貝伐珠單抗化療后蛋白尿、高血壓

安 玉 吳 燕 劉志紅

·臨床集錦·

貝伐珠單抗化療后蛋白尿、高血壓

安 玉 吳 燕 劉志紅

老年男性，直腸腺癌、肝轉移性腫瘤術后，采用卡培他濱聯合貝伐珠單抗化療近2年后出現蛋白尿，在化療過程中逐漸進展至腎病綜合征，伴高血壓，血肌酐輕度升高。腎活檢病理提示腎小球內皮細胞病變伴系膜溶解，系膜區(qū)、內皮下和上皮側見電子致密物沉積，見系膜溶解。結合臨床、病理最終診斷貝伐珠單抗相關腎損害。

貝伐珠單抗 膜增生性腎小球腎炎 內皮損傷 腫瘤

病史摘要

現病史 63歲男性患者，因“直腸癌術后5年余，尿檢異常1年余”入院。

患者于2010年11月診斷“直腸腺癌”，手術切除后采用卡培他濱化療半年。2013年4月發(fā)現肝臟占位，行肝部分切除術，病理診為肝轉移性腫瘤，采用貝伐珠單抗(每次500 mg，3周1療程)聯合卡培他濱化療約50個療程(貝伐珠單抗總量約417 mg/kg)，定期監(jiān)測腫瘤標記物、消化道超聲、胸腹部CT平掃未見明顯異常。2015年初檢查發(fā)現尿蛋白+，腎功能正常。后復查尿蛋白波動于+～++，腎功能正常，未治療。2016年2月初因頭暈測血壓高，最高達180/100 mmHg，服非洛地平降壓，血壓控制于150/90 mmHg左右。2016-02-15復查尿蛋白+++，尿蛋白定量 3.83～6.18g/24h，尿沉渣紅細胞 72.3/ml，白蛋白 31.8 g/L,血清肌酐93.0 μmol/L，血脂升高。消化系統超聲示：肝回聲增粗，肝囊腫。2016-03-01當地醫(yī)院行腎活檢示免疫熒光IgM2+、C4+、C1q+/-沿毛細血管袢塊狀沉積，光鏡下見33.3%腎小球球性硬化，伴重度系膜增生呈分葉狀，毛細血管腔內見較多PAS淡染物沉積，繼續(xù)氨氯地平降壓及規(guī)律化療(2016-04-07)。病程中無皮疹、關節(jié)痛、發(fā)熱等腎外表現，精神、食欲、睡眠如常，無明顯消瘦，目前大便正常。

既往史及個人史 2011年因心前區(qū)不適行冠脈造影檢查發(fā)現冠狀動脈狹窄，行冠狀動脈支架置入術。

家族史 父親有高血壓病史，因“腦卒中”去世。

入院查體 體溫36.5℃，脈搏74次/min，呼吸14次/min，血壓141/82 mmHg。神志清，精神可，心肺無異常；腹軟，可見陳舊性手術疤痕，無壓痛、反跳痛；雙下肢輕度水腫。

實驗室檢查

尿液 尿蛋白定量1.91～1.42 g/24h，尿沉渣紅細胞217.8/ml(多形型)；C3 6.0 mg/L，α2巨球蛋白4.0 mg/L，N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶39.2 U/(g·Cr)，視黃醇結合蛋白1.8 mg/L，Lyso<0.5 mg/L，尿滲量601 mOsm/(kg·H2O)。

血液 血紅蛋白106 g/L，白細胞5.2×109/L，血小板計數146×109/L；白蛋白31.7 g/L，球蛋白17.1 g/L，尿素氮6.8 mmol/L，血清肌酐114.9 μmol/L，尿酸467 μmol/L，肝功能、電解質正常，空腹血糖5.11 mmol/L，膽固醇6.19 mmol/L，三酰甘油1.6 mmol/L ，脂蛋白(a)328 mg/L；

