萬古霉素鞘內(nèi)注射與靜脈滴注治療顱內(nèi)感染臨床療效及安全性的Meta分析

林漢云，王成林，蔣中君，劉美靈

·醫(yī)學(xué)循證·

萬古霉素鞘內(nèi)注射與靜脈滴注治療顱內(nèi)感染臨床療效及安全性的Meta分析

林漢云1，王成林2，蔣中君1，劉美靈1

目的 評價萬古霉素鞘內(nèi)注射與靜脈滴注治療顱內(nèi)感染的臨床療效及安全性。方法 計算機檢索PubMed、Medline、中國知網(wǎng)(CNKI)、維普網(wǎng)(VIP)、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺等數(shù)據(jù)庫，檢索時間為建庫至2016年6月，篩選有關(guān)萬古霉素鞘內(nèi)注射與靜脈滴注治療顱內(nèi)感染臨床療效及安全性的隨機對照研究，其中鞘內(nèi)注射組患者予以萬古霉素鞘內(nèi)注射治療，靜脈滴注組患者予以萬古霉素靜脈滴注治療；采用RevMan 5.2軟件進行Meta分析。比較兩組患者臨床療效、細菌清除率、腎毒性發(fā)生率、臨床治療時間。結(jié)果 共納入8篇文獻，包括513例患者。Meta分析結(jié)果顯示，鞘內(nèi)注射組患者臨床療效〔相對危險度(RR)=1.24，95%CI(1.16，1.33)，P<0.000 01〕優(yōu)于靜脈滴注組、細菌清除率〔RR=1.16，95%CI(1.03，1.30)，P=0.02〕高于靜脈滴注組、腎毒性發(fā)生率〔RR=0.11，95%CI(0.02，0.46)，P=0.003〕低于靜脈滴注組、臨床治療時間〔標準均數(shù)差(MD)=-11.18，95%CI(-12.71，-9.64)，P<0.000 01〕短于靜脈滴注組。結(jié)論 萬古霉素鞘內(nèi)注射治療顱內(nèi)感染的臨床療效優(yōu)于靜脈滴注，有利于提高細菌清除率、減少腎毒性、縮短臨床治療時間，且安全性較高。

腦疾病；萬古霉素；治療結(jié)果；Meta分析

林漢云，王成林，蔣中君，等.萬古霉素鞘內(nèi)注射與靜脈滴注治療顱內(nèi)感染臨床療效及安全性的Meta分析[J].實用心腦肺血管病雜志，2017，25(4)：7-11.[www.syxnf.net]

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顱內(nèi)感染是神經(jīng)外科顱腦損傷患者的常見并發(fā)癥，其發(fā)生率約為4.24%，且病情進展迅速，病死率較高。循證醫(yī)學(xué)研究結(jié)果顯示，金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌及其他凝固酶陰性葡萄球菌等革蘭陽性球菌是顱內(nèi)感染的主要病原菌，約占全部病原菌的40.14%[1]。近年來，由于抗菌藥物使用不合理而導(dǎo)致耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)和耐甲氧西林凝固酶陰性葡萄球菌(MRSCN)感染率增加。萬古霉素是治療MRSA感染的經(jīng)典藥物之一，但由于血-腦脊液屏障的濾過作用而使常規(guī)劑量萬古霉素?zé)o法達到有效殺菌濃度，而增加單次給藥劑量雖可提高腦脊液中藥物濃度但會增加腎毒性。近年研究表明，萬古霉素鞘內(nèi)注射能有效避免血-腦脊液屏障對藥物的濾過作用，使用較小劑量即可使局部達到較高的藥物濃度，從而有效控制感染，減少不良反應(yīng)的發(fā)生[2]。本研究采用Meta分析方法評價萬古霉素鞘內(nèi)注射與靜脈滴注治療顱內(nèi)感染臨床療效及安全性，為采用萬古霉素治療顱內(nèi)感染時選擇給藥途徑提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻納入與排除標準

