維生素D受體及其基因多態(tài)性與哮喘相關(guān)性的研究進(jìn)展

吳慧，張春偉，王永清，李燕林

維生素D受體及其基因多態(tài)性與哮喘相關(guān)性的研究進(jìn)展

吳慧，張春偉，王永清，李燕林

支氣管哮喘（簡(jiǎn)稱哮喘）是一種多因素引起的以氣道高反應(yīng)、慢性氣道炎癥和可逆性氣道阻塞為特征的異質(zhì)性疾病，發(fā)病率逐年上升[1]，已成為威脅兒童健康最常見的慢性肺部疾病[2-3]，但是在不同群體、不同環(huán)境因素和不同基因作用下，哮喘發(fā)生的過(guò)程不同。

維生素 D 是人體生長(zhǎng)發(fā)育所必需的，在鈣磷代謝和骨骼重塑中發(fā)揮決定性作用。目前越來(lái)越多的研究表明，維生素 D 是免疫系統(tǒng)反應(yīng)的重要調(diào)節(jié)劑，它通過(guò)維生素 D 受體（VDR）發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用，在自體免疫和炎性疾病[4-5]中起重要作用，包括哮喘以及過(guò)敏性疾病[6-8]。越來(lái)越多的學(xué)者重視從哮喘易感基因水平防治哮喘，已有研究表明許多基因參與哮喘的發(fā)生發(fā)展[9-10]。

1 維生素 D 及 VDR

維生素 D 屬于脂溶性維生素，它包含 5 種化合物，維生素 D2 和 D3 是與人類健康關(guān)系最密切的維生素，人體代謝合成的主要是維生素 D3，隨血液循環(huán)運(yùn)輸至肝臟，經(jīng)肝微粒體單氧酶系統(tǒng)作用轉(zhuǎn)變?yōu)橹饕拇x物25(OH)D，在腎臟線粒體單氧酶系統(tǒng)作用下轉(zhuǎn)化為維生素 D 1,25-二羥基維生素 D3 [1,25(OH)2D3]，它是維生素 D 的活性形式，甲狀旁腺激素、鈣、磷、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子等都可影響 1,25(OH)2D3。它與 VDR 結(jié)合，經(jīng)血液到達(dá)小腸、骨等靶器官與靶器官的核受體結(jié)合從而發(fā)揮生理作用。

維生素 D 被認(rèn)為是一種重要的免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)劑，可能是結(jié)合 VDR 影響免疫反應(yīng)結(jié)果的新途徑。有證據(jù)表明，在大多數(shù)免疫細(xì)胞表達(dá)的維生素 D 受體，包括 T 細(xì)胞和B 細(xì)胞，以及巨噬細(xì)胞和樹突細(xì)胞[11-12]，可通過(guò)細(xì)胞免疫及體液免疫發(fā)揮調(diào)節(jié)作用。Mann 等[13]總結(jié)了維生素 D 可預(yù)防哮喘的潛在機(jī)制：呼吸道感染的免疫反應(yīng)的調(diào)制；Th1/Th2 平衡的控制；調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞（Treg）的免疫抑制；減少炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生；降低嗜酸性粒細(xì)胞和 IgE 水平；調(diào)節(jié)糖皮質(zhì)激素的臨床反應(yīng)。較低的維生素 D 水平與哮喘嚴(yán)重程度相關(guān)，包括哮喘惡化和住院的可能性，氣道反應(yīng)性和吸入性類固醇的使用[14-16]。而且維生素 D 缺乏會(huì)增加哮喘或哮喘發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)，產(chǎn)婦妊娠期間維生素 D 的攝入量較高可使兒童喘息性疾病的風(fēng)險(xiǎn)降低[17-20]。

VDR 為親核蛋白，屬于類固醇/甲狀腺激素受體超家族成員，廣泛分布于人體內(nèi)的組織細(xì)胞中，除了腸道、腎臟和骨骼等靶器官外，在血液、淋巴、胸腺、B 細(xì)胞、T 細(xì)胞、泌尿生殖系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)和多種免疫細(xì)胞膜中也有分布[11]。 VDR 作為轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子介導(dǎo) 1,25(OH)2D3的生物活性，通過(guò)結(jié)合到 VDR 基因的特異性結(jié)合位點(diǎn)來(lái)發(fā)揮其作用。VDR 復(fù)合物可調(diào)節(jié) Th 細(xì)胞發(fā)育和 Th 細(xì)胞因子譜變化的靶基因的轉(zhuǎn)錄水平[21-22]，抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用與維生素D 和 VDR 的結(jié)合相關(guān)的多種基因的表達(dá)相關(guān)[23]。

