血清金屬蛋白酶組織抑制因子4、E選擇素及游離脂肪酸水平與慢性心力衰竭患者心功能及預后的相關性研究

王 剛，王 娟 ，魏紅隨，王彩娟，劉興芝 ，楊永利，耿清峰，劉育慧

·論著·

血清金屬蛋白酶組織抑制因子4、E選擇素及游離脂肪酸水平與慢性心力衰竭患者心功能及預后的相關性研究

王 剛1，王 娟2，魏紅隨3，王彩娟4，劉興芝5，楊永利1，耿清峰1，劉育慧1

目的 分析血清金屬蛋白酶組織抑制因子4(TIMP-4)、E選擇素(ES)及游離脂肪酸(FFA)水平與慢性心力衰竭患者心功能及預后的相關性。方法 選取2015年1—6月在河北省第七人民醫(yī)院心血管內(nèi)科住院治療的慢性心力衰竭患者118例作為觀察組，另選取同期在河北省第七人民醫(yī)院進行體檢的體檢健康者60例作為對照組。比較兩組受試者血常規(guī)檢查指標，血清TIMP-4、ES、FFA、C反應蛋白(CRP)水平及心功能指標，分析慢性心力衰竭影響因素及血清TIMP-4、ES、FFA水平與慢性心力衰竭患者心功能指標的相關性，并比較不同預后患者血清TIMP-4、ES、FFA水平。結果 觀察組患者總膽固醇(TC)低于對照組，低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)及白細胞計數(shù)(WBC)高于對照組，紅細胞沉降率(ESR)快于對照組(P<0.05)；兩組受試者三酰甘油(TG)比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。觀察組患者血清TIMP-4水平低于對照組，血清ES、FFA及CRP水平高于對照組(P<0.05)。觀察組患者左心室舒張末期內(nèi)徑(LVEDD)和左心室內(nèi)徑(LA)大于對照組，左心室射血分數(shù)(LVEF)低于對照組(P<0.05)。多因素Logistic 回歸分析結果顯示，血清TIMP-4水平是慢性心力衰竭的保護因素〔OR=0.713，95%CI(0.422，0.928)〕，而血清ES〔OR=4.352，95%CI(2.014，6.204)〕、FFA〔OR=2.304，95%CI(1.025，3.627)〕水平是慢性心力衰竭的危險因素(P<0.05)。Pearson相關性分析結果顯示，血清TIMP-4水平與慢性心力衰竭患者LA、LVEDD呈負相關(r值分別為-0.372、-0.416，P<0.05)，與LVEF呈正相關(r=0.564，P<0.05)；血清ES水平慢性心力衰竭患者LA、LVEDD呈正相關(r值分別為0.362、0.421，P<0.05)，與LVEF呈負相關(r=-0.427，P<0.05)；血清FFA水平與慢性心力衰竭患者LA、LVEDD呈正相關(r值分別為0.376、0.453，P<0.05)，與LVEF呈負相關(r=-0.553，P<0.05)。預后不良者血清TIMP-4水平低于預后良好者，血清ES、FFA水平高于預后良好者(P<0.05)。結論 血清TIMP-4、ES及FFA水平是慢性心力衰竭的影響因素，且其與患者心功能及預后有關。

心力衰竭；金屬蛋白酶組織抑制因子4；E選擇素；游離脂肪酸；心功能；預后

王剛，王娟 ，魏紅隨，等.血清金屬蛋白酶組織抑制因子4、E選擇素及游離脂肪酸水平與慢性心力衰竭患者心功能及預后的相關性研究[J].實用心腦肺血管病雜志，2017，25(4)：28-32.[www.syxnf.net]

WANG G，WANG J，WEI H S，et al.Correlations of serum levels of TIMP-4，ES and FFA with cardiac function and prognosis in patients with chronic heart failure[J].Practical Journal of Cardiac Cerebral Pneumal and Vascular Disease，2017，25(4)：28-32.