1.1.1 文獻納入標準 (1)研究類型：公開發(fā)表的臨床隨機對照研究，盲法、語種不限。(2)研究對象：臨床診斷為顱內(nèi)感染患者[3]，并啟動經(jīng)驗性抗感染治療；排除合并嚴重肝腎疾病、免疫系統(tǒng)疾病或急慢性疾病患者。(3)干預(yù)措施：靜脈滴注組患者予以萬古霉素500 mg加入0.9%氯化鈉溶液100 ml靜脈滴注，2次/d；鞘內(nèi)注射組患者予以萬古霉素50 mg或0.3 mg/kg+地塞米松1.0～2.5 mg，加入0.9%氯化鈉溶液稀釋至3～5 ml后鞘內(nèi)注射，1次/d。(4)結(jié)局指標：臨床療效、細菌清除率、腎毒性發(fā)生率、臨床治療時間。

1.1.2 文獻排除標準 (1)靜脈滴注組與鞘內(nèi)注射組基礎(chǔ)干預(yù)措施不一致的文獻；(2)予以其他抗菌藥物治療的文獻；(3)綜述及基礎(chǔ)性研究；(4)藥動學(xué)及藥效動力學(xué)研究；(5)重復(fù)發(fā)表的文獻；(6)不能獲取全文的文獻。

1.2 檢索策略 計算機檢索PubMed、Medline、中國知網(wǎng)(CNKI)、維普網(wǎng)(VIP)、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺等數(shù)據(jù)庫，檢索時間為建庫至2016年6月。中文檢索詞為萬古霉素、顱內(nèi)感染、靜脈滴注、鞘內(nèi)注射；英文檢索詞為vancomycin，intravenous infusion，intrathecal injection，intracranial infection。

1.3 數(shù)據(jù)提取 由2名研究者交叉獨立評價及提取數(shù)據(jù)，如出現(xiàn)分歧則由第3位研究人員或咨詢相關(guān)專業(yè)人士解決。提取內(nèi)容包括以下幾個方面：(1)納入文獻的基本信息：包括第一作者姓名、發(fā)表時間；(2)受試人群的基本特征：包括性別、年齡、干預(yù)措施及結(jié)局指標；(3)方法學(xué)質(zhì)量評價指標：包括隨機方法、分配隱藏、盲法、退出/失訪及選擇性報道研究結(jié)果。

1.4 文獻質(zhì)量評價 由2名研究者根據(jù)Cochrane系統(tǒng)評價員手冊對納入文獻的質(zhì)量進行評價，如出現(xiàn)分歧則由第3位研究員或咨詢相關(guān)專業(yè)人員解決。按照隨機方法、分配隱藏、盲法和退出/失訪4個方面進行盲評，并交叉核對。(1)隨機方法是否正確，正確：采用隨機數(shù)字表法或計算機統(tǒng)計軟件等產(chǎn)生的隨機序列分組；不正確：以入院順序、住院號、出生日期等分組。(2)是否采用分配隱藏，正確和充分：產(chǎn)生分配序列者不參與病例納入，采用密封、隨機數(shù)字表法或計算機產(chǎn)生隨機序列；不充分：未按上述方法隱藏隨機序列；未使用：未隱藏隨機序列。(3)是否采用盲法，包括單盲、雙盲或三盲。(4)是否全程隨訪，是否報道退出/失訪人數(shù)，退出/失訪人數(shù)是否控制在10%以內(nèi)。將文獻質(zhì)量分為A、B、C 3級，其中完全滿足以上4條質(zhì)量標準為A級，低度偏倚，發(fā)生各種偏倚的可能性最?。煌耆珴M足≥1條上述質(zhì)量標準為B級，中度偏倚；≥1條上述質(zhì)量標準完全不滿足為C級，有發(fā)生偏倚的高度可能性。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 采用RevMan 5.2軟件進行Meta分析，計數(shù)資料采用相對危險度(RR)及其95%CI進行分析，計量資料采用標準均數(shù)差(MD)及其95%CI進行分析。各納入文獻間的統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性采用χ2檢驗，若P≥0.10，I2≤50%，表明各文獻間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析；若P<0.10，I2>50%，表明各文獻間存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，分析異質(zhì)性來源，如異質(zhì)性為統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，采用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析，否則采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析。采用倒漏斗圖分析發(fā)表偏倚。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果 共檢索出85篇相關(guān)文獻，最終納入8篇文獻[4-11]，均為中文文獻，共513例患者。文獻篩選流程見圖1，納入文獻的基本特征見表1。

