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    維生素D受體及其基因多態(tài)性與哮喘相關(guān)性的研究進(jìn)展

    2017-06-19 16:47:44吳慧張春偉王永清李燕林
    關(guān)鍵詞:多態(tài)性位點(diǎn)哮喘

    吳慧,張春偉,王永清,李燕林

    維生素D受體及其基因多態(tài)性與哮喘相關(guān)性的研究進(jìn)展

    吳慧,張春偉,王永清,李燕林

    支氣管哮喘(簡(jiǎn)稱哮喘)是一種多因素引起的以氣道高反應(yīng)、慢性氣道炎癥和可逆性氣道阻塞為特征的異質(zhì)性疾病,發(fā)病率逐年上升[1],已成為威脅兒童健康最常見的慢性肺部疾病[2-3],但是在不同群體、不同環(huán)境因素和不同基因作用下,哮喘發(fā)生的過(guò)程不同。

    維生素 D 是人體生長(zhǎng)發(fā)育所必需的,在鈣磷代謝和骨骼重塑中發(fā)揮決定性作用。目前越來(lái)越多的研究表明,維生素 D 是免疫系統(tǒng)反應(yīng)的重要調(diào)節(jié)劑,它通過(guò)維生素 D 受體(VDR)發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用,在自體免疫和炎性疾病[4-5]中起重要作用,包括哮喘以及過(guò)敏性疾病[6-8]。越來(lái)越多的學(xué)者重視從哮喘易感基因水平防治哮喘,已有研究表明許多基因參與哮喘的發(fā)生發(fā)展[9-10]。

    1 維生素 D 及 VDR

    維生素 D 屬于脂溶性維生素,它包含 5 種化合物,維生素 D2 和 D3 是與人類健康關(guān)系最密切的維生素,人體代謝合成的主要是維生素 D3,隨血液循環(huán)運(yùn)輸至肝臟,經(jīng)肝微粒體單氧酶系統(tǒng)作用轉(zhuǎn)變?yōu)橹饕拇x物25(OH)D,在腎臟線粒體單氧酶系統(tǒng)作用下轉(zhuǎn)化為維生素 D 1,25-二羥基維生素 D3 [1,25(OH)2D3],它是維生素 D 的活性形式,甲狀旁腺激素、鈣、磷、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子等都可影響 1,25(OH)2D3。它與 VDR 結(jié)合,經(jīng)血液到達(dá)小腸、骨等靶器官與靶器官的核受體結(jié)合從而發(fā)揮生理作用。

    維生素 D 被認(rèn)為是一種重要的免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)劑,可能是結(jié)合 VDR 影響免疫反應(yīng)結(jié)果的新途徑。有證據(jù)表明,在大多數(shù)免疫細(xì)胞表達(dá)的維生素 D 受體,包括 T 細(xì)胞和B 細(xì)胞,以及巨噬細(xì)胞和樹突細(xì)胞[11-12],可通過(guò)細(xì)胞免疫及體液免疫發(fā)揮調(diào)節(jié)作用。Mann 等[13]總結(jié)了維生素 D 可預(yù)防哮喘的潛在機(jī)制:呼吸道感染的免疫反應(yīng)的調(diào)制;Th1/Th2 平衡的控制;調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞(Treg)的免疫抑制;減少炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生;降低嗜酸性粒細(xì)胞和 IgE 水平;調(diào)節(jié)糖皮質(zhì)激素的臨床反應(yīng)。較低的維生素 D 水平與哮喘嚴(yán)重程度相關(guān),包括哮喘惡化和住院的可能性,氣道反應(yīng)性和吸入性類固醇的使用[14-16]。而且維生素 D 缺乏會(huì)增加哮喘或哮喘發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn),產(chǎn)婦妊娠期間維生素 D 的攝入量較高可使兒童喘息性疾病的風(fēng)險(xiǎn)降低[17-20]。

    VDR 為親核蛋白,屬于類固醇/甲狀腺激素受體超家族成員,廣泛分布于人體內(nèi)的組織細(xì)胞中,除了腸道、腎臟和骨骼等靶器官外,在血液、淋巴、胸腺、B 細(xì)胞、T 細(xì)胞、泌尿生殖系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)和多種免疫細(xì)胞膜中也有分布[11]。 VDR 作為轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子介導(dǎo) 1,25(OH)2D3的生物活性,通過(guò)結(jié)合到 VDR 基因的特異性結(jié)合位點(diǎn)來(lái)發(fā)揮其作用。VDR 復(fù)合物可調(diào)節(jié) Th 細(xì)胞發(fā)育和 Th 細(xì)胞因子譜變化的靶基因的轉(zhuǎn)錄水平[21-22],抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用與維生素D 和 VDR 的結(jié)合相關(guān)的多種基因的表達(dá)相關(guān)[23]。

