枸櫞酸咖啡因?qū)υ绠a(chǎn)兒早期腦電活動(dòng)的影響

錢瑞英 孫建華

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬上海兒童醫(yī)學(xué)中心新生兒重癥監(jiān)護(hù)室（上海 200127）

枸櫞酸咖啡因?qū)υ绠a(chǎn)兒早期腦電活動(dòng)的影響

錢瑞英 孫建華

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬上海兒童醫(yī)學(xué)中心新生兒重癥監(jiān)護(hù)室（上海 200127）

目的研究枸櫞酸咖啡因?qū)υ绠a(chǎn)兒生后早期腦電活動(dòng)的影響。方法選取2016年1月—2016年9月出生后即收治新生兒重癥監(jiān)護(hù)室，產(chǎn)時(shí)無窒息搶救史、出生胎齡28～34周的早產(chǎn)兒為研究對(duì)象，以住院期間未使用任何興奮呼吸中樞藥物的早產(chǎn)兒為正常對(duì)照組，以相同校正胎齡、住院期間規(guī)范使用過枸櫞酸咖啡因治療早產(chǎn)兒為咖啡因組。在咖啡因組早產(chǎn)兒停用枸櫞酸咖啡因后，分別在校正胎齡33、34、35周行振幅整合腦電圖（aEEG）檢測(cè)，每次連續(xù)監(jiān)測(cè)4 h，使用Burdjalov評(píng)分表對(duì)aEEG圖像進(jìn)行評(píng)價(jià)并分別測(cè)算暴發(fā)間期，分析枸櫞酸咖啡因?qū)τ谠绠a(chǎn)兒生后早期腦電活動(dòng)的影響。結(jié)果共納入49例早產(chǎn)兒，咖啡因組21例、對(duì)照組28例，男女比例1.45:1 。在同一校正胎齡時(shí)，咖啡因組與對(duì)照組aEEG的Burdjalov評(píng)分總分及各單項(xiàng)評(píng)分的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；咖啡因組的暴發(fā)間期短于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。所有入選早產(chǎn)兒aEEG監(jiān)測(cè)時(shí)均未見明顯驚厥樣電活動(dòng)。結(jié)論枸櫞酸咖啡因的使用對(duì)早產(chǎn)兒早期腦電活動(dòng)有影響，可能加速了早產(chǎn)兒腦功能發(fā)育成熟。

枸櫞酸咖啡因； 振幅整合腦電圖； 腦發(fā)育； 早產(chǎn)兒

近年來，隨著產(chǎn)科技術(shù)和新生兒重癥監(jiān)護(hù)水平的提高，更多小胎齡早產(chǎn)兒和低出生體質(zhì)量兒得以存活。存活后的早產(chǎn)兒面臨許多問題，如呼吸問題、長期神經(jīng)發(fā)育不良等。原發(fā)性呼吸暫停是目前新生兒重癥監(jiān)護(hù)病房的主要臨床問題之一，尤其容易出現(xiàn)于胎齡34周以下的早產(chǎn)兒中。枸櫞酸咖啡因?qū)儆诩谆S嘌呤類藥物，由于其半衰期長，毒副作用小，無需監(jiān)測(cè)血藥濃度等特點(diǎn)，目前已逐漸替代氨茶堿成為治療早產(chǎn)兒呼吸暫停的一線首選藥物，有助于治療早產(chǎn)兒呼吸暫停，縮短機(jī)械通氣時(shí)間，降低支氣管肺發(fā)育不良發(fā)生率[1]。近年來，部分研究發(fā)現(xiàn)枸櫞酸咖啡因?qū)τ谛律鷥荷窠?jīng)系統(tǒng)的發(fā)育可能同樣具有一定影響，具體機(jī)制不明。使用振幅整合腦電圖（amplitude-integrated electroencephalography，aEEG）監(jiān)測(cè)早產(chǎn)兒腦功能時(shí)發(fā)現(xiàn)，枸櫞酸咖啡因使用過程中會(huì)對(duì)早產(chǎn)兒腦電活動(dòng)產(chǎn)生影響，使用后2小時(shí)內(nèi)腦電活動(dòng)連續(xù)性較使用前增加[2,3]，但對(duì)于長期使用枸櫞酸咖啡因早產(chǎn)兒的腦電發(fā)育整體變化研究不多。本研究以未使用任何興奮呼吸中樞藥物的早產(chǎn)兒為對(duì)照，通過對(duì)長期使用枸櫞酸咖啡因及未使用枸櫞酸咖啡因的早產(chǎn)兒aEEG進(jìn)行監(jiān)測(cè)，探討枸櫞酸咖啡因?qū)υ绠a(chǎn)兒早期腦電活動(dòng)的影響。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