2.2 偏倚風(fēng)險評估 5篇文獻[4，6-7，10-11]提及“隨機”分組，其中3篇文獻[4，6-7]采用隨機數(shù)字表法，2篇文獻[10-11]采用計算機隨機分組，其余文獻均未提及具體隨機分組方法；5篇文獻[4，6-7，10-11]采用分配隱藏；8篇文獻均未采用盲法；1篇文獻[6]存在“退出/失訪”病例，退出/失訪人數(shù)控制在10%以內(nèi)。綜合評價文獻質(zhì)量，5篇文獻[4，6-7，10-11]質(zhì)量等級為B級、3篇文獻[5，8-9]質(zhì)量等級為C級。納入文獻的方法學(xué)質(zhì)量評價見表2。

圖1 文獻篩選流程

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 臨床療效 8篇文獻[4-11]報道了臨床療效，各文獻間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P=0.48，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析；結(jié)果顯示，鞘內(nèi)注射組患者臨床療效優(yōu)于靜脈滴注組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義〔RR=1.24，95%CI(1.16，1.33)，P<0.000 01，見圖2〕。

表1 納入文獻的基本特征

注：①為臨床療效，②為細菌清除率，③為腎毒性發(fā)生率，④為臨床治療時間；“-”表示無相關(guān)數(shù)據(jù)

圖2 鞘內(nèi)注射組與靜脈滴注組患者臨床療效比較的森林圖

Figure 2 Forest plot for comparison of clinical effect between intrathecal injection and intravenous drip of vancomycin

2.3.2 細菌清除率 3篇文獻[5-7]報道了細菌清除率，各文獻間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P=0.86，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析；結(jié)果顯示，鞘內(nèi)注射組患者細菌清除率高于靜脈滴注組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義〔RR=1.16，95%CI(1.03，1.30)，P=0.02，見圖3〕。

圖3 鞘內(nèi)注射組與靜脈滴注組患者細菌清除率比較的森林圖

Figure 3 Forest plot for comparison of bacterial eradication rate between intrathecal injection and intravenous drip of vancomycin

2.3.3 腎毒性發(fā)生率 4篇文獻[4-7]報道了腎毒性發(fā)生率，各文獻間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P=0.97，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析；結(jié)果顯示，鞘內(nèi)注射組患者腎毒性發(fā)生率低于靜脈滴注組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義〔RR=0.11，95%CI(0.02，0.46)，P=0.003，見圖4〕。

圖4 鞘內(nèi)注射組與靜脈滴注組患者腎毒性發(fā)生率比較的森林圖

Figure 4 Forest plot for comparison of incidence of renal toxicity between intrathecal injection and intravenous drip of vancomycin

2.3.4 臨床治療時間 4篇文獻[5-7，11]報道了臨床治療時間，各文獻間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P=0.23，I2=31%)，采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析；結(jié)果顯示，鞘內(nèi)注射組患者臨床治療時間短于靜脈滴注組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義〔MD=-11.18，95%CI(-12.71，-9.64)，P<0.000 01，見圖5〕。

圖5 鞘內(nèi)注射組與靜脈滴注組患者臨床治療時間比較的森林圖

Figure 5 Forest plot for comparison of clinical treatment time between intrathecal injection and intravenous drip of vancomycin

