基于關(guān)聯(lián)規(guī)則的慢性萎縮性胃炎癌前病變用藥規(guī)律探討

賀梅娟 陳宇征 楊晉翔 安靜

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·論著·

基于關(guān)聯(lián)規(guī)則的慢性萎縮性胃炎癌前病變用藥規(guī)律探討

賀梅娟 陳宇征 楊晉翔 安靜

目的 探討基于數(shù)據(jù)挖掘的中醫(yī)藥治療慢性萎縮性胃炎癌前病變的處方用藥規(guī)律。方法 檢索自1994年至2014年1月中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CBM)、中國知網(wǎng)(CNKI)、萬方、維普中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(VIP)，收集慢性萎縮性胃炎癌前病變中醫(yī)辨證治療文獻(xiàn)，進(jìn)行整理和計量分析，對常見證型藥物配伍規(guī)律進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析。結(jié)果 共納入相關(guān)文獻(xiàn)38篇，計200條辨證用藥數(shù)據(jù)。常見證型出現(xiàn)頻率由高到低依次為脾胃虛弱、肝胃不和、胃陰不足、脾胃濕熱、胃絡(luò)瘀血。本病病機(jī)特點為本虛標(biāo)實、虛實夾雜，本虛為脾胃氣虛和/或陰虛，標(biāo)實為瘀血邪毒。辨證治療使用藥物主要包括健脾、理氣、化濕、清熱、活血及養(yǎng)陰六類。結(jié)論 數(shù)據(jù)挖掘能夠充分反應(yīng)中醫(yī)藥治療慢性萎縮性胃炎癌前病變的處方用藥規(guī)律，對于臨床用藥和中藥處方開發(fā)具有重要的意義。

慢性萎縮性胃炎癌前病變； 用藥規(guī)律； 關(guān)聯(lián)分析

慢性萎縮性胃炎(chronic atrophic gastritis，CAG)是消化系統(tǒng)的常見病、多發(fā)病、疑難病，是各型胃炎的晚期階段，在慢性胃炎中CAG占30%左右，胃癌病人中50%以上有CAG病史。CAG伴腸上皮化生(intestinal metaplasia,IM)或異型增生(dysplasia,Dys)被認(rèn)為是胃癌的癌前病變(precancerous lesions of gastric cancer,PLGC)，與胃癌的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，尤其是異型增生，重度異型增生者癌變率為60%～80%[1]。因此，如何阻斷和逆轉(zhuǎn)PLGC，降低胃癌的發(fā)生是目前的研究熱點。由于西醫(yī)學(xué)對慢性萎縮性胃炎尚缺乏理想的治療措施，而中醫(yī)藥療效甚佳，中醫(yī)藥防治PLGC的研究已成為防治胃癌研究的重點。本研究選取近20年來中醫(yī)辨證治療PLGC的相關(guān)文獻(xiàn)為研究對象，采用關(guān)聯(lián)規(guī)則分析法對其用藥進(jìn)行挖掘研究，發(fā)掘、總結(jié)臨床治療本病用藥規(guī)律，為后世醫(yī)家臨床治療本病提供數(shù)理支持和新的思路。

1 資料與方法

1.1 資料檢索

1994年至2014年1月CBM、CNKI、VIP及萬方數(shù)據(jù)庫收集的中醫(yī)藥治療慢性萎縮性胃炎癌前病變的相關(guān)文獻(xiàn)。由兩名研究者獨立檢索，首先分別以“慢性萎縮性胃炎癌前病變”“慢性萎縮性胃炎腸化生”“慢性萎縮性胃炎異型增生”“慢性萎縮性胃炎不典型增生”“胃癌前病變”“腸化生”“不典型增生”“異型增生”及“PLGC”為主題詞，檢索與慢性萎縮性胃炎癌前病變、慢性萎縮性胃炎腸化生、慢性萎縮性胃炎異型增生、慢性萎縮性胃炎不典型增生、胃癌前病變、腸化生、不典型增生、異型增生及PLGC相關(guān)的文獻(xiàn)。然后在檢索結(jié)果中，分別以“中醫(yī)”“中藥”“辨證”及“論治”為關(guān)鍵詞再次進(jìn)行檢索；最后根據(jù)文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行手工檢索。

