甘氨雙唑鈉聯合鴉膽子油乳介入治療原發(fā)性肝癌的療效以及對可溶性B7-H4的影響

李虎年 何 婷 許 濤

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甘氨雙唑鈉聯合鴉膽子油乳介入治療原發(fā)性肝癌的療效以及對可溶性B7-H4的影響

李虎年 何 婷 許 濤

目的 探討甘氨雙唑鈉聯合鴉膽子油乳介入治療原發(fā)性肝癌的療效及對血清中可溶性B7-H4的影響。方法 將110例原發(fā)性肝癌患隨機分為對照組和治療組各55例。對照組采取緩慢注入比柔比星、順鉑、氟尿嘧啶以及用比柔比星與碘化油混懸劑栓塞腫瘤血管。治療組緩慢注入鴉膽子油，用鴉膽子油與碘化油混懸劑栓塞腫瘤血管；同時給予甘氨雙唑鈉靜脈滴注。比較兩組臨床受益反應率、不良反應及疾病緩解率。監(jiān)測兩組血清可溶性B7-H4水平。結果 治療組患者臨床受益率明顯高于對照組(P<0.01，P<0.05)。治療組不良反應發(fā)生率為37.08%，對照組為54.01%，治療組明顯低于對照組(χ2=6.39，P<0.05)。治療組近期總緩解率為90.91%，對照組為72.73%，治療組高于對照組(P<0.01)。治療后2周和1個月，治療組患者血清中可溶性B7-H4水平顯著低于對照組同期，有顯著性差異(P<0.01)。結論 甘氨雙唑鈉聯合鴉膽子油乳介入治療原發(fā)性肝癌的療效顯著，下調血清中可溶性B7-H4水平可能與其療效有關。

原發(fā)性肝癌；甘氨雙唑鈉；鴉膽子油乳介入；可溶性B7-H4

(ThePracticalJournalofCancer,2017,32:1139～1141)

原發(fā)性肝癌在早期癥狀常表現不典型，大多數患者在就診時已失去手術時機，隨著介入治療的逐漸發(fā)展及其獨特的療效，成為了中晚期肝癌患者重要療法[1-2]。肝動脈栓塞化療(TACE)對原發(fā)性肝癌有一定療效，但遠期效果尚不令人滿意，且不良反應較多，而該病患者大部分年齡較大，常合并一些其他疾病或器官功能障礙等，探尋1種有效且安全的療法對治療原發(fā)性肝癌具有重要臨床價值[3-4]。研究表明，中醫(yī)藥可增強原發(fā)性肝癌患者對手術的耐受性以及機體的免疫功能，將中藥及其復方制劑用于原發(fā)性肝癌的介入治療地位越來越突出[5]。本研究對55例原發(fā)性肝癌中晚期患者采取甘氨雙唑鈉聯合鴉膽子油乳介入治療，取得了較好的效果，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究共納入病例110例，為我院腫瘤科2013年3月至2015年7月收治的原發(fā)性肝癌患者，隨機分為對照組和治療組，各55例。對照組：男性40例，女性15例；年齡60～73歲，平均(65.62±8.83)歲；Chi1d肝功能分級：A級20例，B級35例，C級0例；臨床分期：Ⅱ期29例，Ⅲ期26例；影像學檢查：巨塊型26例，結節(jié)型25例，彌漫型4例；生長部位：肝右葉35例，肝左葉16例，雙葉4例。治療組：男性42例，女性13例；年齡61～75歲，平均(65.90±8.72)歲；Chi1d肝功能分級：A級19例，B級36例，C級0例；臨床分期：Ⅱ期30例，Ⅲ期25例；影像學檢查：巨塊型27例，結節(jié)型25例，彌漫型4例；生長部位：肝右葉34例，肝左葉18例，雙葉3例。兩組患者性別、年齡、肝功能分級、臨床分期、腫瘤類型及腫瘤部位等方面比較無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。原發(fā)性肝癌診斷標準：依據《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范》[6]標準，并結合甲胎蛋白(AFPU)和影像學查診。入選標準：①滿足原發(fā)性肝癌診斷者；②Child肝功能分級為A級或B級者；③Karnofsky評分≥60分者；④年齡18～70歲；⑤患者及其家屬知情，并簽署知情協議。排除標準：①不具備以上相關診斷標準者；②藥物過敏者；③預計生存期小于6個月者；④門靜脈主干癌栓阻塞者；⑤合并其他嚴重疾病及精神患者。