2.4 發(fā)表偏倚分析 針對報道臨床療效文獻的發(fā)表偏倚繪制倒漏斗圖，結(jié)果顯示，散點基本呈對稱分布，大部分數(shù)據(jù)位于漏斗圖頂部和中部，提示存在發(fā)表偏倚的可能性較低，見圖6。

圖6 報道臨床療效文獻的發(fā)表偏倚倒漏斗圖

Figure 6 Inverted funnel plot for publication bias of involved studies reported clinical effect

3 討論

顱內(nèi)感染是由細菌、病毒等通過血-腦脊液屏障進入腦內(nèi)而造成的，主要包括腦膜炎、腦炎、腦膿腫等，其中神經(jīng)外科手術(shù)及顱腦損傷是顱內(nèi)感染的主要途徑之一[12]。血-腦脊液屏障會阻斷藥物進入腦脊液，導(dǎo)致腦脊液中有效抗菌藥物濃度較低，且顱內(nèi)感染的致病菌對大多數(shù)抗菌藥物耐藥，故抗菌藥物治療顱內(nèi)感染的效果較差；另外，高額的治療費用使部分顱腦損傷患者中止治療，導(dǎo)致患者病死率較高、預(yù)后差，故顱內(nèi)感染的治療是棘手的醫(yī)學(xué)問題[13-14]。

萬古霉素為糖肽類抗菌藥物，通過抑制細胞壁中磷脂和多肽的生成而阻止細菌生長和繁殖，其對多數(shù)革蘭陽性菌有效，尤其對耐甲氧西林的革蘭陽性菌具有強大的抗菌活性，是治療MRSA感染的首選藥物。目前，我國尚未發(fā)現(xiàn)耐萬古霉素的金黃色葡萄球菌。鞘內(nèi)注射是指將不易通過血-腦脊液屏障的藥物直接注入蛛網(wǎng)膜下腔，藥物直接作用于感染部位可解決顱內(nèi)感染患者因腦脊液藥物濃度過低而達不到最小抑菌濃度(MIC)的難題[15]。研究表明，鞘內(nèi)注射萬古霉素可通過腦脊液循環(huán)將藥物送達蛛網(wǎng)膜下腔各個腦室[16]。李志勇等[17]研究了不同給藥途徑的萬古霉素在患者腦脊液和血液中藥物濃度，結(jié)果顯示，單純靜脈使用萬古霉素時腦脊液中藥物谷濃度為(1.27±0.76)mg/L，MIC為1 mg/L，腦脊液中藥物谷濃度僅勉強達到MIC的1倍以上；經(jīng)鞘內(nèi)給藥后，藥物谷濃度為(28.01±14.12)mg/L。但由于萬古霉素鞘內(nèi)注射可能存在一定風(fēng)險，故美國食品藥品管理局(FDA)等機構(gòu)未正式批準抗生素直接應(yīng)用于腦室內(nèi)(鞘內(nèi))。目前，能檢索到萬古霉素鞘內(nèi)注射成功治療顱腦感染的個案報道[18-19]，說明鞘內(nèi)注射在臨床逐漸被認可和接受。

本Meta分析結(jié)果顯示，鞘內(nèi)注射組患者臨床療效優(yōu)于靜脈滴注組，細菌清除率高于靜脈滴注組，腎毒性發(fā)生率低于靜脈滴注組，臨床治療時間短于靜脈滴注組；提示萬古霉素鞘內(nèi)注射治療顱內(nèi)感染的臨床療效較好，安全性較高。羅民新[20]研究表明，萬古霉素鞘內(nèi)注射治療顱內(nèi)感染的臨床療效確切，腦脊液內(nèi)萬古霉素藥物濃度較高。

綜上所述，萬古霉素鞘內(nèi)注射治療顱內(nèi)感染的臨床療效優(yōu)于靜脈滴注，有利于提高細菌清除率、減少腎毒性、縮短臨床治療時間，且安全性較高。但本研究納入研究質(zhì)量不高，結(jié)果仍需大樣本量、高質(zhì)量的隨機對照研究進一步證實。

