose cotransporter 2 inhibitors as a new treatment for diabetes mellitus.J Clin Endocrinol Metab,2010,95(1):34-42.

30 Vallon V,Rose M,Gerasimova M,et al.Knockout of Na-glucose transporter SGLT2 attenuates hyperglycemia and glomerular hyperfiltration but not kidney growth or injury in diabetes mellitus.Am J Physiol Renal Physiol,2013,304(2):F156-167.

31 Hasegawa K,Wakino S,Simic P,et al.Renal tubular Sirt1 attenuates diabetic albuminuria by epigenetically suppressing Claudin-1 overexpression in podocytes.Nat Med,2013,19(11):1496-1504.

(本文編輯 加 則 子 慕)

Autophgy in diabetic nephropathy intrinsic cell injury

GAOCongpu,BAIShoujun

DepartmentofNephrology,QingpubranchofZhongshanHospitalaffiliatedFudanuniversity

Diabetic nephropathy is becoming a leading cause of chronic kidney disease, but there is still lack of a effective therapeutic target in diabetic nephropathy treament. Autophgy is a highly conserved “self-eating” path way by which cells degrading and recycling macromolecules and organelles, and play an imporptant role in human health and diseases. It is usually considered a protective process, but impaired autophgy will cause cell and organ damage. Impairment of the autophgy implicated in the pathogenesis of diabetic nephropathy. We reviews current articles focusing on studies of renal intrinsic cells (including glomerular podocyte，glomerular endothelial cell，messangial cell，proximal tubular epithelial cell)experiments in vivo and in vitro, and conclude that autophagy probably play a protective effect in diabetic nephropathy, and will be a new target in treatment.

autophy diabetic nephropathy renal intrinsic cells

10.3969/cndt.j.issn.1006-298X.2017.01.015

上海市自然科學(xué)基金(13ZR140720)

復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院青浦分院腎內(nèi)科(上海，201706)

2016-07-05