1.2 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)

(1)文獻(xiàn)中對象需經(jīng)病理明確PLGC診斷；(2)符合中醫(yī)或中西醫(yī)結(jié)合辨證治療PLGC的文獻(xiàn)，包括臨床隨機(jī)對照研究、病例對照研究、臨床病例系列觀察研究、個人用藥經(jīng)驗、學(xué)術(shù)探討與交流以及相關(guān)綜述性文獻(xiàn)；(3)具有中醫(yī)具體辨證分型及方藥組成的文獻(xiàn)。

1.3 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)

(1)關(guān)于動物實驗、科普保健、護(hù)理、藥理學(xué)研究、藥物不良事件報道的文獻(xiàn)；(2)關(guān)于慢性萎縮性胃炎癌前病變中醫(yī)證型微觀研究的文獻(xiàn)；(3)無明確中醫(yī)辨證分型及方藥組成的文獻(xiàn)。

1.4 評價與篩選方法

按照文獻(xiàn)選擇標(biāo)準(zhǔn)閱讀檢索出的相關(guān)文獻(xiàn)，內(nèi)容收錄不全的，進(jìn)行手工查閱，并合并相同的文獻(xiàn)。

1.5 藥物名稱的規(guī)范

對文獻(xiàn)中意義相近而名稱不同的證候，以全國科技技術(shù)名詞審定委員會頒布的《中醫(yī)藥學(xué)名詞2004》[2]為標(biāo)準(zhǔn)。對于《中醫(yī)藥學(xué)名詞》中未涉及的證候名稱再按照《中醫(yī)診斷學(xué)》[3]《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》[4]進(jìn)行規(guī)范。如：將肝氣郁滯規(guī)范為肝郁氣滯，將氣血瘀阻規(guī)范為氣滯血瘀等。對于以上3種規(guī)范標(biāo)準(zhǔn)中沒有敘述，不便于歸類的證型，為盡可能不遺漏文獻(xiàn)中的相關(guān)信息，按原文獻(xiàn)予以保留，并參照上述標(biāo)準(zhǔn)將復(fù)合證型拆分成單證[4]形式，如：將氣滯血瘀拆分為氣滯、血瘀；將脾腎陽虛拆分為脾陽虛、腎陽虛等。并以《中華人民共和國藥典》(一部)2010版為依據(jù)對一藥多名者進(jìn)行藥名規(guī)范。

1.6 統(tǒng)計學(xué)處理

應(yīng)用Excel表格建立數(shù)據(jù)庫，將文獻(xiàn)名、中醫(yī)證型及具體方藥等逐條輸入數(shù)據(jù)庫，并進(jìn)行原文與數(shù)據(jù)庫的逐一校對，確保提取與錄入過程中無遺漏與錯誤，最后將數(shù)據(jù)導(dǎo)入SPSS 19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。并應(yīng)用SPSS Celementine 12.0對常見證型藥物配伍規(guī)律進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析。以70%和5%為最小置信度和最小支持度。

