補(bǔ)陽還五湯加減聯(lián)合依帕司他治療2型糖尿病周圍神經(jīng)病變

黃寅鑾，曾紀(jì)斌，許希雪，林嘉妮，龔 麗，曾 超

（深圳市寶安中醫(yī)院糖尿病科 , 廣東 深圳 518133）

補(bǔ)陽還五湯加減聯(lián)合依帕司他治療2型糖尿病周圍神經(jīng)病變

黃寅鑾，曾紀(jì)斌，許希雪，林嘉妮，龔 麗，曾 超

（深圳市寶安中醫(yī)院糖尿病科 , 廣東 深圳 518133）

目的 探討補(bǔ)陽還五湯加減聯(lián)合依帕司他治療2型糖尿病周圍神經(jīng)病變的臨床療效。方法 研究對象為我院糖尿病科符合納入標(biāo)準(zhǔn)且確診為2型糖尿病周圍神經(jīng)病變患者72例，按隨機(jī)數(shù)字表法分為2組，各36例，對照組予以依帕司他治療，研究組予以補(bǔ)陽還五湯加減聯(lián)合依帕司他治療，均4周為1療程，觀測臨床相應(yīng)指標(biāo)，采血測定血清學(xué)指標(biāo)，同時對比不良反應(yīng)情況。結(jié)果 治療后與對照組比較，研究運(yùn)動神經(jīng)傳導(dǎo)速度和感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度較高，疼痛、灼熱感、感覺異常、麻木及總分較低，CRP、8-iso-PGF2α、TNF-α及IL-6水平較低，T-AOC、MDA水平較低，SOD水平較高（P＜0.05）；所有患者均獲得隨訪，無病例脫落現(xiàn)象，不良率對比無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)論 補(bǔ)陽還五湯加減聯(lián)合依帕司他治療2型糖尿病周圍神經(jīng)病變療效確切，推測其機(jī)制與降低炎癥因子，提高抗氧化能力有關(guān)。

補(bǔ)陽還五湯；依帕司他；2型糖尿病周圍神經(jīng)病變

Keywords:Buyang Huanwu decoction; epalrestat; type 2 diabetic peripheral neuropathy

糖尿病周圍神經(jīng)病變(DPN)可累及中樞神經(jīng)及周圍神經(jīng)，發(fā)病率占糖尿病80%以上，是2型糖尿病最常見的慢性并發(fā)癥之一[1]。隨著病情進(jìn)展，會嚴(yán)重影響糖尿病患者的生活質(zhì)量。目前臨床多采用血糖控制、改善微循環(huán)、營養(yǎng)神經(jīng)等對癥治療為主，但治療效果并不理想[2]。依帕司他為羧酸衍生物，動物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)其可恢復(fù)肌醇及Na+-K+-ATP酶活性，明顯提高神經(jīng)傳導(dǎo)速度，改善神經(jīng)形態(tài)學(xué)異常，逐步成為DPN常規(guī)治療方案[3]。單純應(yīng)用依帕司他可以改善臨床癥狀及神經(jīng)功能，然而其治療效果仍然有限。中醫(yī)學(xué)古籍尚缺少對糖尿病周圍神經(jīng)病變確切的病名及論述記載,中醫(yī)藥在本病的治療上具有很大的實(shí)用性。本病中藥治療原則以養(yǎng)氣活血，通絡(luò)止痛為主[4]，補(bǔ)陽還五湯方劑具有補(bǔ)氣活血，祛瘀通絡(luò)等功效，治療對本病療效肯定。