    2 VDR 基因及其多態(tài)性

    人們通過(guò)全基因組關(guān)聯(lián)研究(GWAS)發(fā)現(xiàn)了眾多與血清維生素 D 濃度相關(guān)的基因多態(tài)性位點(diǎn),主要包括維生素D 代謝通路上多個(gè)關(guān)鍵酶的編碼基因:影響 1,25(OH)2D3生成的上游基因(CYP2RI),影響 1,25(OH)2D3轉(zhuǎn)化或清除的下游基因(CYP27BI、CYP24AI),以及維生素 D 結(jié)合蛋白和維生素 D 受體的編碼基因。目前對(duì) VDR 基因的研究最多,單核苷酸多態(tài)性會(huì)產(chǎn)生較大的影響,但人們對(duì)這些多態(tài)性產(chǎn)生的功能學(xué)效應(yīng)卻了解得甚少。

    近年來(lái)發(fā)現(xiàn),VDR 多態(tài)性可能導(dǎo)致維生素 D 受體數(shù)量或功能上的變化,從而對(duì)疾病的發(fā)病產(chǎn)生一定的影響[24]。VDR 的基因位于染色體 q12-q14,全長(zhǎng)約 75 kb,它由 9 個(gè)外顯子組成,外顯子 1 至少有 6 個(gè)亞型,并且跨越 60 ~ 70 kb 的基因組序列,哮喘的相關(guān)基因幾乎都與VDR 基因的 12q 染色體連鎖[25]。有研究顯示 VDR 的遺傳變異可能影響 VDR 的 RNA 穩(wěn)定性和翻譯效率,從而影響靶基因的轉(zhuǎn)錄[26]。

    維生素 D 受體多態(tài)性基因主要有 ApaI、FokI、BsmI、TaqI、Tru 9I 等位點(diǎn),不同的基因在哮喘的分布頻率不同。最常被研究的 4 個(gè) VDR 受體單核苷酸多態(tài)性位點(diǎn) Fokl、Bsml、ApaI 和 TaqI 分別位于轉(zhuǎn)錄起始位點(diǎn)、第 VIII 內(nèi)含子、第 VIII 內(nèi)含子和第 IX 外顯子[27]。最近的一項(xiàng)薈萃分析表明,TaqI 和 BsmI 與哮喘易感性相關(guān)[28]。VDR 的啟動(dòng)子區(qū)域較長(zhǎng),可啟動(dòng)多種具有組織特異性的轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物的合成;而不同區(qū)域的多態(tài)性對(duì) VDR 基因表達(dá)的影響各異,5' 端啟動(dòng)區(qū)的多態(tài)性位點(diǎn)對(duì) mRNA 的表達(dá)有影響(如FokI 酶切位點(diǎn)),而 3' 端非翻譯區(qū)的多態(tài)性位點(diǎn)則對(duì)mRNA 的穩(wěn)定性和蛋白質(zhì)的效率有影響(如 Apal、BsmI 和TaqI)[29],5' 端啟動(dòng)子區(qū)內(nèi)的多態(tài)性位點(diǎn)會(huì)影響 mRNA 的表達(dá)模式和表達(dá)水平,而 3' 端非翻譯區(qū)的多態(tài)性位點(diǎn)則影響 mRNA 的穩(wěn)定性和蛋白質(zhì)的翻譯效率,并且這種影響與其所在的細(xì)胞類型、分化階段和活性狀態(tài)有關(guān)。

    3 VDR 基因多態(tài)性與哮喘

    維生素 D 影響上皮細(xì)胞、T 細(xì)胞、B 細(xì)胞和樹突細(xì)胞的功能,進(jìn)而影響先天性和適應(yīng)性免疫。Chan 等[30]指出兒童哮喘與多個(gè)因素相關(guān),包括維生素 D 功能,嗜酸性粒細(xì)胞增多,母親懷孕期間的抗生素暴露,環(huán)境暴露和易感基因等,且維生素 D 的功能受 VDR 基因多態(tài)性的影響。