以2016年1月至2016年9月上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬上海兒童醫(yī)學(xué)中心新生兒重癥監(jiān)護(hù)室（NICU）收治的早產(chǎn)兒為研究對(duì)象。研究對(duì)象入選標(biāo)準(zhǔn)：①出生后即由產(chǎn)科轉(zhuǎn)至本院NICU的出生胎齡28～34周的早產(chǎn)兒；②產(chǎn)時(shí)無窒息搶救史。研究對(duì)象排除標(biāo)準(zhǔn)：①嚴(yán)重中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染；②先天性發(fā)育異常、可疑染色體畸形、遺傳代謝性疾病；③頭顱B超或MRI檢查確定存在缺氧缺血性腦病（HIE）、腦室周圍白質(zhì)軟化（PVL）、腦室內(nèi)出血（IVH）；④家屬放棄治療及住院期間死亡的患兒。

所有入選早產(chǎn)兒依據(jù)住院期間是否使用枸櫞酸咖啡因治療進(jìn)行分組，住院期間未使用任何興奮呼吸中樞藥物的早產(chǎn)兒為正常對(duì)照組，以相同校正胎齡、住院期間規(guī)范使用過枸櫞酸咖啡因治療早產(chǎn)兒為咖啡因組。

本研究獲得醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)以及患兒家長知情同意。

1.2 方法

1.2.1 胎齡確定 評(píng)定出生胎齡以末次月經(jīng)周期和/或通過圍生期胎兒B超或/和采用Ballard評(píng)分。校正胎齡（postmenstrual age，PMA）=出生胎齡+生后日齡。

1.2.2 咖啡因治療 住院期間入選早產(chǎn)兒出現(xiàn)呼吸暫停[4]者，予枸櫞酸咖啡因進(jìn)行治療。首劑20 mg/kg，24 小時(shí)后每日給予維持量5 mg/kg，每天1次靜脈注射，連續(xù)監(jiān)測(cè)7天無呼吸暫停則停藥。

1.2.3 aEEG監(jiān)測(cè) ①所有入選早產(chǎn)兒均使用Nicoletone腦功能儀，采用一次性電極，描記前清潔頭皮，接通電源，參照10～20國際電極安放法將電極置于C3和C4處，校正儀器，保持阻抗<20 kΩ。②aEEG監(jiān)測(cè)前入選早產(chǎn)兒枸櫞酸咖啡因治療已結(jié)束。③aEEG檢查前一周內(nèi)無應(yīng)用鎮(zhèn)靜劑或鎮(zhèn)痛藥物史。aEEG監(jiān)測(cè)時(shí)血糖、電解質(zhì)、內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，血紅蛋白正常。④于校正胎齡33周、34周、35周對(duì)枸櫞酸咖啡因組早產(chǎn)兒及相同校正胎齡的對(duì)照組早產(chǎn)兒進(jìn)行aEEG監(jiān)測(cè)，每次連續(xù)監(jiān)測(cè)4小時(shí)。描記期間記錄各種可能導(dǎo)致aEEG變化的事件：如喂奶、更換尿布、靜脈穿刺或注射藥物等。

1.2.4 aEEG圖形分析 ①參照Burdjalov評(píng)分系統(tǒng)[5]對(duì)aEEG圖形按背景連續(xù)性、睡眠-覺醒周期（周期性）、下邊界振幅和帶寬4個(gè)方面行成熟性評(píng)估并計(jì)算分值（表1）；②記錄下邊界電壓值：當(dāng)出現(xiàn)睡眠-覺醒周期時(shí)，下邊界電壓以窄帶的下邊界為準(zhǔn)；③記錄寬帶時(shí)程；④記錄暴發(fā)間期長短：暴發(fā)間期（interburst intervals，IBIs）定義為兩次相鄰腦電暴發(fā)之間，波幅小于25 μV，持續(xù)時(shí)間1 s以上，且各導(dǎo)聯(lián)同步存在；⑤記錄病理波形：驚厥樣活動(dòng)等。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