2 VDR 基因及其多態(tài)性

人們通過(guò)全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS）發(fā)現(xiàn)了眾多與血清維生素 D 濃度相關(guān)的基因多態(tài)性位點(diǎn)，主要包括維生素D 代謝通路上多個(gè)關(guān)鍵酶的編碼基因：影響 1,25(OH)2D3生成的上游基因（CYP2RI），影響 1,25(OH)2D3轉(zhuǎn)化或清除的下游基因（CYP27BI、CYP24AI），以及維生素 D 結(jié)合蛋白和維生素 D 受體的編碼基因。目前對(duì) VDR 基因的研究最多，單核苷酸多態(tài)性會(huì)產(chǎn)生較大的影響，但人們對(duì)這些多態(tài)性產(chǎn)生的功能學(xué)效應(yīng)卻了解得甚少。

近年來(lái)發(fā)現(xiàn)，VDR 多態(tài)性可能導(dǎo)致維生素 D 受體數(shù)量或功能上的變化，從而對(duì)疾病的發(fā)病產(chǎn)生一定的影響[24]。VDR 的基因位于染色體 q12-q14，全長(zhǎng)約 75 kb，它由 9 個(gè)外顯子組成，外顯子 1 至少有 6 個(gè)亞型，并且跨越 60 ～ 70 kb 的基因組序列，哮喘的相關(guān)基因幾乎都與VDR 基因的 12q 染色體連鎖[25]。有研究顯示 VDR 的遺傳變異可能影響 VDR 的 RNA 穩(wěn)定性和翻譯效率，從而影響靶基因的轉(zhuǎn)錄[26]。

維生素 D 受體多態(tài)性基因主要有 ApaI、FokI、BsmI、TaqI、Tru 9I 等位點(diǎn)，不同的基因在哮喘的分布頻率不同。最常被研究的 4 個(gè) VDR 受體單核苷酸多態(tài)性位點(diǎn) Fokl、Bsml、ApaI 和 TaqI 分別位于轉(zhuǎn)錄起始位點(diǎn)、第 VIII 內(nèi)含子、第 VIII 內(nèi)含子和第 IX 外顯子[27]。最近的一項(xiàng)薈萃分析表明，TaqI 和 BsmI 與哮喘易感性相關(guān)[28]。VDR 的啟動(dòng)子區(qū)域較長(zhǎng)，可啟動(dòng)多種具有組織特異性的轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物的合成；而不同區(qū)域的多態(tài)性對(duì) VDR 基因表達(dá)的影響各異，5' 端啟動(dòng)區(qū)的多態(tài)性位點(diǎn)對(duì) mRNA 的表達(dá)有影響（如FokI 酶切位點(diǎn)），而 3' 端非翻譯區(qū)的多態(tài)性位點(diǎn)則對(duì)mRNA 的穩(wěn)定性和蛋白質(zhì)的效率有影響（如 Apal、BsmI 和TaqI）[29]，5' 端啟動(dòng)子區(qū)內(nèi)的多態(tài)性位點(diǎn)會(huì)影響 mRNA 的表達(dá)模式和表達(dá)水平，而 3' 端非翻譯區(qū)的多態(tài)性位點(diǎn)則影響 mRNA 的穩(wěn)定性和蛋白質(zhì)的翻譯效率，并且這種影響與其所在的細(xì)胞類型、分化階段和活性狀態(tài)有關(guān)。

3 VDR 基因多態(tài)性與哮喘

維生素 D 影響上皮細(xì)胞、T 細(xì)胞、B 細(xì)胞和樹突細(xì)胞的功能，進(jìn)而影響先天性和適應(yīng)性免疫。Chan 等[30]指出兒童哮喘與多個(gè)因素相關(guān)，包括維生素 D 功能，嗜酸性粒細(xì)胞增多，母親懷孕期間的抗生素暴露，環(huán)境暴露和易感基因等，且維生素 D 的功能受 VDR 基因多態(tài)性的影響。