    VDR 基因?qū)儆诙嘈曰颍瑖?guó)外許多研究表明 VDR基因多態(tài)性與哮喘相關(guān)聯(lián)[31-32],提示 VDR 基因多態(tài)性可能直接或間接參與哮喘發(fā)生發(fā)展的機(jī)制。Zhao 等[33]的薈萃分析表明,VDR 基因多態(tài)性在哮喘發(fā)生發(fā)展過(guò)程中的重要性,并提示 VDR 在哮喘中發(fā)揮重要作用。由于 ApaI、BsmI和 TaqI 多態(tài)性是沉默密碼子的變化,它們的影響可能與蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的變化無(wú)關(guān),但是與 RNA 的穩(wěn)定性和(或)翻譯效率的差異相關(guān)。有研究表明,盡管涉及沉默的密碼子變化,但是 ApaI、BsmI 和 TaqI 多態(tài)性與哮喘疾病顯著相關(guān),且FokI 多態(tài)性與性別和年齡相互作用可以改變哮喘風(fēng)險(xiǎn)[28]。在國(guó)內(nèi),對(duì)于 VDR 基因多態(tài)性的研究也越來(lái)越多,多項(xiàng)研究表明 VDR 基因的不同位點(diǎn)與哮喘有密切關(guān)聯(lián)。國(guó)內(nèi)外相關(guān)報(bào)道的基本情況見表 1。

    表 1 VDR 基因多態(tài)性與兒童哮喘文獻(xiàn)的基本特征

    基因的表達(dá)不僅取決于遺傳學(xué)的變化,而且取決于種族、環(huán)境因素、文化及其復(fù)雜的相互作用。不同基因和(或)環(huán)境因素之間的相互作用會(huì)影響 VDR 的作用,具體來(lái)說(shuō),編碼參與氣道炎癥發(fā)展的促炎和抗炎細(xì)胞因子的基因是維生素 D 的靶標(biāo),并且由 VDR 基因多態(tài)性引起的 VDR 依賴性信號(hào)通路的活性降低,最終會(huì)干擾這些基因的轉(zhuǎn)錄速率,影響哮喘進(jìn)程[45]。

    4 展望

    綜上所述,維生素 D 通過(guò)調(diào)節(jié)機(jī)體的固有免疫與獲得免疫發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)來(lái)維持免疫系統(tǒng)平衡作用。隨著分子生物學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展,維生素 D 代謝相關(guān)的基因在哮喘的發(fā)病機(jī)制中越來(lái)越受到重視,VDR 基因是其中一個(gè)研究較多的基因,它增加了哮喘的易感性,可以被認(rèn)為是哮喘易感性的生物標(biāo)志物。因此,VDR 基因多態(tài)性水平研究是哮喘預(yù)防和治療的新方向。在我國(guó),VDR 基因多態(tài)性的研究越來(lái)越多,VDR 基因多態(tài)性和相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)因素之間的相互作用或聯(lián)合單核苷酸多態(tài)性與哮喘的累積效應(yīng),需要大樣本量和遺傳、環(huán)境因素等綜合知識(shí)進(jìn)一步驗(yàn)證。

    [1] Morales-Suarez-Varela M, Llopis-González A, Gimeno-Clemente N, et al. International study of asthma and allergy in childhooD phase III (ISAAC III): the role of non-response in valencia. Iran J Allergy Asthma Immunol, 2010, 9(3):175-180.

    [2] Eisner MD, Anthonisen N, Coultas D, et al. An official American Thoracic Society public policy statement: novel risk factors and the global burden of chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med, 2010, 182(5):693-718.

    [3] Boehmer AL. Paediatric asthma: everything that seemed to be certain no longer is. Paediatr Respir Rev, 2010, 11(3):185-190.

    [4] White JH. Vitamin D signaling, infectious diseases, and regulation of innate immunity. Infect Immun, 2008, 76(9):3837-3843.

    [5] Chun RF, Liu PT, MoDlin RL, et al. Impact of vitamin D on immune function: lessons learned from genome-wide analysis. Front Physiol, 2014, 5:151.

    [6] Litonjua AA. Vitamin D deficiency as a risk factor for childhood allergic disease and asthma. Curr Opin Allergy Clin Immunol, 2012, 12(2):179-185.

    [7] Bozzetto S, Carraro S, Giordano G, et al. Asthma, allergy and respiratory infections: the vitamin D hypothesis. Allergy, 2012, 67(1):10-17.