1.2 方法

術前準備：患者均進行Seldinger's 插管，緩慢注入不同的栓塞劑及藥物。對照組：緩慢注入比柔比星40 mg/m2、順鉑60 mg/m2、氟尿嘧啶600 mg/m2，用混懸劑(比柔比星10mg 與碘化油10 mL)栓塞腫瘤血管。治療組：緩慢注入鴉膽子油40 mL，用混懸劑(鴉膽子油10 mL與碘化油10 mL)栓塞腫瘤血管；同時給予甘氨雙唑鈉(800 mg/m2)治療，于術前用100 mL生理鹽水稀釋靜脈滴注。術后：所有患者給予常規(guī)護肝、制酸護胃等對癥治療。兩組患者根據情況一般間隔4～6周給予1次重復介入治療。對照組共137次介入，平均每例2.5次，治療組共127次介入，平均每例2.3次；兩組患者的介入次數比較無統(tǒng)計學意義。

1.3 觀察指標

兩組患者的臨床受益反應率：評價指標包括對疼痛、體力狀況以及體重改變。評判標準：①鎮(zhèn)痛藥物用量減少≥50%；②疼痛強度減輕>50%；③體力狀況按卡氏評分標準改善≥20分；④疼痛程度和體力狀況均穩(wěn)定，且非體液滯留體重增加≥7%。持續(xù)4周以上符合上述任1項，且無任1項惡化者，即確定為臨床受益者。兩組不良反應：每一化療周期后均行不良反應評價，采取WHO規(guī)定[7]的血液學及非血液學不良反應進行分級。兩組血清可溶性B7-H4水平測定：晨起抽取所有患者空腹外周血，室溫離心取血清，應用酶聯免疫吸附法(Elisa)分別于治療前及治療后2周、1個月測定。

1.4 療效標準

兩組近期療效依據WHO推薦實體瘤療效評價標準[8]。完全緩解(CR)：瘤體無活性；部分緩解(PR)：腫瘤最大垂直徑乘積減少50%；穩(wěn)定(NC)：病灶兩徑乘積縮小50%，無新發(fā)病灶；進展(PD)：病灶無改善，出現新發(fā)病灶?？偩徑饴?CR+PR+NC。

1.5 統(tǒng)計學方法

2 結果

2.1 兩組臨床受益反應率比較

治療組臨床受益反應率明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01，P<0.05)，見表1。

表1 兩組臨床受益反應率比較(例，%)

注：a為與對照組相比，P<0.01；b為與對照組相比，P<0.05。

2.2 兩組不良反應比較

治療組不良反應發(fā)生率為37.08%，對照組為54.01%，治療組明顯低于對照組(χ2=6.39，P<0.05)，見表2。

表2 兩組不良反應情況比較/例

注：a為與對照組比較，P<0.05。

2.3 兩組近期療效比較

治療組近期總緩解率為90.91%，對照組為72.73%，治療組顯著優(yōu)于對照組(P<0.05)，見表3。

表3 兩組近期療效比較/例

注：a 與對照組相比，P<0.05。

2.4 兩組患者血清可溶性B7-H4水平比較

治療后2周，治療組患者血清中可溶性B7-H4水平較治療前顯著下降(P<0.01)。治療后1個月，兩組患者血清中可溶性B7-H4水平均顯著下降(P<0.01)。治療后2周和1個月，治療組患者血清中可溶性B7-H4水平顯著低于對照組同期，有顯著性差異(P<0.01)，見表4。

表4 兩組患者血清可溶性B7-H4水平比較

注：a為與同組治療前相比，P<0.01；b為與對照組治療后同期相比，P<0.01。

3 討論

介入治療是中晚期原發(fā)性肝癌的常用療法，臨床將比柔比星、順鉑、氟尿嘧啶等用于原發(fā)肝癌治療均起到一定的治療效果[9]。然而，單純上述藥物干預整體效果尚待提高，且不良反應多。以往認為，肝動脈化療栓塞為原發(fā)性肝癌中晚期臨床常用療法，但常由于肝細胞數量減少、肝微循環(huán)障礙以及轉化功能降低，引起化療藥物的吸收、分布、代謝以及利用度差，達到預期目的難度較大，尤其對中晚期老年原發(fā)性肝癌患者需一種安全有效的療法[10]。