心力衰竭屬于心功能減退綜合征，其是心臟疾病發(fā)展的終末階段[1]。近年來，冠心病心力衰竭發(fā)病率及病死率逐年升高，且其臨床轉歸并不理想，故尋找預測心力衰竭患者預后的臨床指標具有重要意義[2]。金屬蛋白酶組織抑制因子(tissue inhibitors of metalloproteinaes，TIMPs)是金屬基質(zhì)酶特異性抑制物，其中金屬蛋白酶組織抑制因子4(TIMP-4)在心肌組織中含量較高，其具有抑制金屬基質(zhì)酶激活的作用。E選擇素(E-selection，ES)可大量黏附于細胞膜，其可通過介導血小板-內(nèi)皮細胞形成血栓而參與心力衰竭的發(fā)生發(fā)展。游離脂肪酸(free fatty acids，F(xiàn)FA)氧化會對心肌細胞產(chǎn)生毒性作用，進而加重心力衰竭嚴重程度[3-4]。本研究旨在分析血清TIMP-4、ES及FFA水平與慢性心力衰竭患者心功能及預后的相關性，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2015年1—6月在河北省第七人民醫(yī)院心血管內(nèi)科住院治療的慢性心力衰竭患者118例作為觀察組，均符合美國 Framingham 心力衰竭診斷標準[5]，其中男63例，女55例；年齡45～79歲，平均年齡(57.4±6.8)歲；美國紐約心臟病協(xié)會(NYHA)分級：Ⅱ級32例，Ⅲ級61例，Ⅳ級25例；基礎疾病：缺血性心臟病25例，瓣膜性心臟病31例，擴張型心肌病33例，高血壓心臟病29例。另選取同期在河北省第七人民醫(yī)院進行體檢的體檢健康者60例作為對照組，其中男32例，女28例；年齡48～77歲，平均年齡(56.2±4.4)歲。兩組受試者性別(χ2=0.023，P=0.879)、年齡(t=1.240，P=0.216)比較，差異無統(tǒng)計學意義，具有可比性。所有受試者知情同意并簽署知情同意書。

1.2 納入與排除標準 納入標準：(1)年齡≥18 歲；(2)NYHA分級>Ⅱ級。排除標準：(1)血肌酐>177 μmol/L者；(2)合并嚴重肺部疾病、腫瘤、急性心肌炎、急性心肌梗死、肺栓塞、急性腦血管疾病、糖尿病、原發(fā)性醛固酮增多癥、甲狀腺疾病者；(3)近1個月內(nèi)行心臟或非心臟手術者；(4)藥物、物理、化學因素所致急性心肌損傷者。

1.3 治療方法 慢性心力衰竭患者入院后給予常規(guī)抗心力衰竭治療，主要包括血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)、鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑(MRA)和β-受體阻滯劑等，并根據(jù)患者具體情況給予利尿劑、洋地黃類及硝酸鹽類藥物。

1.4 觀察指標 比較兩組受試者血常規(guī)檢查指標，血清TIMP-4、ES、FFA、C反應蛋白(CRP)水平及心功能指標，分析慢性心力衰竭影響因素及血清TIMP-4、ES、FFA水平與心功能指標的相關性，并比較不同預后患者血清TIMP-4、ES、FFA水平。

1.4.1 血常規(guī)檢查 慢性心力衰竭患者于入院后、體檢者于體檢當天即刻抽取肘靜脈血行血常規(guī)檢查，采用酶測試法檢測總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)，采用日本SYSMEX XS-500i五分類全自動血細胞分析儀檢測白細胞計數(shù)(WBC)，采用傳統(tǒng)魏氏法檢測紅細胞沉降率(ESR)。