1 資料與方法

1.1 研究對象 為我院糖尿病科2013年1月－2015年5月符合納入標(biāo)準(zhǔn)且確診為2型糖尿病周圍神經(jīng)病變患者72例，按隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組和研究組，各36例，對照組男17例，女19例，年齡最小41歲，最大67歲，平均（53.21±6.78）歲，糖尿病病程3～16年，平均（7.56±2.04）年；研究組男18例，女18例，年齡最小42歲，最大68歲，平均（53.57±6.96）歲，糖尿病病程2～15年，平均（7.65±2.11）年。2組性別、年齡及病程等數(shù)據(jù)對比（P＞0.05），具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)診斷參照《糖尿病周圍神經(jīng)病變診療規(guī)范（征求意見稿）》[5]：1）明確糖尿病史；2）神經(jīng)病變于糖尿病診斷后出現(xiàn)；3）符合DPN臨床癥狀、體征；4）溫度覺異常，龍絲檢查、足部感覺減退或消失，振動覺異常，踝反射消失，神經(jīng)傳導(dǎo)速度有2項(xiàng)或以上減慢，以上5項(xiàng)檢查有2項(xiàng)或2項(xiàng)以上異常則診斷DPN。中醫(yī)診斷參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[6]，1）主癥：四肢疼痛、發(fā)涼、肢體麻木；次癥：腰膝酸軟、神疲倦怠、夜尿頻多，舌體胖大、舌下脈絡(luò)或怒張、質(zhì)暗淡或紫暗、苔白厚膩或有瘀點(diǎn)，脈沉緊或澀；2）年齡在41～68歲；3）意識清醒，簽署藥物同意及知情同意書；4）全身體格檢查無異常，遵醫(yī)囑按時服藥者；5）經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核通過。排除標(biāo)準(zhǔn)：1）年齡＞68歲或＜41歲；2）合并惡性腫瘤、嚴(yán)重動靜脈血管性病變或臟器功能不全者；3）對依帕司他或中藥等研究藥物禁忌或過敏者；4）排除腰椎病變、感染性多發(fā)性神經(jīng)根炎、中毒性末梢神經(jīng)炎、中毒等其他原因?qū)е碌闹車窠?jīng)病變者。

1.3 治療方法 研究期間停用其他治療藥物，行常規(guī)肝腎功能檢測，參照中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會、中國醫(yī)師協(xié)會營養(yǎng)醫(yī)師專業(yè)委員會制定的《中國糖尿病醫(yī)學(xué)營養(yǎng)治療指南(2013)》[7]和《糖尿病周圍神經(jīng)病變診斷和治療共識》[8]，均予健康宣教、飲食控制、適量運(yùn)動及口服降糖藥物或胰島素等常規(guī)治療，空腹血糖控制＜8.0 mmol/L，餐后2 h血糖控制＜11.0 mmol/L，對合并高血壓的患者，積極給予降壓治療，如有高血脂患者控制血脂水平。對照組予以依帕司他治療，依帕司他片(揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)南京海陵藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20040012) 50 mg口服，3次/d；研究組予以補(bǔ)陽還五湯加減聯(lián)合依帕司他治療，依帕司他同對照組，補(bǔ)陽還五湯方藥組成：黃芪、當(dāng)歸尾、川芎、赤芍、地龍、紅花、桃仁，隨證加減：氣虛較重加人參、黃芪；血虛較重加熟地黃、當(dāng)歸；陽虛寒盛加肉桂、干姜；濕熱偏重加黃柏、知母。1劑/d，水煎取汁200 mL，分2次口服，2組均治療4周為1療程。

1.4 觀察指標(biāo) 1）臨床相應(yīng)指標(biāo)觀測。①神經(jīng)電生理測定：運(yùn)動神經(jīng)傳導(dǎo)速度（MNCV）包括正中神經(jīng)和脛神經(jīng)，感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度（SNCV）包括腓總神經(jīng)、正中神經(jīng)和腓腸神經(jīng)，采用日本光電MEB-9200K肌電圖誘發(fā)電位儀分別測定；②臨床癥狀改善測定：采用國際通用2003年SYDNEY研究神經(jīng)病變主覺癥狀問卷，包括足部疼痛、灼熱感、感覺異常、麻木4項(xiàng)癥狀。2）血清學(xué)指標(biāo)測定：收集2組血液標(biāo)本，空腹肘靜脈血5 m L，肝素抗凝，3 000 r/min離心10 min后常規(guī)分離血清，置-70 ℃低溫冰箱保存待測。①血清TNF-α、IL-6、8-iso-PGF2α采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELSIA)測定，血清CRP采用散射比濁法測定，CRP、TNF-α、IL-6試劑盒由深圳晶美有限公司提供，8-iso-PGF2α試劑盒由Caymanchemical公司提供；②血清總抗氧化能力(T-AOC)、丙二醛(MDA)和超氧化物歧化酶(SOD)含量，采用比色法測定血清T-AOC水平，采用硫代巴比妥酸法測定血清MDA水平，采用黃嘌呤氧化酶法測定血清SOD水平，試劑盒均由南京建成生物工程研究所提供。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 所有數(shù)據(jù)采用SPSS 17.0軟件分析，正態(tài)性計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，予以t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用百分率表示，予以c2檢驗(yàn)，P＜0.05有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組神經(jīng)電生理測定情況比較 見表1。