2 結(jié)果

首次檢索獲得文獻(xiàn)151篇；二次檢索后為92篇；根據(jù)文獻(xiàn)檢索標(biāo)準(zhǔn)收集文獻(xiàn)59篇，排除21篇；最后獲得文獻(xiàn)38篇，計200條辨證用藥數(shù)據(jù)。經(jīng)統(tǒng)計38篇文獻(xiàn)中出現(xiàn)的證型共計24種，結(jié)合專業(yè)知識，并參考規(guī)范標(biāo)準(zhǔn)的有關(guān)內(nèi)容，將相似的證型合并，如肝胃氣滯、肝郁氣滯、肝氣犯胃、肝胃不和、肝胃郁熱合并為肝胃不和型；濕熱蘊(yùn)胃、濕熱阻絡(luò)、濕熱阻滯、濕熱中阻、濕熱內(nèi)蘊(yùn)合并為脾胃濕熱型；瘀阻胃絡(luò)、胃絡(luò)瘀血、瘀血阻絡(luò)合并為胃絡(luò)瘀血型；脾胃氣虛、脾胃虛寒、脾胃陽虛合并為脾胃虛弱；脾胃陰虛，胃陰不足合并為胃陰不足；寒濕困脾，濕濁中阻合并為痰濕中阻，最終確定為14種證型。其中，出現(xiàn)頻率在10%以上的證型分別為脾胃虛弱、肝胃不和、胃陰不足、脾胃濕熱、胃絡(luò)瘀血五種證型。將各證型常用藥物分別進(jìn)行關(guān)聯(lián)分析，分述如下。

2.1 脾胃虛弱證藥物關(guān)聯(lián)分析

由表1可見，脾胃虛弱證常用白術(shù)、黨參、黃芪、茯苓、甘草，以白術(shù)與茯苓、黨參、黃芪、甘草之間組合配伍最多見；與其他類藥物配伍中,以理氣藥、活血藥、化濕藥為主。論證了脾胃虛弱則氣血必滯，且補(bǔ)益脾胃重在補(bǔ)而能運，以免單純補(bǔ)益壅滯中焦。故健脾益氣常配合應(yīng)用具有運脾和胃的藥品，使補(bǔ)而能通;少用或不用重濁厚味，滋膩礙胃的藥物，故在本病的治療中,健脾勿忘通降和胃、理氣活血。又脾失健運，濕由內(nèi)生，進(jìn)一步阻礙氣機(jī)。故治療本病，勿忘化濕理氣，應(yīng)以通為補(bǔ),以化為用。

表1 辨證治療PLGC文獻(xiàn)研究中脾胃虛弱型藥物關(guān)聯(lián)分析(置信度≥0.70)

2.2 肝胃不和證藥物關(guān)聯(lián)分析

由表2可見，肝胃不和證常用藥物為柴胡、香附、枳實、白芍,以柴胡與香附、枳實、白芍之間的組合配伍最多見。另外，多應(yīng)用陳皮、川楝子、佛手之類。與其他藥配伍中，以活血藥、健脾藥、化濕藥為主，配伍最多的為延胡索、白術(shù)、半夏。在選擇活血藥物時，多配伍活血兼理氣功能的藥物?？梢姡盟幇凑杖~天士“忌剛用柔”的宗旨。忌用香燥之品，以防香燥傷陰，處方用藥遵循理氣而不傷陰的原則，使肝氣疏泄條達(dá)，胃氣自安，木達(dá)土健。

2.3 胃陰不足證藥物關(guān)聯(lián)分析

由表3可見，胃陰不足證常用沙參、麥冬、石斛、白芍、玉竹、生地黃，本類藥物中以沙參、麥冬組合最多;常配伍活血藥中的當(dāng)歸,養(yǎng)陰活血組合以沙參、當(dāng)歸，麥冬、當(dāng)歸配伍為多見?！栋Y因脈治》曰：“脾虛有陰陽之分，脾陰虛者，脾血消耗，脾雖虛而仍熱，若服溫補(bǔ)，則火愈甚而陰愈消，必得滋補(bǔ)脾陰，則陽退而無偏勝矣?！惫食＿x用養(yǎng)陰而不礙胃的甘平之品，此類藥味淡氣輕，使滋養(yǎng)胃陰的同時無滯邪之弊，溫而不燥，滋而不膩，使陰得陽助，津液化源不竭。另根據(jù)中醫(yī)“以酸生酸”及“酸甘化陰”理論，可選用酸味藥白芍、烏梅配伍，化生胃陰，激活腺體分泌胃酸，以提高胃液酸度，中和堿性十二指腸液以保護(hù)胃黏膜。