【編后語】

本Meta分析結(jié)果顯示，萬古霉素鞘內(nèi)注射治療顱內(nèi)感染的臨床療效優(yōu)于靜脈滴注，有利于提高細菌清除率、減少腎毒性、縮短臨床治療時間，且安全性較高；本Meta分析有一定角度、設(shè)計合理、分析嚴謹、結(jié)論客觀，具有一定臨床指導(dǎo)價值。但由于納入Meta分析的文獻質(zhì)量普遍不高、部分文獻觀察指標不夠系統(tǒng)全面等，因此可能存在發(fā)表偏倚，而鞘內(nèi)注射是否會增加患者痛苦及再次感染發(fā)生風(fēng)險等仍需要更多更嚴謹?shù)呐R床研究進一步證實。

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(本文編輯：李潔晨)

Meta-analysis on Clinical Effect and Safety of Intrathecal Injection versus Intravenous Drip of Vancomycin in Treating Intracranial Infection

LINHan-yun1，WANGCheng-lin2，JIANGZhong-jun1，LIUMei-ling1

1.SupplySection，HuangshiCentralHospitalofEdongMedicalGroup(theAffiliatedHospitalofHubeiTechnicalCollege)，Huangshi435000，China2.DepartmentofDermatology，HuangshiCentralHospitalofEdongMedicalGroup(theAffiliatedHospitalofHubeiTechnicalCollege)，Huangshi435000，China

Objective To evaluate the clinical effect and safety of intrathecal injection versus intravenous drip of vancomycin in treating intracranial infection.Methods Computer was used to search RCTs about clinical effect and safety of intrathecal injection versus intravenous drip of vancomycin in treating intracranial infection in PubMed，Medline，CNKI，VIP and Wanfang Data from creating database to June 2016，thereinto patients of control group

intravenous drip of vancomycin，while patients of test group received intrathecal injection of vancomycin.RevMan 5.2 software was used to carry out the Meta-analysis.Clinical effect，bacterial eradication rate，renal toxicity and clinical treatment time were compared between the two groups.Results A total of 8 RCTs were involved，including 513 patients.Meta-analysis results showed that，clinical effect of test group was statistically significantly better than that of control group〔RR=1.24，95%CI(1.16，1.33)，P<0.000 01〕，bacterial eradication rate of test group was statistically significantly higher than that of control group〔RR=1.16，95%CI(1.03，1.30)，P=0.02〕，incidence of renal toxicity of test group was statistically significantly lower than that of control group〔RR=0.11，95%CI(0.02，0.46)，P=0.003〕，clinical treatment time of test group was statistically significantly shorter than that of control group〔MD=-11.18，95%CI(-12.71，-9.64)，P<0.000 01〕.Conclusion Intrathecal injection of vancomycin has better clinical effect than intravenous drip in treating intracranial infection，is helpful to improve the bacterial eradication rate,reduce nephrotoxicity and shorten the clinical treatment time，with higher safety.

Brain diseases；Vancomycin；Treatment outcome;Meta-analysis

R 742

A

10.3969/j.issn.1008-5971.2017.04.002

發(fā)表時間隨機方法分配隱藏盲法退出/失訪選擇性報道研究結(jié)果文獻質(zhì)量等級李革軍[4]2014年隨機數(shù)字表法是不清楚否可信B梁朝峰[5]2007年不清楚不清楚不清楚否可信C鄒積典[6]2013年隨機數(shù)字表法是不清楚是可信B童仲馳[7]2010年隨機數(shù)字表法是不清楚否可信B喻蕾[8]2014年不清楚不清楚不清楚否可信C張元寶[9]2015年不清楚不清楚不清楚否可信C張文斗[10]2013年計算機隨機分組是不清楚否可信B賈鋒[11]2013年計算機隨機分組是不清楚否可信B

2017-01-12；

2017-04-05)

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