鴉膽子油的主要成分為油酸，是從鴉膽子中提取的脂肪油，其有很強的抗腫瘤活性，鴉膽子油乳劑已廣泛應用于多種腫瘤的臨床治療，且毒副反應少，鴉膽子油乳也常用于動脈栓塞達到治療腫瘤的效果[11-12]。鴉膽子油乳可直接靜脈給藥或動脈灌注，聯合化療或放療均可提高療效，減輕毒副反應，改善生活質量等[13]。甘氨雙唑鈉為新型硝基咪唑類化合物的一種，具有親腫瘤、低毒，對化療有顯著增敏作用。甘氨雙唑鈉可抑制聚合酶β，對腫瘤細胞中受損的DNA分子的修復和起腫瘤乏氧細胞的潛在致死損傷修復到抑制作用，從而提高化療對腫瘤細胞的殺滅效果[14]。研究證實，甘氨雙唑鈉可明顯降低肝動脈化療栓塞術中肝癌細胞的耐藥性，對提高原發(fā)性肝癌的治療效果[14]。

本文用甘氨雙唑鈉聯合鴉膽子油乳介入治療，與傳統(tǒng)化療藥/碘油灌注栓塞化療治療比較，結果顯示：甘氨雙唑鈉聯合鴉膽子油乳介入治療患者的臨床受益率明顯高于對照組(P<0.01，P<0.05)；其不良反應發(fā)生率為37.08%，治療組明顯少于對照組(P<0.05)；甘氨雙唑鈉聯合鴉膽子油乳介入治療的總緩解率為90.91%，顯著優(yōu)于對照組(P<0.01)。上述結果提示了甘氨雙唑鈉聯合鴉膽子油乳介入治療原發(fā)性肝癌可起到增效減毒的效果。

可溶性B7-H4位于人體染色體1p11.1，對T細胞增殖、正常細胞周期發(fā)展等可抑制，負相調控細胞免疫應答。研究顯示，血清中的可溶性B7-H4通過T細胞的負相調空作用，促進癌細胞免疫逃逸，進而促進腫瘤的發(fā)生、生長等[15]。可溶性B7-H4在原發(fā)性肝癌發(fā)展中的作用也已證實，即可溶性B7-H4與原發(fā)性肝癌的瘤灶大小、病理分期等臨床特征緊密相關，是評估原發(fā)性肝癌療效的有效臨床指標[16]。本次結果發(fā)現，治療后2周和1個月，甘氨雙唑鈉聯合鴉膽子油乳介入治療患者血清中可溶性B7-H4水平顯著低于對照組同期，比較有顯著性差異(P<0.01)。提示了甘氨雙唑鈉聯合鴉膽子油乳介入治療對原發(fā)性肝癌起到更好的療效。

綜上所述，甘氨雙唑鈉聯合鴉膽子油乳介入治療原發(fā)性肝癌較傳統(tǒng)化療，起到了增效減毒的效果，下調患者血清中可溶性B7-H4水平可能與之有關。

[1] 張莉莉,王 立.肝癌癌前病變防治機制的研究概況〔J〕.中國中西醫(yī)結合雜志,2010,30(9):1003-1008.

[2] 顏 見,姚志成,鄧美海.乙型肝炎病毒相關性肝癌發(fā)生的分子機制研究進展〔J〕.中華普通外科學文獻(電子版),2012,6(5):434-438.

[3] Qin S,Bai Y,Lim H Y,et al.Randomized,multicenter,op- en-label study of oxaliplatin plus fluorouracil /leucovorin versus doxorubicin as palliative chemotherapy in patients with advanced hepatocellular carcinoma from Asia〔J〕.J Clin Oncol,2013,31(28): 3501-3508.

[4] 陳子瑤,梁 健,鄧 鑫.中西醫(yī)結合預防原發(fā)性肝癌術后復發(fā)作用的系統(tǒng)評價〔J〕.中國中西醫(yī)結合雜志,2014,34(6):671-675.

[5] 楊 林,秦建民.原發(fā)性肝癌術后復發(fā)與轉移的非手術治療現狀與進展〔J〕.肝膽胰外科雜志,2011,23(2):170-173.

[6] 中華人民共和國衛(wèi)生部.原發(fā)性肝癌診療規(guī)范 (2011 年版)〔J〕.臨床腫瘤學雜志,2011,16 (10):929 -946.