免疫學 IgG 4.17 g/L,IgA 2.17 g/L,IgM 0.923 g/L,IgE<20 IU/ml,類風濕因子<20 IU/ml； ANA，抗ds-DNA陰性，補體水平正常；抗心磷脂抗體、抗中性粒細胞胞質抗體均陰性。免疫球蛋白冷沉淀51.46 mg/L正常。血單特異性游離輕鏈κ FLC 23.65 mg/L、λ FLC 12.39 mg/L、κ/λ 1.91，免疫固定電泳圖譜未見明顯異常單克隆免疫球蛋白。

其他 腎臟超聲：左腎115 mm×47 mm×57 mm，右腎107 mm×51 mm×53 mm，腎皮質厚度不清，皮質回聲增強，皮髓界限清楚，集合系統正常，雙腎輪廓規(guī)則，包膜連續(xù)完整，雙腎內未見腎盂、腎盞擴張。胸片：(1)右上肺陳舊性結核；(2)主動脈硬化。心電圖：大致正常心電圖。

腎活檢病理

圖1 腎小球系膜溶解，外周袢融合、瘤樣擴張，見PAS陽性的栓子(A：PAS，×400)，內皮下大量嗜復紅物沉積(B：PASM-Masson，×400)

光鏡 37個腎小球中7個球性廢棄，4個節(jié)段硬化，余正切腎小球體積增大、分葉狀，系膜區(qū)中～重度增寬，見系膜溶解和結節(jié)形成，較多外周袢融合、瘤樣擴張，內皮下見PAS陽性或弱陽性物質(圖1)，個別球袢皺縮、囊腔相對擴張，囊壁節(jié)段增厚分層。PASM-Masson：腎小球內皮下大量、系膜區(qū)節(jié)段、上皮側偶見嗜復紅物沉積，較多外周袢分層。腎小管間質急性病變中度，多灶性腎小管上皮細胞刷狀緣脫落，合并慢性病變輕度，多灶性小管萎縮、基膜增厚，間質較多單個核細胞浸潤，間質纖維化+～++。小動脈節(jié)段和全層透明變性，小葉間動脈彈力層增厚分層。

免疫熒光 IgA++、IgM++，呈顆粒狀彌漫分布于系膜區(qū)和血管袢，且以血管袢為主(圖2)。IgG、C3袢腔內容物陽性。C1q陰性。Fibrin：袢腔內容物陽性。κ輕鏈+、λ輕鏈 ++，呈顆粒狀彌漫分布于系膜區(qū)及血管袢，亦以血管袢為主。熒光染色袢腔內容物IgG1、IgG2、IgG3、IgG4均陽性。

圖2 IgA、IgM呈顆粒狀沉積于腎小球系膜區(qū)和血管袢，且以血管袢為主(IF，×400)

圖3 腎小球毛細血管袢內皮下疏松、區(qū)域增寬，內皮下電子致密物沉積(EM)

電鏡 腎小球系膜區(qū)顯著增寬，系膜細胞增生伴基質增多，系膜區(qū)較多高電子密度的致密物沉積。腎小球毛細血管袢開放尚好，毛細血管袢基膜厚580～930 nm，較多毛細血管袢見插入和新的基膜形成，多處毛細血管袢內皮下疏松、區(qū)域增寬，增寬的內皮下見高電子密度的致密物沉積，部分電子致密物成篩網狀，內皮下疏松致部分毛細血管袢腔狹小，內皮下亦見脂質空泡和纖維蛋白分布，上皮側偶見高電子密度的致密物沉積(圖3)。腎小球足細胞足突融合30%～40%，節(jié)段足突剝離、基膜裸露。

診療分析 本例患者臨床特點如下：(1)老年男性，因直腸腺癌、肝轉移性腫瘤先后行手術治療，手術前無腎臟疾病史；(2)肝轉移性腫瘤術后行貝伐珠單抗聯合卡培他濱化療，化療近2年后出現蛋白尿并逐漸進展至腎病綜合征，伴血壓升高、腎功能減退；(3)腎臟病理提示腎小球內皮細胞病變明顯伴系膜溶解，系膜區(qū)、內皮下和上皮側見電子致密物沉積；(4)病程中無皮疹、關節(jié)疼痛、雷諾現象等腎外表現，自身抗體陰性，補體正常。根據患者臨床表現及病理特點，腎臟損害的病因考慮以下幾種可能：

