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    維生素D受體及其基因多態(tài)性與哮喘相關(guān)性的研究進(jìn)展

    2017-06-19 16:47:44吳慧張春偉王永清李燕林
    關(guān)鍵詞:多態(tài)性位點(diǎn)哮喘

    吳慧,張春偉,王永清,李燕林

    維生素D受體及其基因多態(tài)性與哮喘相關(guān)性的研究進(jìn)展

    吳慧,張春偉,王永清,李燕林

    支氣管哮喘(簡(jiǎn)稱哮喘)是一種多因素引起的以氣道高反應(yīng)、慢性氣道炎癥和可逆性氣道阻塞為特征的異質(zhì)性疾病,發(fā)病率逐年上升[1],已成為威脅兒童健康最常見的慢性肺部疾病[2-3],但是在不同群體、不同環(huán)境因素和不同基因作用下,哮喘發(fā)生的過(guò)程不同。

    維生素 D 是人體生長(zhǎng)發(fā)育所必需的,在鈣磷代謝和骨骼重塑中發(fā)揮決定性作用。目前越來(lái)越多的研究表明,維生素 D 是免疫系統(tǒng)反應(yīng)的重要調(diào)節(jié)劑,它通過(guò)維生素 D 受體(VDR)發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用,在自體免疫和炎性疾病[4-5]中起重要作用,包括哮喘以及過(guò)敏性疾病[6-8]。越來(lái)越多的學(xué)者重視從哮喘易感基因水平防治哮喘,已有研究表明許多基因參與哮喘的發(fā)生發(fā)展[9-10]。

    1 維生素 D 及 VDR

    維生素 D 屬于脂溶性維生素,它包含 5 種化合物,維生素 D2 和 D3 是與人類健康關(guān)系最密切的維生素,人體代謝合成的主要是維生素 D3,隨血液循環(huán)運(yùn)輸至肝臟,經(jīng)肝微粒體單氧酶系統(tǒng)作用轉(zhuǎn)變?yōu)橹饕拇x物25(OH)D,在腎臟線粒體單氧酶系統(tǒng)作用下轉(zhuǎn)化為維生素 D 1,25-二羥基維生素 D3 [1,25(OH)2D3],它是維生素 D 的活性形式,甲狀旁腺激素、鈣、磷、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子等都可影響 1,25(OH)2D3。它與 VDR 結(jié)合,經(jīng)血液到達(dá)小腸、骨等靶器官與靶器官的核受體結(jié)合從而發(fā)揮生理作用。

    維生素 D 被認(rèn)為是一種重要的免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)劑,可能是結(jié)合 VDR 影響免疫反應(yīng)結(jié)果的新途徑。有證據(jù)表明,在大多數(shù)免疫細(xì)胞表達(dá)的維生素 D 受體,包括 T 細(xì)胞和B 細(xì)胞,以及巨噬細(xì)胞和樹突細(xì)胞[11-12],可通過(guò)細(xì)胞免疫及體液免疫發(fā)揮調(diào)節(jié)作用。Mann 等[13]總結(jié)了維生素 D 可預(yù)防哮喘的潛在機(jī)制:呼吸道感染的免疫反應(yīng)的調(diào)制;Th1/Th2 平衡的控制;調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞(Treg)的免疫抑制;減少炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生;降低嗜酸性粒細(xì)胞和 IgE 水平;調(diào)節(jié)糖皮質(zhì)激素的臨床反應(yīng)。較低的維生素 D 水平與哮喘嚴(yán)重程度相關(guān),包括哮喘惡化和住院的可能性,氣道反應(yīng)性和吸入性類固醇的使用[14-16]。而且維生素 D 缺乏會(huì)增加哮喘或哮喘發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn),產(chǎn)婦妊娠期間維生素 D 的攝入量較高可使兒童喘息性疾病的風(fēng)險(xiǎn)降低[17-20]。

    VDR 為親核蛋白,屬于類固醇/甲狀腺激素受體超家族成員,廣泛分布于人體內(nèi)的組織細(xì)胞中,除了腸道、腎臟和骨骼等靶器官外,在血液、淋巴、胸腺、B 細(xì)胞、T 細(xì)胞、泌尿生殖系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)和多種免疫細(xì)胞膜中也有分布[11]。 VDR 作為轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子介導(dǎo) 1,25(OH)2D3的生物活性,通過(guò)結(jié)合到 VDR 基因的特異性結(jié)合位點(diǎn)來(lái)發(fā)揮其作用。VDR 復(fù)合物可調(diào)節(jié) Th 細(xì)胞發(fā)育和 Th 細(xì)胞因子譜變化的靶基因的轉(zhuǎn)錄水平[21-22],抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用與維生素D 和 VDR 的結(jié)合相關(guān)的多種基因的表達(dá)相關(guān)[23]。