[7] Therasse P,鄢 踐,曾益新.實體瘤療效評定最新指南〔J〕.國外醫(yī)學(腫瘤學分冊),2000,27(6):56.

[8] Cordonnier M.Classification and profile of adverse drug effects〔J〕.Bull Soc Belge Ophtalmol,2007,38(304):15-16.

[9] 王 斌,田華琴,梁貴文,等.肝積方聯合鴉膽子油乳介入治療對中晚期原發(fā)性肝癌患者生活質量的影響〔J〕.中國中西醫(yī)結合雜志,2009,29(3):257-260.

[10] 楊明鎮(zhèn),王 慧,蔣國軍,等.鴉膽子油乳介入治療老年中晚期原發(fā)性肝癌〔J〕.中國實驗方劑學雜志,2011,17(2):235-237.

[11] 丁雨欽,曲 杰,張晶晶,等.鴉膽子油乳聯合siRNAERCC1對肺腺癌A549/DDP細胞的耐藥逆轉作用〔J〕.中國實驗方劑學雜志,2012,18(20):235-239.

[12] 王 權,王滿才,何曦冉,等.鴉膽子油乳聯合含鉑類-線化療方案治療非小細胞肺癌的Meta 分析〔J〕.中國中藥雜志,2012,37(13):2011-2029.

[13] 楊旭平,黃毅嵐,沈宏萍,等,鴉膽子油乳注射劑聯合化療治療胃癌的系統(tǒng)評價〔J〕.中國實驗方劑學雜志,2016,22(4):208-212.

[14] 白英利,張 毅,王文輝.甘氨雙唑鈉在原發(fā)性肝癌經導管動脈化療栓塞術中的應用觀察〔J〕.內科,2007,2(4):498-499.

[15] Smith JB,Stashwick C,Powell DJ Jr.B7-H4 as a potential target for immunotherapy for gynecologic cancers:a closer look〔J〕.Gynecol Oncol,2014,134(1):181-189.

[16] 梁衛(wèi)明,陳義雄,陳建業(yè),等.可溶性B7-H4在肝癌患者血清中的表達及介入治療和手術治療對其表達的影響〔J〕.中華實驗外科雜志,2014,31(11):2554-2555.

(編輯：吳小紅)

Efficacy of Sodium Glycididazole Plus Brucea Javanica Oil Emulsion in Treating Primary Liver Cancer and the Influence on Soluble B7-H4

LIHunian,HETing,XUTao.People’sHospitalAffiliatedtoHubeiUniversityofMedicine，Shiyan,442000

Objective To study the efficacy of sodium glycididazole plus brucea javanica oil emulsion in treating primary liver cancer,and the influence on serum level of soluble B7-H4.Methods 110 cases with primary liver cancer were randomly divided into the control group and the treatment group,55 cases in each group.The control group was treated with amrubicin hydrochloride,cisplatinum,fluorouracil,and suspensions of amrubicin hydrochloride and iodinated oil bolting tumor blood vessels.The treatment group was treated with brucea javanica oil emulsion,suspensions of brucea javanica oil emulsion and iodinated oil bloting tumor blood vessels,and sodium glycididazole with intravenous drip.The clinical benefit rates,the incidence of toxic side effects,and disease remission rate were compared between the 2 groups.Serum level of soluble B7-H4 was detected in both groups.Results Clinical benefit rate of the treatment group was higher than that of the control group(P<0.01，P<0.05).The incidence of toxic side effects in the treatment group(37.08%) was less than that of the control group(54.01%)(χ2=6.39，P<0.05).The total remission rate of the treatment group was 90.91%,which was superior to the control group,72.73%(P<0.01).Serum level of soluble B7-H4 of the treatment group was higher than the control group 2 weeks and 1 month after treatment with statistic difference(P<0.01).Conclusion Efficacy of sodium glycididazole plus brucea javanica oil emulsion in treating primary liver cancer is significant,and may be related to down-regulation of serum level of soluble B7-H4.

Primary liver cancer；Sodium glycididazole；Brucea javanica oil emulsion；Soluble B7-H4

442000 湖北醫(yī)藥學院附屬人民醫(yī)院

許 濤

10.3969/j.issn.1001-5930.2017.07.029

R735.7

A

1001-5930(2017)07-1139-03

2016-08-08

2017-04-10)