    [8] Tamari M, Tanaka S, Hirota T. Genome-wide association studies of allergic diseases. Allergol Int, 2013, 62(1):21-28.

    [9] Vercelli D. Discovering susceptibility genes for asthma and allergy. Nat Rev Immunol, 2008, 8(3):169-182.

    [10] Sharma S, Chhabra D, Kho AT, et al. The genomic origins of asthma. Thorax, 2014, 69(5):481-487.

    [11] Kundu R, Chain BM, Coussens AK, et al. Regulation of CYP27B1 and CYP24A1 hydroxylases limits cell-autonomous activation of vitamin D in dendritic cells. Eur J Immunol, 2014, 44(6):1781-1790.

    [12] Joseph RW, Bayraktar UD, Kim TK, et al. Vitamin D receptor upregulation in alloreactive human T cells. Hum Immunol, 2012, 73(7):693-698.

    [13] Mann EH, Chambers ES, Pfeffer PE, et al. Immunoregulatory mechanisms of vitamin D relevant to respiratory health and asthma. Ann N Y AcaD Sci, 2014, 1317: 57-69.

    [14] Hollams EM, Hart PH, Holt BJ, et al. Vitamin D and atopy and asthma phenotypes in children: a longitudinal cohort study. Eur Respir J, 2011, 38(6):1320-1327.

    [15] Brehm JM, Schuemann B, Fuhlbrigge AL, et al. Serum vitamin D levels and severe asthma exacerbations in the Childhood Asthma Management Program study. J Allergy Clin Immunol, 2010, 126(1): 52-58.e5.

    [16] Searing DA, Zhang Y, Murphy JR, et al. Decreased serum vitamin D levels in children with asthma are associated with increased corticosteroid use. J Allergy Clin Immunol, 2010, 125(5):995-1000.

    [17] Bener A, Ehlayel MS, Tulic MK, et al. Vitamin D deficiency as a strong predictor of asthma in children. Int Arch Allergy Immunol, 2012, 157(2):168-175.

    [18] Niruban SJ, Alagiakrishnan K, Beach J, et al. Association of vitamin D with respiratory outcomes in Canadian children. Eur J Clin Nutr, 2014, 68(12):1334-1340.

    [19] Brehm JM, Acosta-Pérez E, Klei L, et al. Vitamin D insufficiency and severe asthma exacerbations in puerto rican children. Am J Respir Crit Care MeD, 2012, 186(2):140-146.

    [20] Kolokotroni O, Papadopoulou A, Middleton N, et al. Vitamin D levels and status amongst asthmatic and non-asthmatic adolescents in cyprus: a comparative cross-sectional study. BMC Public Health, 2015, 15:48.

    [21] Wang TT, Tavera-Mendoza LE, Laperriere D, et al. Large-scale in silico and microarray-based identification of direct 1,25-dihydroxyvitamin D3 target genes. Mol Endocrinol, 2005, 19(11):2685-2695.

    [22] Holick MF. The vitamin D deficiency pandemic and consequences for nonskeletal health: mechanisms of action. Mol Aspects Med, 2008, 29(6):361-368.

    [23] Kongsbak M, Levring TB, Geisler C, et al. The vitamin d receptor and T cell function. Front Immunol, 2013, 4:148.

    [24] Guilbert TW, Mauger DT, Lemanske RF Jr. Childhood asthma-predictive phenotype. J Allergy Clin Immunol Pract, 2014, 2(6):664-670.

    [25] Rukin NJ, Strange RC. What are the frequency, distribution, and functional effects of vitamin D receptor polymorphisms as related to cancer risk. Nutr Rev, 2007, 65(8 Pt 2):S96-S101.

    [26] Maalmi H, Sassi FH, Berraies A, et al. Association of vitamin D receptor gene polymorphisms with susceptibility to asthma in Tunisian children: A case control study. Hum Immunol, 2013, 74(2):234-240.

    [27] Luo XY, Wu LJ, Chen L, et al. Association of vitamin D receptor gene bsm I polymorphism and mRNA expression with systemic lupus erythematosus. Chin J Allergy Clin Immunol, 2011, 5(1):17-23. (in Chinese)羅雄燕, 武麗君, 陳龍, 等. 維生素 D受體 Bsm I基因多態(tài)性及VDR mRNA表達(dá)與系統(tǒng)性紅斑狼瘡的相關(guān)性. 中華臨床免疫和變態(tài)反應(yīng)雜志, 2011, 5(1):17-23.