    2 VDR 基因及其多態(tài)性

    人們通過(guò)全基因組關(guān)聯(lián)研究(GWAS)發(fā)現(xiàn)了眾多與血清維生素 D 濃度相關(guān)的基因多態(tài)性位點(diǎn),主要包括維生素D 代謝通路上多個(gè)關(guān)鍵酶的編碼基因:影響 1,25(OH)2D3生成的上游基因(CYP2RI),影響 1,25(OH)2D3轉(zhuǎn)化或清除的下游基因(CYP27BI、CYP24AI),以及維生素 D 結(jié)合蛋白和維生素 D 受體的編碼基因。目前對(duì) VDR 基因的研究最多,單核苷酸多態(tài)性會(huì)產(chǎn)生較大的影響,但人們對(duì)這些多態(tài)性產(chǎn)生的功能學(xué)效應(yīng)卻了解得甚少。

    近年來(lái)發(fā)現(xiàn),VDR 多態(tài)性可能導(dǎo)致維生素 D 受體數(shù)量或功能上的變化,從而對(duì)疾病的發(fā)病產(chǎn)生一定的影響[24]。VDR 的基因位于染色體 q12-q14,全長(zhǎng)約 75 kb,它由 9 個(gè)外顯子組成,外顯子 1 至少有 6 個(gè)亞型,并且跨越 60 ~ 70 kb 的基因組序列,哮喘的相關(guān)基因幾乎都與VDR 基因的 12q 染色體連鎖[25]。有研究顯示 VDR 的遺傳變異可能影響 VDR 的 RNA 穩(wěn)定性和翻譯效率,從而影響靶基因的轉(zhuǎn)錄[26]。

    維生素 D 受體多態(tài)性基因主要有 ApaI、FokI、BsmI、TaqI、Tru 9I 等位點(diǎn),不同的基因在哮喘的分布頻率不同。最常被研究的 4 個(gè) VDR 受體單核苷酸多態(tài)性位點(diǎn) Fokl、Bsml、ApaI 和 TaqI 分別位于轉(zhuǎn)錄起始位點(diǎn)、第 VIII 內(nèi)含子、第 VIII 內(nèi)含子和第 IX 外顯子[27]。最近的一項(xiàng)薈萃分析表明,TaqI 和 BsmI 與哮喘易感性相關(guān)[28]。VDR 的啟動(dòng)子區(qū)域較長(zhǎng),可啟動(dòng)多種具有組織特異性的轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物的合成;而不同區(qū)域的多態(tài)性對(duì) VDR 基因表達(dá)的影響各異,5' 端啟動(dòng)區(qū)的多態(tài)性位點(diǎn)對(duì) mRNA 的表達(dá)有影響(如FokI 酶切位點(diǎn)),而 3' 端非翻譯區(qū)的多態(tài)性位點(diǎn)則對(duì)mRNA 的穩(wěn)定性和蛋白質(zhì)的效率有影響(如 Apal、BsmI 和TaqI)[29],5' 端啟動(dòng)子區(qū)內(nèi)的多態(tài)性位點(diǎn)會(huì)影響 mRNA 的表達(dá)模式和表達(dá)水平,而 3' 端非翻譯區(qū)的多態(tài)性位點(diǎn)則影響 mRNA 的穩(wěn)定性和蛋白質(zhì)的翻譯效率,并且這種影響與其所在的細(xì)胞類型、分化階段和活性狀態(tài)有關(guān)。

    3 VDR 基因多態(tài)性與哮喘

    維生素 D 影響上皮細(xì)胞、T 細(xì)胞、B 細(xì)胞和樹突細(xì)胞的功能,進(jìn)而影響先天性和適應(yīng)性免疫。Chan 等[30]指出兒童哮喘與多個(gè)因素相關(guān),包括維生素 D 功能,嗜酸性粒細(xì)胞增多,母親懷孕期間的抗生素暴露,環(huán)境暴露和易感基因等,且維生素 D 的功能受 VDR 基因多態(tài)性的影響。

    VDR 基因?qū)儆诙嘈曰颍瑖?guó)外許多研究表明 VDR基因多態(tài)性與哮喘相關(guān)聯(lián)[31-32],提示 VDR 基因多態(tài)性可能直接或間接參與哮喘發(fā)生發(fā)展的機(jī)制。Zhao 等[33]的薈萃分析表明,VDR 基因多態(tài)性在哮喘發(fā)生發(fā)展過(guò)程中的重要性,并提示 VDR 在哮喘中發(fā)揮重要作用。由于 ApaI、BsmI和 TaqI 多態(tài)性是沉默密碼子的變化,它們的影響可能與蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的變化無(wú)關(guān),但是與 RNA 的穩(wěn)定性和(或)翻譯效率的差異相關(guān)。有研究表明,盡管涉及沉默的密碼子變化,但是 ApaI、BsmI 和 TaqI 多態(tài)性與哮喘疾病顯著相關(guān),且FokI 多態(tài)性與性別和年齡相互作用可以改變哮喘風(fēng)險(xiǎn)[28]。在國(guó)內(nèi),對(duì)于 VDR 基因多態(tài)性的研究也越來(lái)越多,多項(xiàng)研究表明 VDR 基因的不同位點(diǎn)與哮喘有密切關(guān)聯(lián)。國(guó)內(nèi)外相關(guān)報(bào)道的基本情況見表 1。

