18F-FDOPA與18F-FDG PET/CT診斷腦腫瘤的系統(tǒng)評價

黃世明，羅燕薇，李彥峰，楊 洋，岳建蘭，林志春

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18F-FDOPA與18F-FDG PET/CT診斷腦腫瘤的系統(tǒng)評價

黃世明1,2，羅燕薇2,3，李彥峰1，楊 洋1，岳建蘭1，林志春1

目的 系統(tǒng)評價18F-FDOPA與18F-FDG PET/CT顯像在腦腫瘤診斷中的臨床價值。方法 采用Meta分析與直接比較方法。使用計算機檢索中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫、PubMed、Embase、The Cochrane Library，從建庫至2016年10月，搜索直接比較18F-FDOPA與18F-FDG PET/CT診斷腦腫瘤的診斷性試驗。用Meta-Disc1.4軟件進行分析，計算兩種不同顯像劑的合并敏感度(sensitivity，SEN)、合并特異度(specificity, SPE)、合并陽性似然比(positive likelihood ratio, +LR)、合并陰性似然比(negative likelihood ratio, -LR)、診斷優(yōu)勢比(diagnostic odds ratio, DOR)，并繪制綜合受試者工作特征曲線計算曲線下面積(area under curve, AUC)與Q*值。結(jié)果 最終共納入4篇文章，Meta分析結(jié)果顯示，18F-FDOPA PET/CT對腦腫瘤診斷的合并SEN為0.97(95%CI=0.90～1.00)，SPE為0.67(95%CI=0.45～0.84)，+LR為2.31(95%CI=1.40～3.81)，-LR為0.07(95%CI=0.02～0.24)，DOR為39.72(95%CI=8.94～176.48)，AUC為0.9725，Q*為0.9239。18F-FDG PET/CT對腦腫瘤診斷的合并SEN為0.51(95%CI=0.39～0.63)，SPE為0.75(95%CI=0.53～0.90，+LR為1.59(95%CI=0.70～3.61)，-LR為0.63(95%CI=0.47～0.86)，DOR為2.55(95%CI=0.82～7.92)，AUC為0.5848，Q*為0.5638。結(jié)論18F-FDOPA PET/CT顯像診斷腦腫瘤的敏感性比18F-FDG高，對腦腫瘤具有良好的診斷價值，可作為腦腫瘤診斷的方法之一。

腦腫瘤；PET/CT；18F-FDOPA；18F-FDG

腦腫瘤是嚴重威脅人類健康的疾病之一，其早期診斷及治療過程中早期、準確的療效評估是影響腦腫瘤患者生存率的重要因素，而腦腫瘤的診斷51%依賴于影像學(xué)[1]。PET/CT是一種可同時獲得組織解剖與功能信息的影像檢查方法，越來越成為腦腫瘤的重要診斷方法[2, 3]。18F-FDG是第一個也是目前使用最廣泛的腦腫瘤PET/CT顯像劑，其局部的攝取可反映葡萄糖代謝水平，但18F-FDG在腦腫瘤與腦灰質(zhì)和(或)腦白質(zhì)的攝取對比較低[4]。同時18F-FDG無法區(qū)分腫瘤細胞與炎性細胞，從而限制了在腦腫瘤診斷中的應(yīng)用[5]。研究表明，18F-FDG PET/CT腦腫瘤顯像的診斷價值存在不一致，其敏感性與特異性的變化范圍分別是0.25～1.00與0.22～1.00[6]。

腦腫瘤代謝的主要特點之一是氨基酸代謝合成蛋白質(zhì)明顯增強，氨基酸轉(zhuǎn)運蛋白也相應(yīng)的高表達[7]，而氨基酸類顯像劑能夠反映腦腫瘤的蛋白質(zhì)合成[8]，具有腦腫瘤與正常腦組織的放射性比值高、易于區(qū)分腦腫瘤與炎癥病灶、圖像清晰等優(yōu)點[4]。氨基酸類顯像劑研究最廣的是11C-MET，但11C的半衰期只有20 min且該顯像劑分解代謝快，限制了其臨床應(yīng)用[9]。而18F標記的顯像劑半衰期較長，便于臨床的應(yīng)用。近年來，18F-FDOPA在臨床的研究與應(yīng)用越來越廣，對腦腫瘤具有較好顯像效果[10]。18F-FDOPA PET/CT顯像雖然較早就開始用于腦腫瘤的診斷，但直接比較18F-FDOPA與18F-FDG用于腦腫瘤診斷的研究數(shù)量有限。因此，本文擬對直接比較18F-FDG與18F-FDOPA PET/CT診斷腦腫瘤的臨床試驗進行系統(tǒng)評價，以期在腦腫瘤的PET/CT診斷和療效評價方面為臨床提供更多的參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準 納入標準：(1)文獻類型：直接對照評價18F-FDOPA與18F-FDG PET/CT顯像對腦腫瘤的診斷性試驗；(2)研究類型：回顧性病例對照研究或前瞻性隊列研究；(3)研究對象：所有腦腫瘤患者，性別、年齡、種族、病因與分期不限；(4)診斷：所有納入文獻的病理均經(jīng)手術(shù)活檢、病理檢測或臨床隨訪作為診斷的金標準，同時進行18F-FDOPA與18F-FDG的PET/CT對比檢測；(5)結(jié)局指標：能夠直接或間接從文獻中獲取原始數(shù)據(jù)，如特異性、靈敏性、準確性、陽性預(yù)測值、陰性預(yù)測值；(6)文獻病例數(shù)：文獻所含病例數(shù)不低于10。排除標準：(1)重復(fù)發(fā)表或非原始研究的文獻；(2)數(shù)據(jù)不全、不清晰或數(shù)據(jù)前后出現(xiàn)錯誤；(3)中文或英文以外的文獻。