2.2 2組治療前后臨床癥狀改善測定情況比較 見表2。

2.3 2組治療前后血清炎癥指標(biāo)測定狀況比較 見表3。

2.4 2組治療前后氧化應(yīng)激指標(biāo)測定狀況比較 見表4。

表1 2組治療前后神經(jīng)電生理測定情況比較

表1 2組治療前后神經(jīng)電生理測定情況比較

注：與治療前比較，# P＜0.05；與對照組比較，△ P＜0.05

組 別SNCV MNCV腓總神經(jīng)正中神經(jīng)腓腸神經(jīng)正中神經(jīng)脛神經(jīng)對照組治療前37.91±3.45 41.23±2.36 37.59±2.24 43.56±2.25 47.56±2.03治療后42.26±4.18#46.61±3.51#39.62±2.35#45.92±2.54#49.55±2.14#研究組治療前38.88±3.29 40.89±2.27 37.61±2.19 43.71±2.31 47.63±2.08治療后47.76±4.87#?49.92±4.03#?41.78±2.46#?48.13±2.66#?51.38±2.37#?

表2 2組治療前后臨床癥狀改善測定情況比較

表2 2組治療前后臨床癥狀改善測定情況比較

注：與治療前比較，# P＜0.05；與對照組比較，△ P＜0.05

組 別疼痛灼熱感感覺異常麻木總分對照組治療前2.85±0.82 2.79±0.65 2.76±0.86 3.15±0.93 11.26±2.13治療后1.74±0.75#2.03±0.64#1.78±0.81#1.94±0.84#7.58±1.85#研究組治療前2.73±0.85 2.80±0.67 2.79±0.94 3.09±0.91 11.31±2.20治療后0.81±0.72#?1.17±0.59#?1.01±0.75#?0.97±0.80#?4.32±1.67#?

表3 2組治療前后血清炎癥指標(biāo)測定情況比較（

表3 2組治療前后血清炎癥指標(biāo)測定情況比較（

注：與治療前比較，# P＜0.05；與對照組比較，△P＜0.05

組 別CRP/（mg/L）8-iso-PGF2α/（ng/L）TNF-α/（pg/m L）IL-6/（pg/m L）對照組治療前2.98±0.46 16.59±3.15 13.56±4.25 14.52±3.56治療后2.54±0.38#14.49±2.74#8.94±4.01#9.46±3.12#研究組治療前2.95±0.51 16.74±3.17 13.27±4.18 14.29±3.24治療后2.17±0.35#?12.27±2.58#?4.72±3.85#?6.59±3.07#?

表4 2組治療前后氧化應(yīng)激指標(biāo)測定情況比較

表4 2組治療前后氧化應(yīng)激指標(biāo)測定情況比較

注：與治療前比較，# P＜0.05；與對照組比較，△ P＜0.05

組 別T-AOC/（IU/m L）MDA/（nmol/m L）SOD/（IU/m L）對照組治療前12.34±1.34 5.72±1.34 70.15±6.78治療后11.01±1.25#4.37±1.22#77.46±8.34#研究組治療前12.29±1.37 5.68±1.27 70.22±7.01治療后9.52±1.17#?3.26±1.15#△84.21±8.61#△

2.5 安全性分析 所有患者均獲得隨訪，無病例脫落，無嚴(yán)重肝、腎并發(fā)癥發(fā)生，對照組僅3例惡心嘔吐，2例頭痛，1例皮疹；研究組4例消化不良，1例首次服藥后過敏，不良率對比無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