表2 辨證治療PLGC文獻(xiàn)研究中肝胃不和型藥物關(guān)聯(lián)分析(置信度≥0.70)

表3 辨證治療PLGC文獻(xiàn)研究中胃陰不足型藥物關(guān)聯(lián)分析(置信度≥0.70)

2.4 脾胃濕熱證藥物關(guān)聯(lián)分析

由表4可見，脾胃濕熱證常用半夏、黃連、厚樸、白豆蔻、藿香、薏苡仁、茯苓、黃芩、佩蘭、陳皮等，以半夏與黃連、厚樸、藿香、薏苡仁配伍為多見，濕邪常阻滯氣機(jī)，故化濕藥與理氣藥之間的配伍是本證型最常用的組合,理氣藥如厚樸、陳皮均同時具有祛濕作用,化濕理氣常用組合為半夏+厚樸。但不可過用，以防助陽化火、傷津耗液。香燥傷陰，故化濕的同時需防止香燥太過傷及胃陰；又苦寒傷氣，故清熱的同時需防止苦寒太過傷及脾胃之氣。

表4 辨證治療PLGC文獻(xiàn)研究中脾胃濕熱型藥物關(guān)聯(lián)分析(置信度≥0.70)

2.5 胃絡(luò)瘀血證藥物關(guān)聯(lián)分析

由表5可見，胃絡(luò)瘀血證常用丹參、當(dāng)歸、五靈脂、莪術(shù)，以丹參與當(dāng)歸、五靈脂、莪術(shù)配伍為多見，丹參活血養(yǎng)血,《婦人明理論》云:“丹參一味,功兼四物。”此外，因氣為血帥，氣行則血行，氣滯則血行不暢，故于大隊活血化瘀藥中常伍枳實、郁金、木香等理氣藥及黃芪、白術(shù)等健脾藥以加強(qiáng)活血化瘀的效果。正如唐容川所言：“凡治血者，必調(diào)氣?！惫署B(yǎng)陰藥也常與白芍配伍。

3 討論

胃癌是常見的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率和死亡率在所有惡性腫瘤中均居第三位[5]，嚴(yán)重威脅著人們的身體健康和生命。醫(yī)學(xué)界普遍認(rèn)為胃癌前期包括癌前期狀態(tài)和癌前期病變，CAG是胃癌前期狀態(tài)；而主要伴存于CAG的IM和Dys是胃癌的前期病變，是正常胃黏膜向胃癌轉(zhuǎn)化過程中的一個重要階段。近年來，對胃癌前病變的研究一直非?；钴S。

表5 辨證治療PLGC文獻(xiàn)研究胃絡(luò)瘀血型藥物關(guān)聯(lián)分析(置信度≥0.70)

CAG屬于中醫(yī)“痞滿”“痞證”的范疇。全國第五屆脾胃病學(xué)術(shù)交流會議上把CAG的中醫(yī)病名擬為“胃痞”。白長川等將“胃痞惡化”作為胃癌前病變的對應(yīng)稱謂。痞滿的病因主要為飲食不節(jié)、情志不舒、勞倦內(nèi)傷、脾胃素虛等，使脾胃升降失司，運化功能失調(diào)，致水濕不化，濁邪內(nèi)停，蘊(yùn)積成熱，濕熱內(nèi)阻，導(dǎo)致血行不暢而致胃絡(luò)瘀阻，熱壅血瘀成毒，終使胃熱陰傷，氣滯絡(luò)阻，胃絡(luò)瘀滯，氣不布津，血不養(yǎng)經(jīng)，胃失滋潤濡養(yǎng)，胃腑受損，胃液減少，腺體萎縮，黏膜變薄，日久成萎。因此，本虛標(biāo)實貫穿于始終。本虛為脾胃氣虛和/或陰虛，標(biāo)實為瘀血邪毒。此結(jié)論與臨床實際及專家經(jīng)驗認(rèn)識相符。