1.2 文獻檢索

1.2.1 文獻來源 檢索的中文數(shù)據(jù)庫：中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫。英文數(shù)據(jù)庫：PubMed、Embase、The Cochrane Library。各個數(shù)據(jù)庫檢索的年限均從建庫至2016年10月，文獻的語種限于英文與中文。

1.2.2 檢索詞 中文檢索詞：正電子發(fā)射計算機體層攝影(PET)、18F-氟脫氧葡萄糖(18F-FDG)、6-[18F] 氟-L -多巴(18F-FDOPA)、腫瘤。英文檢索詞：position emission tomography、PET、Fluorodeoxyglucose、FDG、 fluoro-L-phenylalanine 、FDOPA、tumor、Neoplasm、Cancer。

1.3 文獻篩選與數(shù)據(jù)提取 由2名研究者分別獨立按照上述檢索詞進行文獻檢索，利用Endnote X7和人工進行查重，閱讀文獻題目和摘要，根據(jù)納入與排除標準篩選文獻，對可能符合的文獻通過下載并閱讀全文進行分析，進一步確認。篩選過程中如遇到難以確定或存在分歧的文獻，通過集體討論和協(xié)商解決。對于最終納入的文獻，利用四格表來提取真陽性、假陽性、真陰性、假陰性、特異性、敏感性和準確性，同時提取文獻其他相關(guān)資料，包括：作者、發(fā)表時間、國家、研究設(shè)計(回顧性或前瞻性)、檢測儀器與顯像劑劑量、金標準等。

1.4 文獻質(zhì)量評價 由2名評價者獨立采用Whiting等[11]制定的診斷性研究質(zhì)量評價量表(quality assessment of diagnostic accuracy studies, QUADAS)的14條目對所有納入文獻進行質(zhì)量評價，評價內(nèi)容包括3個方面(偏倚、變異以及報告質(zhì)量)，對于存在異議的條目進行討論達成共識。每個條目標準分為“是”(滿足條件)、“否”(不滿足或未提及)或“不清楚”(部分滿足或無法從文獻中得到足夠信息)3個評價等級，找出偏倚與變異產(chǎn)生的原因。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理 采用Meta-Disc 1.4軟件對提取納入文獻的數(shù)據(jù)進行Meta分析[12]。采用χ2檢驗分析異質(zhì)性，通過I2來評估多個研究結(jié)果間異質(zhì)性的大小，若I2≤50%表明其異質(zhì)性可接受(I2<25%表明異質(zhì)性較小，25%50%表明存在高度異質(zhì)性，利用隨機效應(yīng)模型合并分析。通過計算靈敏度與特異度之間的Spearman相關(guān)系數(shù)以分析有無閾值效應(yīng)引起的異質(zhì)，然后利用軟件分別計算18F-FDOPA與18F-FDG PET/CT顯像診斷腦腫瘤的SEN、SPE、+LR、-LR，并繪制綜合受試者工作特征曲線SROC并計算AUC。

2 結(jié) 果

2.1 文獻篩選結(jié)果與基本特征 根據(jù)上述檢索詞共檢索出322篇相關(guān)文獻，其中中文文獻151篇，英文文獻171篇。利用Endnote軟件剔除重復(fù)文獻64篇，閱讀剩余文獻的標題和摘要，初步納入51篇文獻。進一步閱讀文獻全文，根據(jù)納入與排除標準，最終納入4篇文獻[13-16]。納入文獻的基本特征與基本統(tǒng)計信息見表1、2。

2.2 納入文獻的質(zhì)量評價 納入的4項研究中，均為回顧性研究，且都是直接比較18F-FDOPA PET/CT與18F-FDG PET/CT顯像對腦腫瘤的診斷。按照QUADAS量表的評價標準，2篇文獻[13,14]有12條項目評價為“是”，2篇文獻[15,16]有11條項目評價為“是”。