    表 1 VDR 基因多態(tài)性與兒童哮喘文獻(xiàn)的基本特征

    基因的表達(dá)不僅取決于遺傳學(xué)的變化,而且取決于種族、環(huán)境因素、文化及其復(fù)雜的相互作用。不同基因和(或)環(huán)境因素之間的相互作用會(huì)影響 VDR 的作用,具體來(lái)說(shuō),編碼參與氣道炎癥發(fā)展的促炎和抗炎細(xì)胞因子的基因是維生素 D 的靶標(biāo),并且由 VDR 基因多態(tài)性引起的 VDR 依賴性信號(hào)通路的活性降低,最終會(huì)干擾這些基因的轉(zhuǎn)錄速率,影響哮喘進(jìn)程[45]。

    4 展望

    綜上所述,維生素 D 通過(guò)調(diào)節(jié)機(jī)體的固有免疫與獲得免疫發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)來(lái)維持免疫系統(tǒng)平衡作用。隨著分子生物學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展,維生素 D 代謝相關(guān)的基因在哮喘的發(fā)病機(jī)制中越來(lái)越受到重視,VDR 基因是其中一個(gè)研究較多的基因,它增加了哮喘的易感性,可以被認(rèn)為是哮喘易感性的生物標(biāo)志物。因此,VDR 基因多態(tài)性水平研究是哮喘預(yù)防和治療的新方向。在我國(guó),VDR 基因多態(tài)性的研究越來(lái)越多,VDR 基因多態(tài)性和相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)因素之間的相互作用或聯(lián)合單核苷酸多態(tài)性與哮喘的累積效應(yīng),需要大樣本量和遺傳、環(huán)境因素等綜合知識(shí)進(jìn)一步驗(yàn)證。

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    第一屆中國(guó)生物診斷技術(shù)高峰論壇第一輪通知

    為適應(yīng)政府職能轉(zhuǎn)變的社會(huì)需求,積極發(fā)揮行業(yè)組織的前臺(tái)服務(wù)功能,更好地促進(jìn)我國(guó)體外診斷(IVD)技術(shù)進(jìn)步與產(chǎn)業(yè)規(guī)范化健康發(fā)展。在中國(guó)食品藥品檢定研究院的直接參與和鼎力支持下,中國(guó)醫(yī)藥生物技術(shù)協(xié)會(huì)生物診斷技術(shù)分會(huì)定于2017 年 7 月 21 – 22 日在河南省鄭州市舉辦“第一屆中國(guó)生物診斷高峰論壇”。歡迎從事生物診斷技術(shù)研發(fā)、生產(chǎn)與應(yīng)用的廣大同行踴躍參加交流。會(huì)議主題:技術(shù)與產(chǎn)業(yè)、發(fā)展與規(guī)范。主要內(nèi)容:體外診斷技術(shù)與產(chǎn)品的管理標(biāo)準(zhǔn)及相關(guān)政策法規(guī)解讀;二代測(cè)序、液態(tài)活檢等新技術(shù)(新方法)研發(fā)與規(guī)范化應(yīng)用;臨床檢驗(yàn)技術(shù)發(fā)展與轉(zhuǎn)化;血液病原學(xué)篩查與輸血安全。主辦單位:協(xié)會(huì)生物診斷技術(shù)分會(huì),聯(lián)系人:李秀華,13501257618,lixiuhua2005@163.com。

    食藥總局發(fā)布仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)研制現(xiàn)場(chǎng)核查指導(dǎo)原則等4個(gè)指導(dǎo)原則

    為落實(shí)《國(guó)務(wù)院辦公廳關(guān)于開展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)的意見》(國(guó)辦發(fā)〔2016〕8 號(hào))、《關(guān)于落實(shí)〈國(guó)務(wù)院辦公廳關(guān)于開展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)的意見〉有關(guān)事項(xiàng)的公告》(國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局公告 2016 年第 106 號(hào))的有關(guān)要求,國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局組織制定了《仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)研究現(xiàn)場(chǎng)核查指導(dǎo)原則》、《仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查指導(dǎo)原則》、《仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)核查指導(dǎo)原則》、《仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)有因檢查指導(dǎo)原則》。詳情請(qǐng)登錄國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局網(wǎng)站 http://www.sda.gov.cn/WS01/CL0087/ 172736.html 查閱。

    10.3969/j.issn.1673-713X.2017.03.013

    213000 江蘇,蘇州大學(xué)附屬第三醫(yī)院(常州市第一人民醫(yī)院)兒科

    李燕林,Email:13776867521@163.com

    2017-03-18

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