應(yīng)用SPSS 23.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。正態(tài)分布計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，兩組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布計(jì)量資料以中位數(shù)（四分位數(shù)間距）表示，兩組間比較采用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)及百分比表示，兩組間比較采用χ2檢驗(yàn)及Fisher精確概率法。以P<0.05差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表1 早產(chǎn)兒aEEG成熟度評(píng)分

2 結(jié)果

2.1 研究對(duì)象一般情況

共納入早產(chǎn)兒49例，其中住院期間使用枸櫞酸咖啡因早產(chǎn)兒共計(jì)21例，男15例、女6例，PMA 33周6例、PMA 34周9例、PMA 35周6例；對(duì)照組共28例，男14例、女14例，PMA 33周6例、PMA 34周9例、PMA 35周13例。兩組一般資料見表2。

同一校正胎齡時(shí)，枸櫞酸咖啡因組及對(duì)照組早產(chǎn)兒出生胎齡、出生體質(zhì)量，新生兒性別、監(jiān)測(cè)aEEG時(shí)體質(zhì)量、母親年齡、母親妊娠期合并癥、生產(chǎn)方式、Apgar評(píng)分方面差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），故兩組早產(chǎn)兒一般情況具有可比性。

2.2 住院期間治療和并發(fā)癥情況

PMA33周、PMA34周、PMA35周枸櫞酸咖啡因組早產(chǎn)兒住院期間枸櫞酸咖啡因使用天數(shù)分別為：（25.66±4.03）d、（16.55±6.06）d、（20.66±8.08）d。在同一校正胎齡時(shí)（PMA33周、PMA34周、PMA35周），枸櫞酸咖啡因組及對(duì)照組患兒在呼吸系統(tǒng)主要疾病、呼吸機(jī)使用率、呼吸機(jī)使用總時(shí)間、支氣管肺發(fā)育不良的發(fā)生率方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），兩組早產(chǎn)兒在呼吸系統(tǒng)主要疾病、臨床呼吸機(jī)輔助通氣情況方面具備可比性。

表2 兩組早產(chǎn)兒一般情況比較

PMA 35周早產(chǎn)兒，枸櫞酸咖啡因組住院期間吸氧總時(shí)間明顯長于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。PMA 33周、PMA 35周早產(chǎn)兒，枸櫞酸咖啡因組總住院時(shí)間長于對(duì)照組（P<0.01）。PMA 33周、PMA 35周早產(chǎn)兒，枸櫞酸咖啡因組達(dá)到全腸道喂養(yǎng)時(shí)間長于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）。在同一校正胎齡時(shí)（PMA 33周、PMA 34周、PMA 35周），枸櫞酸咖啡因組及對(duì)照組早產(chǎn)兒發(fā)生貧血、需要輸血的比例差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表3。

2.3 兩組早產(chǎn)兒aEEG比較

隨著校正胎齡的增加，兩組早產(chǎn)兒的Burdjalov總分、連續(xù)性得分、周期性得分、帶寬得分趨于增加，IBI間期逐漸縮短，提示隨著校正胎齡的增長，入選早產(chǎn)兒aEEG逐漸成熟。同一校正胎齡時(shí)，枸櫞酸咖啡因組與對(duì)照組相比，IBI間期均較短，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。PMA 34周時(shí)，枸櫞酸咖啡因組下邊界電壓低于對(duì)照組電壓，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.014），此種現(xiàn)象在PMA 33周及PMA 35周均未觀察到。同一校正胎齡時(shí)，枸櫞酸咖啡因組與對(duì)照組相比，Burdjalov總分、連續(xù)性得分、周期性得分、帶寬得分差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；所有入選早產(chǎn)兒監(jiān)測(cè)aEEG時(shí)均已形成一定睡眠覺醒周期，同一校正胎齡枸櫞酸咖啡因組及對(duì)照組寬帶時(shí)程差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。監(jiān)測(cè)片段中偶見單個(gè)驚厥樣電活動(dòng)表現(xiàn)，結(jié)合aEEG監(jiān)測(cè)時(shí)護(hù)理記錄，考慮此處并非病理波形，為外界干擾所致。見表4。