3 討論

補(bǔ)陽還五湯為王清任所創(chuàng)，具有益氣、活血、通絡(luò)治法之功[9]。方中黃芪補(bǔ)益元?dú)?；?dāng)歸尾活血祛瘀而不傷血；赤芍、川芎、桃仁、紅花4味，助當(dāng)歸尾活血祛瘀；地龍活血通經(jīng)，周行全身，諸方補(bǔ)氣與活血通絡(luò)并用，標(biāo)本兼治?，F(xiàn)代研究[10]發(fā)現(xiàn)補(bǔ)陽還五湯治療糖尿病及其合并癥取得顯著效果，正是基于氣虛血瘀這一關(guān)鍵病機(jī)出發(fā)。在依帕司他治療基礎(chǔ)上聯(lián)用治療DPN有一定的優(yōu)勢[11]。隨著肌電圖及神經(jīng)電生理測定的不斷進(jìn)步，DPN患者的診斷和治療方案均有極大改善[12]。雖然不同患者NCV存在一定的差異和變異性,但對于DPN患者，NCV仍然是臨床相對可靠的診斷指標(biāo)之一。

長期的微炎癥狀態(tài)及免疫系統(tǒng)激活與糖尿病及其血管并發(fā)癥關(guān)系密切。C反應(yīng)蛋白是敏感的非特異性標(biāo)志物，8-異前列腺素2α被認(rèn)為是評價抗氧化療效最理想的生化指標(biāo)[13]。腫瘤壞死因子α（TNF-α）、白細(xì)胞介素6（IL-6）等介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)在2型糖尿病及并發(fā)癥的發(fā)病中起重要作用[14]。動物研究[15]發(fā)現(xiàn)采用益氣活血、通絡(luò)方劑能明顯改善糖尿病神經(jīng)病變者手足麻木癥狀和血流變指標(biāo),加快感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度。氧化應(yīng)激與炎癥反應(yīng)具有一定的相關(guān)性，DPN發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，目前認(rèn)為氧化應(yīng)激是DPN病情進(jìn)展的重要因素[16]。血清T-AOC為總抗氧化分子和酶含量總和，提示機(jī)體抗氧化能力的強(qiáng)弱，在抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)過程中具有重要作用。

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Buyang Huanwudecoction combined w ith Epalrestat in the treatment of type 2 diabetic peripheral neuropathy

HUANG Yinluan, ZENG Jibin, XU Xixue, LIN Jiani, GONG Li, ZENG Chao
(Department of Diabetes, Baoan Shenzhen Hospital of Traditional Chinese Medicine, Shenzhen 518113,Guangdong Province, China)

Objective To investigate the clinical effect of Buyang Huanwu decoction combined w ith Epalrestat in the treatment of type 2 diabetic peripheral neuropathy. Methods 72 cases w ith type 2 diabetic peripheral neuropathy from diabetes department of our hospital were selected and random ly divided into 2 groups, 36 cases each. The control group

epalrestat treatment, and the study group received more w ith Buyang Huanwu decoction, 2 groups were treated for 4 weeks. Clinical indexes, blood serum index , and adverse reaction condition were compared after the treatment. Results Compared w ith the control group, the motor nerve and sensory nerve conduction velocity in the study group were higher, scores of pain, burning sensation, paresthesia and numbness were lower, levels of serum CRP, 8-iso-PGF2α and TNF-α and IL-6 were lower, levels of T-AOC and MDA were lower, and levels of SOD were higher (P<0.05), there were no patients were followed off phenomenon, there were no differences in adverse rate comparison (P>0.05). Conclusion Buyang Huanwu decoction combined w ith epalrestat in the treatment of type 2 diabetic peripheral neuropathy was effective, and the mechanism may reduce the infl ammatory factor, improve the ability of antioxidation.

R255.4

A

2095-6258（2017）03-0442-04

2016-09-21）

10.13463/j.cnki.cczyy.2017.03.032

廣東省醫(yī)學(xué)科研基金資助項(xiàng)目（A2012258）。

黃寅鑾（1982 -），男,主治醫(yī)師，主要從事中醫(yī)藥治療糖尿病研究。