1.4.2 血清TIMP-4、ES、FFA及CRP水平檢測方法 慢性心力衰竭患者于入院后次日清晨、體檢者于體檢當天抽取空腹肘正中靜脈血3 ml，加入枸櫞酸鈉抗凝，3 000 r/min離心5 min，收集血清，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(ELISA)檢測血清TIMP-4、ES及 FFA水平，采用免疫透射比濁法檢測血清CRP水平。試劑盒分別為人TIMP-4 ELISA試劑盒〔艾博抗(上海)貿(mào)易有限公司生產(chǎn)〕、人可溶性ES ELISA試劑盒(上海遠慕生物科技有限公司生產(chǎn))、FFA檢測試劑盒(北京華夏遠洋科技有限公司生產(chǎn))及人CRP檢測試劑盒(上?？道噬锟萍加邢薰旧a(chǎn))。

1.4.3 心功能指標檢測方法 慢性心力衰竭患者于入院后、體檢者于體檢當天由專人采用飛利浦心悅IE33彩色多普勒心臟超聲診斷儀檢測心功能指標，探頭頻率2.0～3.2 MHz，以受試者左心室腱索水平為標準，同步掃描心電圖，檢測左心室舒張末期內(nèi)徑(LVEDD)、左心房內(nèi)徑(LA)，并根據(jù)SimPson原理計算左心室射血分數(shù)(LVEF)。

1.5 隨訪 慢性心力衰竭患者治療1年，1年后電話隨訪，以再次發(fā)生心力衰竭入院治療或死亡定義為預后不良。

2 結果

2.1 兩組受試者血常規(guī)檢查指標比較 觀察組患者TC低于對照組，LDL-C和WBC高于對照組，ESR快于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；兩組受試者TG比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05，見表1)。

Table1Comparisonofbloodroutineexaminationresultsbetweenthetwogroups

組別例數(shù)TC(mmol/L)TG(mmol/L)LDL-C(mmol/L)WBC(×109/L)ESR(mm/1h)對照組 60 4.63±1.041.78±1.463.08±1.465.74±1.2624.19±7.64觀察組1184.14±0.891.78±1.273.62±1.578.26±1.8382.36±16.29t值7.4280.24714.3696.27315.241P值<0.0010.834<0.001<0.001<0.001

注：TC=總膽固醇，TG=三酰甘油，LDL-C=低密度脂蛋白膽固醇，WBC=白細胞計數(shù)，ESR=紅細胞沉降率

2.2 兩組受試者血清TIMP-4、ES、FFA及CRP水平比較 觀察組患者血清TIMP-4水平低于對照組，血清ES、FFA及CRP水平高于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05，見表2)。

Table2ComparisonofserumlevelsofTIMP-4，ES，F(xiàn)FAandCRPbetweenthetwogroups

組別例數(shù)TIMP-4(μg/L)ES(μg/L)FFA(mmol/L)CRP(mg/L)對照組 60 147.82±52.3953.87±17.360.39±0.0434.8±`7.4觀察組118 96.37±34.28 86.39±15.460.57±0.0952.1±15.3t值7.8677.69314.7535.473P值<0.001<0.001<0.001<0.001

注：TIMP-4=金屬蛋白酶組織抑制因子4，ES=E選擇素，F(xiàn)FA=游離脂肪酸，CRP=C反應蛋白

2.3 兩組患者心功能指標比較 觀察組患者LVEDD和LA大于對照組，LVEF低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05，見表3)。

表3 兩組患者心功能指標比較±s)

注：LVEDD=左心室舒張末期內(nèi)徑，LA=左心房內(nèi)徑，LVEF=左心室射血分數(shù)

2.4 多因素Logistic回歸分析 將TC、LDL-C、WBC、ESR、TIMP-4、ES、FFA、CRP作為自變量，將慢性心力衰竭作為因變量(變量賦值見表4)進行多因素Logistic回歸分析，結果顯示，WBC、ESR及血清ES、FFA、CRP水平是慢性心力衰竭的危險因素，血清TIMP-4水平是慢性心力衰竭的保護因素(P<0.05，見表5)。