冷球蛋白血癥腎損害 冷球蛋白血癥腎損害可表現為內皮下大小不一、PAS強陽性的沉積物，袢腔內常見由冷球蛋白組成的栓子。冷球蛋白形成的免疫復合物沉積在腎臟和血管壁，損傷內皮細胞，常見于感染性疾病、自身免疫性疾病或淋巴增生性疾病等。本例患者光鏡下腎臟損害表現為腎小球系膜彌漫增生，袢腔內見較多PAS陽性或弱陽性的栓子，但患者無皮膚紫癜、關節(jié)炎、雷諾現象等腎外受累的表現，冷球蛋白水平正常，無低補體血癥，故不支持冷球蛋白血癥腎損害的診斷。

腫瘤相關腎小球疾病 多種實體瘤和血液系統腫瘤都可通過直接侵犯或轉移、瘤負荷增加、免疫介導等機制引起腎臟損害。腫瘤相關腎小球疾病的病理改變多樣，其與原發(fā)性腎小球疾病單純從組織形態(tài)學改變上難以鑒別，主要特征為發(fā)病時間與原發(fā)腫瘤存在相關性，當腫瘤根治或緩解時腎臟損害好轉，腫瘤復發(fā)或惡化時腎損害再發(fā)或加劇[1]。其中直腸癌引起的腎小球疾病主要有膜性腎病、微小病變腎病、急進性腎小球腎炎等[2]。本例患者在直腸癌術后4年余、肝轉移性腫瘤術后近2年出現蛋白尿，最近1年腎損害進行性加重，期間多次復查腫瘤標志物及影像學檢查均穩(wěn)定，故不支持腫瘤相關腎損害疾病的診斷。

化療藥物相關腎損害 多種化療藥物如絲裂霉素、抗血管內皮生長因子(VEGF)單抗、酪氨酸激酶抑制劑等均可引起腎小球足細胞和/或內皮細胞損傷，產生蛋白尿(表1)[2]。本例患者所使用的化療藥物為貝伐珠單抗和卡培他濱，其中貝伐珠單抗是一種針對VEGF配體的單克隆抗體，也是最常引起腎小球損傷的化療藥物之一[3]。腎損害可表現為蛋白尿、高血壓、急性腎損傷，病理改變多為TMA或膜增生樣病變，部分患者伴免疫復合物沉積[2,4]。卡培他濱引起腎臟損害的不良反應尚無報道。本例患者使用貝伐珠單抗化療近2年后出現蛋白尿并逐漸進展至腎病綜合征，伴血壓明顯升高、腎功能減退，腎臟病理提示顯著的內皮細胞損傷，伴有系膜溶解，系膜區(qū)、內皮下和上皮側可見電子致密物沉積，排除腫瘤、冷球蛋白血癥及其他原因導致的膜增生性病變，符合貝伐珠單抗相關腎損害的特點。

表1 化療藥物引起的腎小球損傷

TMA：血栓性微血管??；VEGF：血管內皮生長因子；mTOR：哺乳動物雷帕霉素靶蛋白

最后診斷 (1)貝伐珠單抗相關腎損害；(2)直腸癌術后；(3)肝轉移性腫瘤術后。

患者停用貝伐珠單抗2個月后隨訪，經氯沙坦鉀氫氯噻嗪片、非洛地平治療血壓正常，復查尿蛋白定量1～2 g/24h，血清白蛋白及血清肌酐均恢復正常。

討 論

抗VEGF藥物是一類抑制腫瘤血管生成的藥物，廣泛應用于晚期結直腸癌、肺癌、乳腺癌等，又分為針對VEGF配體的大分子單抗(如貝伐珠單抗)或可溶性受體及針對下游信號傳導途徑的小分子酪氨酸激酶抑制劑如舒尼替尼、索拉非尼等[5-6]。腎損害為此類藥物常見的不良反應，多表現為無癥狀性蛋白尿，少數出現大量蛋白尿甚至腎病綜合征。