表3 兩組早產(chǎn)兒住院期間治療及并發(fā)癥情況

3 討論

既往研究發(fā)現(xiàn)早產(chǎn)兒aEEG與胎齡顯著相關(guān)，隨著胎齡的增長逐漸成熟[5,6]。出生時(shí)早產(chǎn)兒大腦尚未發(fā)育成熟，生后接觸到的各種刺激、多種圍生期因素均有可能影響腦電發(fā)育過程[7]。枸櫞酸咖啡因使用也會(huì)影響早產(chǎn)兒腦電活動(dòng)，用藥后2 小時(shí)內(nèi)aEEG的連續(xù)性較用藥前明顯增加[2,3]，但這種影響是否只是短時(shí)性的，長期使用是否會(huì)對(duì)早產(chǎn)兒整體腦功能產(chǎn)生長期影響研究較少。有研究對(duì)33例出生胎齡<34周早產(chǎn)兒的aEEG進(jìn)行監(jiān)測(cè)，發(fā)現(xiàn)校正胎齡36周時(shí)，住院期間曾使用過枸櫞酸咖啡因治療的早產(chǎn)兒相比未使用任何刺激呼吸中樞藥物的早產(chǎn)兒，aEEG的Burdjalov總分更高[3]。

本研究采用同樣的Burdjalov評(píng)分系統(tǒng)[5]對(duì)入選早產(chǎn)兒aEEG進(jìn)行評(píng)價(jià)，試圖探討枸櫞酸咖啡因的使用對(duì)早產(chǎn)兒整體腦電活動(dòng)的長期影響。為了排除校正胎齡對(duì)于早產(chǎn)兒腦成熟度本身的影響，本研究將入選早產(chǎn)兒按照其校正胎齡分層，分別在校正胎齡33、34及35周時(shí)，對(duì)住院期間使用過枸櫞酸咖啡因治療的早產(chǎn)兒及相應(yīng)校正胎齡未使用任何興奮呼吸中樞藥物的對(duì)照組早產(chǎn)兒的aEEG進(jìn)行對(duì)比，結(jié)果顯示隨著校正胎齡增加，兩組入選早產(chǎn)兒的Burdjalov總分、連續(xù)性得分、周期性得分、帶寬得分均趨于增加，提示隨著校正胎齡的增加，兩組早產(chǎn)兒aEEG更加成熟。然而，對(duì)于同一校正胎齡的兩組患兒，本研究得出其Burdjalov總分、連續(xù)性得分、周期性得分、帶寬得分兩組之間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。該結(jié)果與既往研究結(jié)果[3]不同，考慮可能有兩方面的原因：①本研究各校正胎齡組，枸櫞酸咖啡因組及對(duì)照組樣本量較??；②Burdjalov評(píng)分法是一種半定量分析方法，該方法已被證明在>32周早產(chǎn)兒成熟性評(píng)估中存在一定局限性[6]，不能敏感地反映>32周早產(chǎn)兒成熟性的微小變化。

表4 兩組早產(chǎn)兒aEEG情況比較

本研究同時(shí)計(jì)算了早產(chǎn)兒暴發(fā)間期（interburst intervals，IBI）。早產(chǎn)兒典型的腦電圖是夾雜在低電壓中的不連續(xù)中高波幅暴發(fā)活動(dòng)，低電壓期即為暴發(fā)間期，隨著腦發(fā)育的逐漸成熟，早產(chǎn)兒腦電活動(dòng)逐漸趨于連續(xù)，低電壓期即IBI間期逐漸縮短，中高波幅的暴發(fā)活動(dòng)時(shí)間逐漸延長，至足月兒形成具有連續(xù)波形的腦電圖。IBI間期長短與腦皮質(zhì)發(fā)育的程度密切相關(guān)，腦皮質(zhì)發(fā)育越成熟，IBI間期相對(duì)越短[8]。IBI間期的縮短與早產(chǎn)兒腦發(fā)育過程中，腦皮質(zhì)不斷折疊，神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞不斷遷移相適應(yīng)[9]。相關(guān)研究對(duì)出生胎齡24～28周的早產(chǎn)兒生后72小時(shí)以內(nèi)aEEG進(jìn)行分析并隨訪至校正年齡2歲，發(fā)現(xiàn)暴發(fā)間期的延長與2歲時(shí)不良神經(jīng)結(jié)局預(yù)后有關(guān)[10]。因此目前認(rèn)為IBI間期也是反映早產(chǎn)兒大腦成熟度的重要標(biāo)志[11,12]。本研究發(fā)現(xiàn)同一校正胎齡時(shí)，枸櫞酸咖啡因組及對(duì)照組早產(chǎn)兒IBI間期差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，枸櫞酸咖啡因組IBI間期較對(duì)照組IBI間期短。提示在同一糾正胎齡時(shí)，枸櫞酸咖啡因組早產(chǎn)兒腦電活動(dòng)更加成熟。