表4 變量賦值

表5 慢性心力衰竭影響因素的多因素Logistic回歸分析

Table 5 Multivariate Logistic regression analysis on influencing factors of chronic heart failure

變量βSEWaldχ2值P值OR(95%CI)TC0.3450.2622.1650.6381.421(0.421,1.362)LDL-C0.0060.0042.3650.1111.006(0.995,1.042)WBC0.1450.0713.9670.0341.156(1.060,1.328)ESR0.4810.11419.6570.0041.618(1.294,2.022)TIMP-4-0.3460.08217.3210.0080.713(0.422,0.928)ES1.4480.36517.0240.0084.352(2.014,6.204)FFA0.9120.23112.0340.0112.304(1.025,3.627)CRP1.3760.34716.3520.0093.934(1.527,9.326)

2.5 相關性分析 Pearson相關性分析結果顯示，血清TIMP-4水平與慢性心力衰竭患者LA、LVEDD呈負相關，與LVEF呈正相關(P<0.05)；血清ES水平與慢性心力衰竭患者LA、LVEDD呈正相關，與LVEF呈負相關(P<0.05)；血清FFA水平與慢性心力衰竭患者LA、LVEDD呈正相關，與LVEF呈負相關(P<0.05，見表6)。

2.6 不同預后患者血清ES、TIMP-4及FFA水平比較 118例慢性心力衰竭患者中1年內(nèi)再次發(fā)生心力衰竭入院治療者26例，死亡18例。預后不良者血清TIMP-4水平低于預后良好者，血清ES、FFA水平高于預后良好者，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05，見表7)。

表6 血清ES、TIMP-4及FFA水平與慢性心力衰竭患者心功能指標的相關性

Table 6 Correlations of serum levels of ES，TIMP-4 and FFA with index of cardiac function in patients with chronic heart failure

指標LALVEDDLVEFr值P值r值P值r值P值TIMP-4-0.3720.035-0.4160.0170.5640.024ES0.3620.0320.4210.014-0.4270.036FFA0.3760.0240.4530.019-0.5530.021

Table7ComparisonofserumlevelsofTIMP-4，ESandFFAinchronicheartfailurepatientswithdifferentprognosis

組別例數(shù)TIMP-4(μg/L)ES(μg/L)FFA(mmol/L)預后良好74126.46±22.3560.51±11.640.42±0.07預后不良44 58.17±12.64 92.37±16.910.81±0.17t值7.8265.3941.327P值0.0240.0310.005

3 討論

心力衰竭是心臟收縮或舒張功能障礙所致的肺淤血、腔靜脈淤血癥狀，其主要病理學改變?yōu)樾牟隽肯陆?、組織灌注減少。心力衰竭的發(fā)生機制主要如下：(1)心肌收縮力減弱：心肌收縮相關蛋白遭受破壞后導致心肌能量代謝紊亂(如能量生成和利用障礙)，心肌興奮-收縮偶聯(lián)障礙及心肌肥大均可導致心肌收縮力減弱；(2)心室舒張功能異常：Ga2+復位延緩、肌動-肌球蛋白復合體解離障礙、心室舒張勢能降低及心室順應性減弱均可導致心室舒張功能異常；(3)心臟各部位舒縮功能不協(xié)調(diào)[6-8]。