抗VEGF藥物腎損害的臨床病理特征 據報道，抗VEGF藥物治療過程中發(fā)生蛋白尿的比例為18.7%，其中大量蛋白尿/腎病綜合征的發(fā)生率為2.4%。使用小劑量貝伐珠單抗(<10 mg/kg)蛋白尿的發(fā)生率達21%～41%，較大劑量(≥10 mg/kg)蛋白尿的發(fā)生率則高達22%～63%。貝伐珠單抗治療過程中高血壓的發(fā)生率約為23.6%[3]。使用抗VEGF藥物治療后出現蛋白尿的時間不等，最早1周，長達數年之后均有報道(范圍0.25～30個月)[6]。藥物劑量和療程、原發(fā)腫瘤的類型、合并使用其他腎毒性藥物及腎臟基礎疾病等因素可能影響此類藥物發(fā)生腎臟損害的風險，停藥后腎損害則可減輕或逆轉[7-8]。

盡管使用抗VEGF藥物出現腎臟損害的發(fā)生率高，但此類患者進行腎活檢的較少，且多為個案報道。目前報道的貝伐珠單抗相關腎損害病理改變多為局限于腎臟的TMA，也可表現為膜增生樣病變，亦有個案報道表現為冷球蛋白血癥腎損害、免疫復合物介導的增生性腎小球腎炎、微小病變腎病、新月體腎炎、間質性腎炎等，而酪氨酸激酶抑制劑引起的腎損害則多表現為微小病變腎病或塌陷型局灶節(jié)段性腎小球硬化[2,4,9-12]。迄今一項樣本量最大的單中心研究結果顯示，100例使用抗VEGF藥物后出現腎損害并行腎活檢的患者中，73例病理表現為TMA，其中61例有貝伐珠單抗用藥史，另有21例表現為微小病變腎病或塌陷型局灶節(jié)段性腎小球硬化，其中1例曾使用貝伐珠單抗，其余20例均使用過酪氨酸酶抑制劑[6]。

此外，本例患者腎小球系膜區(qū)尚可見IgA沉積，是否考慮合并IgA腎??？Roncone等[13]曾報道一例腎細胞癌術后的患者，采用貝伐珠單抗化療后出現蛋白尿，腎活檢提示為TMA樣病變伴IgA彌漫沉積，而該患者化療前手術切除的腎組織病理顯示未被癌細胞浸潤的腎組織結構基本正常，免疫熒光IgA陰性。Yahata等[4]報道一例直腸癌術后采用貝伐珠單抗治療出現尿檢異常的患者，腎活檢提示TMA伴IgA沉積(+++)，該例患者停用貝伐珠單抗后尿蛋白轉陰，尿隱血持續(xù)陽性，重復腎活檢提示腎小球病變明顯減輕，免疫熒光IgA強度減弱(+)。對既往文獻進行總結顯示12例使用貝伐珠單抗后腎活檢表現為TMA的患者，5例均伴有IgA沉積，1例伴有IgM沉積。

抗VEGF藥物引起腎臟病理免疫復合物沉積的機制目前并不明確。已知貝伐珠單抗是一種重組人源化IgG1亞型的單克隆抗體，而上述病例均未見明顯IgG沉積，因而可排除沉積物為貝伐珠單抗-VEGF免疫復合物。由于部分患者同時伴有血清IgA水平升高，有作者推測這種IgA沉積可能與貝伐珠單抗影響胃腸道黏膜通透性，產生了黏膜性IgA有關[4]。此外，本例患者曾因腫瘤轉移行肝臟部分切除，也可能與由此導致的IgA清除減少有關。

抗VEGF藥物腎損害的機制 研究表明，抗VEGF藥物引起的腎臟病理改變主要與局部VEGF水平下降有關。足細胞是腎小球內VEGF的主要來源，其與內皮細胞表面的VEGF受體之間的跨膜信號傳導在維持腎小球濾過膜的結構和功能的完整性方面起著重要作用。將動物足細胞VEGF進行藥物處理或基因敲除后，VEGF表達下降可導致腎小球內皮細胞損傷，出現系膜溶解、微血管瘤形成，嚴重時出現TMA[14-16]。經貝伐珠單抗治療的患者，TMA樣改變多局限于腎臟，幾乎不或很少引起其他部位微血管病變，且循環(huán)中的VEGF不受腎小球足細胞VEGF基因敲除的影響，靜脈給予VEGF并不能減輕處理后的大鼠腎損傷程度(僅在較大劑量時才稍有緩解)，這些證據均表明此類藥物對腎臟的影響與靶向阻斷局部VEGF的作用有關[13,17]。此外，阻斷VEGF功能后腎臟修復功能受損，腎小球選擇性通透性下降及高血壓的進展也可能加重了蛋白尿及腎小球硬化風險。