數(shù)據(jù)挖掘是一類涉及統(tǒng)計、計算機(jī)等多學(xué)科的現(xiàn)代分析方法[6]。隨著中醫(yī)藥現(xiàn)代化的發(fā)展進(jìn)步，數(shù)據(jù)挖掘等現(xiàn)代化分析方法在中醫(yī)藥研究領(lǐng)域的應(yīng)用不斷增加。借助現(xiàn)代化分析方法，通過挖掘得到一系列符合中醫(yī)辨證論治思想的藥對及藥物配伍組合，進(jìn)一步豐富了臨床用藥[7]。

通過數(shù)據(jù)挖掘的方法，對文獻(xiàn)進(jìn)行分析，筆者發(fā)現(xiàn)PLGC病機(jī)特點為本虛標(biāo)實，本虛為脾胃氣虛和/或陰虛，標(biāo)實為瘀血邪毒，故其治法為益氣化瘀解毒。辨證治療本病有一定的規(guī)律，即治本虛恪守一個“補(bǔ)”，運補(bǔ)、潤補(bǔ)、溫補(bǔ)，依虛而補(bǔ)之有別；治標(biāo)實著眼一個“通”，根據(jù)氣滯、濕滯、絡(luò)滯，通降之有變化，標(biāo)本兼治、通補(bǔ)并用?？傊?，在虛實同理、升降并調(diào)、剛?cè)嵯酀?jì)的同時，注意寒熱并用、氣血兼施,與清代吳鞠通“治中焦如衡，非平不安”的學(xué)術(shù)思想相吻合，充分考慮到了脾胃生理與病理特點的不同，兼顧用藥。本文獻(xiàn)研究對益氣化瘀解毒法治療慢性萎縮性胃炎癌前病變的處方用藥提供了參考。

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(本文編輯： 禹佳)

Study on the regularity of the treatment of precancerous lesions of chronic atrophic gastritis based on association rules

HEMeijuan，CHENYuzheng，YANGJinxiang，etal.

DepartmentoftraditionalChinesemedicine,BeijingFengtaiLugouqiaoHospital,Beijing100165,China

Correspongdingauthor：HEMeijuan,E-mail：444914128@qq.com

Objective To explore the application of traditional Chinese medicine in the treatment of chronic atrophic gastritis precancerous lesion based on data mining. Methods CBM, CNKI, Wan Fang, VIP database (1994～2014 January), the literature of TCM in treatment for precancerous lesions of chronic atrophic gastritis was collected. The collation and quantitative analysis were carried out, and the association rules drug compatibility was analyzed. Results A total of 38 articles were included and there were 200 TCM syndrome differentiation and treatment data were included. The order of common syndromes from high to low was weakness of the spleen and the stomach, liver-stomach disharmony, stomach yin deficiency, damp heat in the spleen and the stomach, stagnated blood of stomach meridian. Pathogenesis of this disease was asthenia in origin and asthenia in superficiality, intermingled deficiency and excess, spleen stomach qi deficiencyand/or yin deficiency was benxu,blood stasis toxin was biaoshi. Treatment of syndrome differentiation included tonifying spleen,regulating qi,resolving dampness,clearing heat,activating blood and nourishing yin.Conclusions Data mining can fully reflect medicine law for formula of traditional Chinese medicine in the treatment of chronic atrophic gastritis precancerous lesions,and has important significance for clinical medication and prescription development of traditional Chinese medicine.

Chronic atrophic gastritis precancerous lesions； Prescription regularity； Association analysis

國家自然科學(xué)基金面上項目(81173232)

100165 北京市豐臺區(qū)盧溝橋醫(yī)院中醫(yī)科(賀梅娟、陳宇征)；北京中醫(yī)藥大學(xué)第三附屬醫(yī)院消化科(楊晉翔、安靜)

賀梅娟(1980- )，女，博士，主治醫(yī)師。研究方向：脾胃病中醫(yī)藥防治。E-mail：444914128@qq.com

R573.3

A

10.3969/j.issn.1674-1749.2017.04.006

2016-07-15)