在心力衰竭發(fā)展過程中，心肌細胞外膠原基質(zhì)合成及降解失衡是心肌重構的主要原因之一。內(nèi)源性TIMPs能特異性地降解心肌細胞外膠原基質(zhì)，進而抑制細胞基質(zhì)金屬蛋白酶活性。動物實驗表明，金屬蛋白酶組織抑制因子1(TIMP-1)基因沉默小鼠心肌膠原表達量下降，左心室形狀發(fā)生改變[9]。一項有關風濕性心臟病致心力衰竭患者的研究發(fā)現(xiàn)，風濕性心臟病致心力衰竭患者TIMP-4表達低于正常對照者[10]。本研究結果顯示，心力衰竭患者血清TIMP-4水平低于體檢健康者，且血清TIMP-4水平是慢性心力衰竭的保護因素，分析原因可能為血清TIMP-4水平下降導致心肌細胞外基質(zhì)降解失衡，心肌發(fā)生纖維化，進而導致心力衰竭。此外，有研究表明，心力衰竭患者血清TIMP-1水平與LVEF呈正相關[11]。本研究結果顯示，血清TIMP-4水平與慢性心力衰竭患者LA、LVEDD呈負相關，與LVEF呈正相關；且預后不良者血清TIMP-4水平低于預后良好者；表明隨著血清TIMP-4水平降低，心力衰竭患者心功能損傷程度加重，且受試者預后更差。

生理狀態(tài)下，機體ES水平較低；當機體存在炎癥或心肌受損后，ES黏附在細胞膜上，誘導內(nèi)皮細胞和白細胞黏附，進而導致血栓形成。有研究顯示，ES表達水平與內(nèi)皮細胞損傷程度、血小板活化程度呈正相關，其是血小板活化的特異性標志物之一[12]。趙東明等[13]研究顯示，慢性心力衰竭患者血清ES水平高于正常對照者，且血清ES水平隨心功能損傷程度加重而升高。本研究結果顯示，心力衰竭患者血清ES水平高于體檢健康者，且血清ES水平是慢性心力衰竭患者的危險因素，這可能是心力衰竭后ES大量黏附聚集于血管內(nèi)皮細胞，血管內(nèi)皮細胞受損而導致心力衰竭加重。本研究結果還顯示，血清ES水平與慢性心力衰竭患者LA、LAEDD呈正相關，與LVEF呈負相關；且預后不良者血清ES水平高于預后良好者；提示血清ES水平與慢性心力衰竭患者心功能及預后有關。

機體正常心肌代謝所需能量主要由FFA和葡萄糖氧化提供，而心力衰竭時心肌首先利用FFA產(chǎn)生能量。有研究表明，F(xiàn)FA在心力衰竭發(fā)生、發(fā)展過程中發(fā)揮著重要作用，F(xiàn)FA水平升高能引起心肌運動障礙，進而導致左心室舒張功能減弱。動物實驗表明，F(xiàn)FA水平升高可導致心肌異位脂質(zhì)沉積、誘導型一氧化氮(iNOS)表達增多，引起心臟收縮及舒張功能障礙[14-15]。本研究結果顯示，血清FFA水平是慢性心力衰竭的危險因素；且血清FFA水平與慢性心力衰竭患者LA、LVEDD呈正相關，與LVEF呈負相關；表明血清FFA參與慢性心力衰竭的發(fā)生，且其水平變化與患者心功能有關。本研究結果還顯示，預后不良者血清FFA水平高于預后良好者，提示血清FFA水平升高對受試者預后產(chǎn)生不利影響。

綜上所述，血清TIMP-4、ES及FFA水平是慢性心力衰竭的影響因素，且其與患者心功能及預后有關，但具體關系尚需要進一步研究證實。

作者貢獻：王剛進行試驗設計與實施、資料收集整理、撰寫論文、成文并對文章負責；王娟、魏紅隨、王彩娟、劉興芝 、楊永利、耿清峰進行試驗實施、評估、資料收集；劉育慧進行質(zhì)量控制及審校。

本文無利益沖突。

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(本文編輯：謝武英)

Correlations of Serum Levels of TIMP-4，ES and FFA with Cardiac Function and Prognosis in Patients with Chronic Heart Failure

WANGGang1，WANGJuan2，WEIHong-sui3，WANGCai-juan4，LIUXing-zhi5，YANGYong-li1，GENGQing-feng1，LIUYu-hui1