近些年來，越來越多的研究發(fā)現(xiàn)枸櫞酸咖啡因?qū)τ谠绠a(chǎn)兒神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育具有一定保護(hù)、促進(jìn)作用[1]，2012年歐洲、加拿大、澳大利亞聯(lián)合發(fā)表的對(duì)1 640例出生體質(zhì)量為500～1 250 g早產(chǎn)兒的5年隨訪結(jié)果顯示[13]，使用咖啡因治療的早產(chǎn)兒5歲時(shí)運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)性更好，視覺感受能力更強(qiáng)，影像學(xué)顯示腦白質(zhì)組織更成熟。本研究從腦電發(fā)育的角度提示枸櫞酸咖啡因確實(shí)可能在生后早期促進(jìn)早產(chǎn)兒腦功能成熟。枸櫞酸咖啡因?qū)ι窠?jīng)系統(tǒng)具體作用機(jī)制尚不明確，目前研究認(rèn)為，枸櫞酸咖啡因是非選擇性腺苷受體抑制劑，腺苷高表達(dá)可以促進(jìn)細(xì)胞凋亡活性的表達(dá)[14]，導(dǎo)致自由基和凋亡蛋白酶的升高[15]，抑制誘發(fā)電位突觸抑制，在新生腦組織中阻斷腺苷受體表達(dá)有抑制凋亡的作用[16]。同時(shí)，枸櫞酸咖啡因的使用可以增加海馬神經(jīng)元粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和游離核糖體的含量，調(diào)節(jié)腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子等相關(guān)蛋白的表達(dá)[17,18]，這可能是枸櫞酸咖啡因促進(jìn)早產(chǎn)兒神經(jīng)發(fā)育的機(jī)制之一。

由于本研究使用咖啡因劑量較小，且未在枸櫞酸咖啡因使用過程中進(jìn)行aEEG檢測(cè)，因此不能排除既往文獻(xiàn)中記載的驚厥樣活動(dòng)僅出現(xiàn)在枸櫞酸咖啡因使用過程中的可能性，因此，需要進(jìn)一步完善枸櫞酸咖啡因使用時(shí)的aEEG監(jiān)測(cè)，明確枸櫞酸咖啡因使用過程中對(duì)腦電活動(dòng)的影響。

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Effects of caffeine on cerebral cortical activity in preterm infants

QIAN Ruiying，SUN Jianhua
(Department of Neonatal Intensive Care Unit, Shanghai Children’s Medical Center Affiliated to Shanghai Jiaotong University School of Medicine, Shanghai 200127, China)

ObjectiveTo investigate the effects of caffeine on cerebral cortical activity in preterm infants.MethodsThe preterm infants with 28-34 week gestational age and without asphyxia at birth were recruited as the subjects from January to September 2016. The infants who

conventional caffeine citrate were assigned to the caffeine group, while the infants with the same postmenstrual age did not receive any drugs that excite respiratory center were assigned to the control group. In the caffeine group, after the use of caffeine citrate stopped, the amplitude integration electroencephalogram (aEEG) recording were performed at 33, 34, 35 weeks of postmenstrual age. All the aEEG recordings were continuously monitored for at least 4 hours. The aEEG images were assessed by Burdjalov scoring system, and the interburst intervals were calculated. The effects of caffeine on preterm infants’ cerebral cortical activity in early life were analyzed.ResultsIn a total of 49 preterm infants recruited, 21 were in caffeine group and 28 in control group, and the ratio of male and female was 1.45:1. At the same postmenstrual age, the total score and individual scores of aEEG assessed by Burdjalov scoring system were not signi fi cantly different between caffeine group and control group. However, the length of interburst interval was signi fi cantly shorter in caffeine group than that in control group (P<0.05). All the recruited preterm infants had no seizure-like activity when the aEEG was monitored. Conclusion The use of caffeine citrate has effects on EEG activity in early life of preterm infants, which may accelerate the brain maturation of preterm infants

caffeine; amplitude-integrated electroencephalography; brain development; preterm infant

10.3969/j.issn.1000-3606.2017.06.010

2016-12-06）

（本文編輯：鄒 強(qiáng)）

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