    [28] Tizaoui K, Berraies A, HamDi B, et al. Association of vitamin D receptor gene polymorphisms with asthma risk: systematic review and updated meta-analysis of case-control studies. Lung, 2014, 192(6): 955-965.

    [29] Park H, Li Z, Yang XO, et al. A distinct lineage of CD4 T cells regulates tissue inflammation by producing interleukin 17. Nat Immunol, 2005, 6(11):1133-1141.

    [30] Chan WC, Sy HY, Kong AP, et al. Childhood asthma is associated with polymorphic markers of PROC on 2q14 in addition to 17q21 locus. Pediatr Allergy Immunol, 2015, 26(2):173-180.

    [31] Han JC, Du J, Zhang YJ, et al. Vitamin D receptor polymorphisms may contribute to asthma risk. J Asthma, 2016, 53(8):790-800.

    [32] Einisman H, Reyes ML, Angulo J, et al. Vitamin D levels and vitamin D receptor gene polymorphisms in asthmatic children: a case-control study. Pediatr Allergy Immunol, 2015, 26(6):545-550.

    [33] Zhao DD, Yu DD, Ren QQ, et al. Association of vitamin D receptor gene polymorphisms with susceptibility to childhood asthma: a meta-analysis. Pediatr Pulmonol, 2017, 52(4):423-429.

    [34] Ismail MF, Elnady HG, Fouda EM. Genetic variants in vitamin D pathway in Egyptian asthmatic children: a pilot study. Human Immunology, 2013, 74(12):1659-1664.

    [35] Zhen YF, Wang L. Association of vitamin D receptor gene polymorphisms with children asthma and wheezy bronchitis. Chin Prev Med, 2010, 11(10):1055-1058. (in Chinese)甄艷芬, 王琳. 維生素 D受體基因多態(tài)性與兒童喘息性疾病相關(guān)性研究. 中國(guó)預(yù)防醫(yī)學(xué)雜志, 2010, 11(10):1055-1058.

    [36] Zhao M, Zhao J, Dai YH. Effects of VDR gene on the association between blood lead level and childhood asthma. Chin J Allergy Clin Immunol, 2010, 4(4):267-271. (in Chinese)趙錳, 趙京, 戴耀華. VDR基因?qū)ρU與兒童哮喘關(guān)聯(lián)的影響. 中華臨床免疫和變態(tài)反應(yīng)雜志, 2010, 4(4):267-271.

    [37] Zhao HX, Chen XR, Wu CY, et al. Study on the correlation of 25-(OH)-VD and vitamin D receptor gene polymorphisms of children and asthma. Chin J Lab Diagn, 2015, 19(11):1894-1897. (in Chinese)趙宏霞, 陳曉銳, 吳春遠(yuǎn), 等. 兒童血清25羥基維生素D水平及其基因多態(tài)性與哮喘的相關(guān)性研究. 中國(guó)實(shí)驗(yàn)診斷學(xué), 2015, 19(11):1894-1897.

    [38] Liu Y, Zhang H, Qiao Y. Relationships of vitamin D receptor gene polymorphisms with children asthma and wheezy bronchitis. China J Mod Med, 2016, 26(10):36-39. (in Chinese)劉瑩, 張紅, 喬穎. 維生素D受體基因的多態(tài)性與兒童喘息性疾病的關(guān)系. 中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志, 2016, 26(10):36-39.

    [39] Mo LY, Deng YC, Huang CZ, et al. Association between polymorphisms of vitamin D receptor genes and asthma in children. Chin J Child Health Care, 2015, 23(7):742-744. (in Chinese)莫麗亞, 鄧永超, 黃彩芝, 等. 維生素D受體基因多態(tài)性與兒童哮喘相關(guān)性研究. 中國(guó)兒童保健雜志, 2015, 23(7):742-744.

    [40] Chen XR. Study on the relationship between serum 25-hydroxyvitamin D level and its receptor gene polymorphism and asthma in children. Guangzhou: Southern Medical University, 2014. (in Chinese)陳曉銳. 兒童血清25羥基維生素D水平及其受體基因多態(tài)性與哮喘的相關(guān)性研究. 廣州: 南方醫(yī)科大學(xué), 2014.