抗VEGF藥物引起的高血壓則可能與藥物對全身血管的影響有關。阻斷VEGF可降低血管內皮細胞的更新能力，促進細胞凋亡，同時引起一氧化氮、前列環(huán)素等血管擴張因子分泌下降，從而導致外周血管阻力增加，引起血壓升高[5]。

抗VEGF藥物合并腎損害的預后 使用抗VEGF藥物前應仔細詢問病史，如既往已有慢性腎臟疾病病史，應權衡藥物使用的利弊。在用藥過程中需監(jiān)測血壓及尿檢，如血壓升高，首選血管緊張素轉換酶抑制劑/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑。如出現蛋白尿<2 g/24h可繼續(xù)原方案化療，蛋白尿≥2 g/24h應暫停用藥，如出現腎病綜合征則應永久停用該藥物[18]。

據Izzedine等[6]報道，合并腎損害的患者平均需使用3種降壓藥物。經過平均1年的隨訪觀察，44%患者均因腫瘤進展死亡，1例更換抗VEGF藥物種類后蛋白尿緩解，腎功能穩(wěn)定，3例繼續(xù)使用貝伐珠單抗治療者出現全身TMA表現(溶血、血小板減少等)，其中2例腎功能穩(wěn)定，1例惡化，100例患者無1例需透析治療。但也有使用貝伐珠單抗治療后進展至終末期腎病需透析治療的個案報道[19]。由于大部分患者在腎功能出現明顯惡化前死于腫瘤進展，因而此類藥物對腎功能的遠期影響尚難以判斷。

需要指出的是，腫瘤與腎臟之間本身存在千絲萬縷的聯系。免疫抑制劑如細胞毒藥物等可導致發(fā)生腫瘤的風險增加，而潛在的惡性腫瘤也可導致多種腎小球和腎間質、血管病變[20]?；熯^程中出現腎臟損害時，切忌武斷結論與化療藥物相關，仍應密切監(jiān)測有無腫瘤復發(fā)，排除腫瘤相關腎小球疾病，以免延誤治療時機。

小結：本文報道一例使用貝伐珠單抗治療后出現腎臟損害的病例，腎活檢提示明顯內皮細胞病變伴系膜溶解，系膜區(qū)、內皮下和上皮側可見電子致密物沉積。使用抗VEGF藥物前后應注意評估患者尿檢及腎功能，權衡用藥的利與弊，根據情況調整化療方案。此外，臨床在用藥過程中出現腎損害時，仍需密切監(jiān)測有無腫瘤復發(fā)，排除腫瘤相關腎小球疾病。

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(本文編輯 律 舟 莫 非)

Protenuria and hypertension after bevacizumab treatment

ANYu,WUYan,LIUZhihong

NationalClinicalResearchCenterofKidneyDiseases,JinlingHospital,NanjingUniversitySchoolofMedicine,Nanjing210016,China

A 63-year-old man with metastatic liver cancer was treated with bevacizumab and capecitabine.He presented with proteinuria about 2 years after the initiation of chemotherapy.Chemotherapy was continued and he progressed to nephrotic syndrome with severe hypertension and mild renal dysfunction.Renal biopsy revealed obvious endothelial damage with mesangiolysis.Electron microscopy showed mesangial,subendothelial and electron-dense deposits.According to the clinical manifestation and histological change,bevacizumab was the probable cause of renal damage in this patient.

bevacizumab membranoproliferative glomerular nephritis endothelial damage tumor

10.3969/cndt.j.issn.1006-298X.2017.01.021

南京軍區(qū)南京總醫(yī)院腎臟科 國家腎臟疾病臨床醫(yī)學研究中心 全軍腎臟病研究所(南京，210016)

2016-07-05