1.TheSeventhPeople′sHospitalofHebeiProvince，Dingzhou073000，China2.TheTraditionalChineseMedicineHospitalofDingzhou，Dingzhou073000，China3.LiCountyHospitalofHebeiProvince，Baoding071400，China4.TheTraditionalChineseMedicineHospitalofShijiazhuang，Shijiazhuang050000，China5.MaternalandChildCareServiceCenterofDingzhou，Dingzhou073000，China

Objective To analyze the correlations of serum levels of TIMP-4，ES and FFA with cardiac function and prognosis in patients with chronic heart failure.Methods From January to June 2015，a total of inpatients with chronic heart failure were selected as observation group in the Department of Cardiovascular Medicine，the Seventh People′s Hospital of Hebei Province，meanwhile a total of 60 healthy people admitted to this hospital for physical examination were selected as control group.Blood routine examination results，serum levels of TIMP-4，ES，F(xiàn)FA and CRP，and index of cardiac function were compared between the two groups，influencing factors of chronic heart failure and correlations of serum levels of TIMP-4，ES and FFA with cardiac function in patients with chronic heart failure were analyzed，and serum levels of TIMP-4，ES and FFA were compared in chronic heart failure patients with different prognosis.Results TC of observation group was statistically significantly lower than that of control group，LDL-C and WBC of observation group were statistically significantly higher than those of control group，while ESR of observation group was statistically significantly faster than that of control group(P<0.05)；no statistically significant differences of TG was found between the two groups(P>0.05).Serum TIMP-4 level of observation group was statistically significantly lower than that of control group，while serum levels of ES，F(xiàn)FA and CRP of observation group were statistically significantly higher than those of control group(P<0.05).LVEDD and LA of observation group were statistically significantly larger than those of control group，while LVEF of observation group was statistically significantly lower than that of control group(P<0.05).Multivariate Logistic regression analysis results showed that，serum TIMP-4 level was the protective factor of chronic heart failure〔OR=0.713，95%CI(0.422，0.928)〕，while serum levels of ES〔OR=4.352，95%CI(2.014，6.204)〕and FFA〔OR=2.304，95%CI(1.025，3.627)〕were risk factors of chronic heart failure(P<0.05).Pearson correlation analysis results showed that，serum TIMP-4 level was positively correlated with LA(r=-0.372)and LVEDD(r=-0.416)of patients with chronic heart failure，respectively(P<0.05)，was positively correlated with LVEF(r=0.564，P<0.05)；serum ES level was negatively correlated with LA(r=0.362)and LVEDD(r=0.421)patients with chronic heart failure，respectively(P<0.05)，was negatively correlated with LVEF(r=-0.427，P<0.05)；serum FFA level was positively correlated with LA(r=0.376)and LVEDD(r=0.453)of patients with chronic heart failure，respectively(P<0.05)，was negatively correlated with LVEF(r=-0.553，P<0.05).Serum TIMP-4 level of chronic heart failure patients with poor prognosis was statistically significantly lower than that of patients with good prognosis，while serum levels of ES and FFA of chronic heart failure patients with poor prognosis were statistically significantly higher than patients with good prognosis(P<0.05).Conclusion Serum levels of TIMP-4，ES and FFA were influencing factors of chronic heart failure，and they are closely correlated with the cardiac function and prognosis in patients with chronic heart failure.

Heart failure；Tissue inhibitor of metalloproteinase 4；E-selectin；Free fatty acid；Heart function；Prognosis

2015年度河北省醫(yī)學科學研究重點課題計劃項目(20150552)

R 541.6

A

10.3969/j.issn.1008-5971.2017.04.006

2017-01-16；

2017-04-18)

1.073000河北省定州市，河北省第七人民醫(yī)院

2.073000河北省定州市中醫(yī)醫(yī)院

3.071400河北省蠡縣醫(yī)院

4.050000河北省石家莊市中醫(yī)院

5.073000河北省定州市婦幼保健院