    [41] Wang L. Study on the relationship between VDR gene polymorphism and children's asthmatic disease. Hohhot: Inner Mongolia Medical College, 2009. (in Chinese)王琳. VDR基因多態(tài)性與兒童喘息性疾病的相關(guān)性研究. 呼和浩特: 內(nèi)蒙古醫(yī)學(xué)院, 2009.

    [42] Sa D. Association of vitamin D receptor (VDR) gene polymorphism with asthma in Chinese Han population. Jinan: Shandong University, 2009. (in Chinese)薩迪. 維生素 D受體(VDR)基因多態(tài)性與中國(guó)漢族人群哮喘的相關(guān)性研究. 濟(jì)南: 山東大學(xué), 2009.

    [43] Ma JH, Tang CC, Zhang XH, et al. Correlation between polymorphisms of vitamin receptor gene and asthma in Ningxia Hui children. Ningxia Med J, 2014, 36(10):870-873. (in Chinese)馬金海, 湯長(zhǎng)超, 張學(xué)紅, 等. VDR基因多態(tài)性與寧夏回族兒童哮喘相關(guān)性研究. 寧夏醫(yī)學(xué)雜志, 2014, 36(10):870-873.

    [44] Fang WL, Gao LB, Liang WB, et al. Association analysis of vitamin D receptor gene polymorphisms in chinese population with asthma. Iran J Allergy Asthma Immunol, 2009, 8(3):141-147.

    [45] Heine G, Hoefer N, Franke A, et al. Association of vitamin D receptor gene polymorphisms with severe atopic dermatitis in adults. Br J Dermatol, 2013, 168(4): 855-858.

    第一屆中國(guó)生物診斷技術(shù)高峰論壇第一輪通知

    為適應(yīng)政府職能轉(zhuǎn)變的社會(huì)需求,積極發(fā)揮行業(yè)組織的前臺(tái)服務(wù)功能,更好地促進(jìn)我國(guó)體外診斷(IVD)技術(shù)進(jìn)步與產(chǎn)業(yè)規(guī)范化健康發(fā)展。在中國(guó)食品藥品檢定研究院的直接參與和鼎力支持下,中國(guó)醫(yī)藥生物技術(shù)協(xié)會(huì)生物診斷技術(shù)分會(huì)定于2017 年 7 月 21 – 22 日在河南省鄭州市舉辦“第一屆中國(guó)生物診斷高峰論壇”。歡迎從事生物診斷技術(shù)研發(fā)、生產(chǎn)與應(yīng)用的廣大同行踴躍參加交流。會(huì)議主題:技術(shù)與產(chǎn)業(yè)、發(fā)展與規(guī)范。主要內(nèi)容:體外診斷技術(shù)與產(chǎn)品的管理標(biāo)準(zhǔn)及相關(guān)政策法規(guī)解讀;二代測(cè)序、液態(tài)活檢等新技術(shù)(新方法)研發(fā)與規(guī)范化應(yīng)用;臨床檢驗(yàn)技術(shù)發(fā)展與轉(zhuǎn)化;血液病原學(xué)篩查與輸血安全。主辦單位:協(xié)會(huì)生物診斷技術(shù)分會(huì),聯(lián)系人:李秀華,13501257618,lixiuhua2005@163.com。

    食藥總局發(fā)布仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)研制現(xiàn)場(chǎng)核查指導(dǎo)原則等4個(gè)指導(dǎo)原則

    為落實(shí)《國(guó)務(wù)院辦公廳關(guān)于開展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)的意見》(國(guó)辦發(fā)〔2016〕8 號(hào))、《關(guān)于落實(shí)〈國(guó)務(wù)院辦公廳關(guān)于開展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)的意見〉有關(guān)事項(xiàng)的公告》(國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局公告 2016 年第 106 號(hào))的有關(guān)要求,國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局組織制定了《仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)研究現(xiàn)場(chǎng)核查指導(dǎo)原則》、《仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查指導(dǎo)原則》、《仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)核查指導(dǎo)原則》、《仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)有因檢查指導(dǎo)原則》。詳情請(qǐng)登錄國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局網(wǎng)站 http://www.sda.gov.cn/WS01/CL0087/ 172736.html 查閱。

    10.3969/j.issn.1673-713X.2017.03.013

    213000 江蘇,蘇州大學(xué)附屬第三醫(yī)院(常州市第一人民醫(yī)院)兒科

    李燕林,Email:13776867521@163.com

    2017-03-18

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