表1 納入文獻的基本特征

表2 納入文獻統(tǒng)計信息

注：TP：真陽性；FP：假陽性；FN：假陰性；TN：真陰性

2.3 Meta分析結(jié)果18F-FDOPA PET/CT對腦腫瘤診斷的Meta分析結(jié)果顯示，SEN為0.97(95%CI=0.90～1.00，P=0.37，I2=5.3%)，SPE為0.67(95%CI=0.45～0.84，P=0.38，I2=1.8%)，表明18F-FDOPA PET/CT診斷腦腫瘤的漏診率與誤診率分別是3%、33%；+LR為2.31(95%CI=1.40～3.81，P=0.38，I2=2.3%)，-LR為0.07(95%CI=0.02～0.24，P=0.77，I2=0.00%)，DOR為39.72(95%CI=8.94～176.48，P=0.66，I2=0.00%)，AUC為0.9725，Q*為0.9239。18F-FDG PET/CT對腦腫瘤診斷的Meta分析結(jié)果顯示，SEN為0.51(95%CI=0.39～0.63，P=0.72，I2=0.00%)，SPE為0.75(95%CI=0.53～0.90，P=0.05，I2=61.9%)，表明18F-FDG PET/CT診斷腦腫瘤的漏診率與誤診率分別是49%、25%；+LR為1.59(95%CI=0.70～3.61，P=0.28，I2=21.6%)，-LR為0.63(95%CI=0.47～0.86，P=0.78，I2=0.00%)，DOR為2.55(95%CI=0.82～7.92，P=0.49，I2=0.00%)，AUC為0.5848，Q*為0.5638。

2.4 異質(zhì)性檢驗 利用Meta-Disc 1.4 軟件對納入文獻進行分析，分別以18F-DOPA與18F-FDG診斷腦腫瘤患者的SROC平面散點圖不呈典型的“肩臂形”外觀，計算靈敏度對數(shù)與(1-特異度)對數(shù)的Spearman相關(guān)系數(shù)分別為-0.800(P=0.200)與0.800(P=0.200)，表明都不存在閾值效應(yīng)。依次將每項研究逐一排除后進行分析，合并敏感度、特異度以及DOR并無明顯的改變，表明納入的文獻其穩(wěn)定性較好。

3 討 論

18F-FDG在正常腦組織的攝取較高，導(dǎo)致腫瘤背景較高，降低了18F-FDG對腦腫瘤診斷的敏感性和特異性，而18F-FDG在炎性組織和肉芽腫性疾病中的攝取，容易造成假陽性結(jié)果，也降低了其腦腫瘤診斷的特異性[17]。18F-FDOPA是多巴胺的前體，早期主要用于帕金森病的診斷，近年來越來越多的用于腦腫瘤的顯像[18-20]。腦腫瘤對18F-FDOPA的攝取與血腦屏障無關(guān)，且18F-FDOPA對腦腫瘤組織具有良好的靶向性，在正常腦組織中的攝取明顯低于18F-FDG，因此有利于腦腫瘤與正常腦組織的區(qū)分，其診斷敏感性比18F-FDG高[21]。

研究表明，18F-FDOPA注射入人體后10～20 min對腦腫瘤患者進行顯像可獲得最佳顯像效果，而基底節(jié)部位無明顯顯像[22]，70 min后腦腫瘤顯像效果降低，基底節(jié)部位攝取則顯著增加，隨著時間的延長其診斷特異性降低[23]。因此，注射18F-FDOPA后短時間內(nèi)進行顯像其診斷效果較好，本文納入的3項研究中18F-FDOPA顯像時間都在20 min后，其中1項研究是75 min后顯像，較長時間后顯像其特異性降低。

本研究通過收集近年來國內(nèi)外關(guān)于直接比較18F-FDOPA與18F-FDG PET/CT診斷腦腫瘤的試驗研究，進行統(tǒng)計學(xué)合并分析。統(tǒng)計結(jié)果表明，18F-FDOPA PET/CT診斷腦腫瘤的敏感性明顯高于18F-FDG PET/CT顯像，可能由于18F-FDOPA在腫瘤組織的攝取較高，而在正常腦組織的攝取較低，圖像對比較明顯；但18F-FDOPA的特異性低于18F-FDG，可能與18F-FDOPA注射后進行PET/CT顯像時間較長，腫瘤攝取降低而基底節(jié)部位明顯顯像有關(guān)。18F-FDOPA 與18F-FDG SROC曲線下面積分別為0.9725、0.5848，表明18F-FDOPA PET/CT對腦腫瘤具有良好的診斷價值。

本研究存在的問題：(1)由于檢索詞的限定，納入的總文獻數(shù)量較少，同時病例總數(shù)也少，納入的文獻主要來源于印度，存在一定的地域局限性；(2)各個試驗的18F-FDOPA劑量較統(tǒng)一，但顯象時間不一致，而18F-FDG的注射劑量與顯像時間較一致，從而會影響18F-FDOPA診斷；(3)本研究18F-FDOPA 與18F-FDG對腦腫瘤的比較只納入了直接比較的試驗研究，未納入間接比較的文獻；(4)由于納入的文獻數(shù)量有限，沒有達到9篇以上，因此未做漏斗圖進一步分析發(fā)表偏倚。(5)文獻檢索僅限于中英文，可能漏檢其他語種的相關(guān)試驗研究，從而導(dǎo)致語言方面偏倚。

因此，18F-FDOPA相比于18F-FDG其診斷腦腫瘤的價值較高，有望成為PET/CT診斷腦腫瘤的重要顯像劑。但18F-FDOPA比18F-FDG的特異性低，若在注射18F-FDOPA后短時間內(nèi)進行PET/CT顯像，將有望提高其診斷腦腫瘤的特異性。同時，18F-FDOPA在非腫瘤部位的攝取依然存在，如放射區(qū)、腦缺血區(qū)、血管瘤、腦梗死區(qū)等病灶也可攝取，因此在臨床中應(yīng)充分認識其局限性，仍需大樣本試驗進一步研究其對腦腫瘤診斷的有效性。

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(2016-12-13收稿 2017-02-22修回)

(責(zé)任編輯 岳建華)

A systematic comparison of18F-FDOPA PET/CT with18F-FDG PET/CT for diagnosis of brain tumors

HUANG Shiming1,2，LUO Yanwei2,3，LI Yanfeng1，YANG Yang1，YUE Jianlan1,and LIN Zhichun1.
1.Department of Nuclear Medicine, Affiliated Hospital of Logistics University of Chinese People’s Armed Police Force, Tianjin 300162, China; 2. Tianjin Key Laboratory of Cardiovascular Remodeling and Target Organ Injury Institute of Cardiovascular Disease and Heart Center, Tianjin 300162，China; 3. Postgraduate Training Base in Affiliated Hospital of Logistics University of Chinese People’s Armed Police Force, Jinzhou Medical University,Jinzhou Liaoning 121000,China

Objective To compare the diagnostic value of18F-FDOPA and18F-FDG PET/CT scan in patients with brain tumors by Meta analysis.Methods Data on diagnostic experiments related to the diagnostic value of18F-FDOPA and18F-FDG PET/CT scan for brain tumors was retrieved from CNKI, CSJD, WanFang Database, CBM, PubMed, Embase, Cochrane Library by October 2016. The diagnostic value of18F-FDOPA and18F-FDG PET/CT scan for brain tumors was compared. Meta-DiSc 1.4 software was used to analyze the pooled sensitivity (SEN), specificity (SPE),positive likelihood ratio (+LR), negative likelihood ratio (-LR), diagnostic odds ratio (DOR) under curve (AUC) the two different imaging agents.Results A total of four studies met the inclusion criteria. According to the results of 18F-FDOPA in diagnosis of brain tumors, the pooled SEN was 0.97(95%CI=0.90-1.00), SPE 0.67(95%CI=0.45-0.84),2.31(95%CI=1.40-3.81),0.07(95%CI=0.02-0.24), DOR 39.72(95%CI=8.94-176.48), SROC AUC 0.9725，and Q*value. According to the diagnostic results of18F-FD, the pooled SEN was 0.51(95%CI=0.39-0.63),0.75(95%CI=0.53-0.90),2.31(95%CI=0.70-3.61),0.07(95%CI=0.47-0.86),DOR 2.55(95%CI=0.82-7.92), SROC AUC 0.5848，and Q*value was 0.5638.Conclusions18F-FDOPA PET/CT imaging is more sensitive than18F-FDG in the diagnosis of brain tumors.18F-FDOPA is of high diagnostic value for brain tumors and can be used as a reliable diagnostic method of brain tumors.

brain tumor; PET/CT;18F-FDOPA;18F-FDG

天津市自然科學(xué)基金(13JCYBJC22000)；武警后勤學(xué)院附屬醫(yī)院種子基金(FYQ201601)

黃世明，碩士研究生。

1.300162 天津，武警后勤學(xué)院附屬醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科；2.300162，天津市心血管重塑與靶器官損傷重點實驗室; 3.121000，錦州醫(yī)科大學(xué)武警后勤學(xué)院附屬醫(yī)院研究生培養(yǎng)基地

林志春，E-mail: zhichunlin@163.com

R817；R739.41