VDR 基因?qū)儆诙嘈曰颍瑖?guó)外許多研究表明 VDR基因多態(tài)性與哮喘相關(guān)聯(lián)[31-32]，提示 VDR 基因多態(tài)性可能直接或間接參與哮喘發(fā)生發(fā)展的機(jī)制。Zhao 等[33]的薈萃分析表明，VDR 基因多態(tài)性在哮喘發(fā)生發(fā)展過(guò)程中的重要性，并提示 VDR 在哮喘中發(fā)揮重要作用。由于 ApaI、BsmI和 TaqI 多態(tài)性是沉默密碼子的變化，它們的影響可能與蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的變化無(wú)關(guān)，但是與 RNA 的穩(wěn)定性和（或）翻譯效率的差異相關(guān)。有研究表明，盡管涉及沉默的密碼子變化，但是 ApaI、BsmI 和 TaqI 多態(tài)性與哮喘疾病顯著相關(guān)，且FokI 多態(tài)性與性別和年齡相互作用可以改變哮喘風(fēng)險(xiǎn)[28]。在國(guó)內(nèi)，對(duì)于 VDR 基因多態(tài)性的研究也越來(lái)越多，多項(xiàng)研究表明 VDR 基因的不同位點(diǎn)與哮喘有密切關(guān)聯(lián)。國(guó)內(nèi)外相關(guān)報(bào)道的基本情況見表 1。

表 1 VDR 基因多態(tài)性與兒童哮喘文獻(xiàn)的基本特征

基因的表達(dá)不僅取決于遺傳學(xué)的變化，而且取決于種族、環(huán)境因素、文化及其復(fù)雜的相互作用。不同基因和（或）環(huán)境因素之間的相互作用會(huì)影響 VDR 的作用，具體來(lái)說(shuō)，編碼參與氣道炎癥發(fā)展的促炎和抗炎細(xì)胞因子的基因是維生素 D 的靶標(biāo)，并且由 VDR 基因多態(tài)性引起的 VDR 依賴性信號(hào)通路的活性降低，最終會(huì)干擾這些基因的轉(zhuǎn)錄速率，影響哮喘進(jìn)程[45]。

4 展望

綜上所述，維生素 D 通過(guò)調(diào)節(jié)機(jī)體的固有免疫與獲得免疫發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)來(lái)維持免疫系統(tǒng)平衡作用。隨著分子生物學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，維生素 D 代謝相關(guān)的基因在哮喘的發(fā)病機(jī)制中越來(lái)越受到重視，VDR 基因是其中一個(gè)研究較多的基因，它增加了哮喘的易感性，可以被認(rèn)為是哮喘易感性的生物標(biāo)志物。因此，VDR 基因多態(tài)性水平研究是哮喘預(yù)防和治療的新方向。在我國(guó)，VDR 基因多態(tài)性的研究越來(lái)越多，VDR 基因多態(tài)性和相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)因素之間的相互作用或聯(lián)合單核苷酸多態(tài)性與哮喘的累積效應(yīng)，需要大樣本量和遺傳、環(huán)境因素等綜合知識(shí)進(jìn)一步驗(yàn)證。

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第一屆中國(guó)生物診斷技術(shù)高峰論壇第一輪通知

為適應(yīng)政府職能轉(zhuǎn)變的社會(huì)需求，積極發(fā)揮行業(yè)組織的前臺(tái)服務(wù)功能，更好地促進(jìn)我國(guó)體外診斷（IVD）技術(shù)進(jìn)步與產(chǎn)業(yè)規(guī)范化健康發(fā)展。在中國(guó)食品藥品檢定研究院的直接參與和鼎力支持下，中國(guó)醫(yī)藥生物技術(shù)協(xié)會(huì)生物診斷技術(shù)分會(huì)定于2017 年 7 月 21 – 22 日在河南省鄭州市舉辦“第一屆中國(guó)生物診斷高峰論壇”。歡迎從事生物診斷技術(shù)研發(fā)、生產(chǎn)與應(yīng)用的廣大同行踴躍參加交流。會(huì)議主題：技術(shù)與產(chǎn)業(yè)、發(fā)展與規(guī)范。主要內(nèi)容：體外診斷技術(shù)與產(chǎn)品的管理標(biāo)準(zhǔn)及相關(guān)政策法規(guī)解讀；二代測(cè)序、液態(tài)活檢等新技術(shù)（新方法）研發(fā)與規(guī)范化應(yīng)用；臨床檢驗(yàn)技術(shù)發(fā)展與轉(zhuǎn)化；血液病原學(xué)篩查與輸血安全。主辦單位：協(xié)會(huì)生物診斷技術(shù)分會(huì)，聯(lián)系人：李秀華，13501257618，lixiuhua2005@163.com。

食藥總局發(fā)布仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)研制現(xiàn)場(chǎng)核查指導(dǎo)原則等4個(gè)指導(dǎo)原則

為落實(shí)《國(guó)務(wù)院辦公廳關(guān)于開展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)的意見》（國(guó)辦發(fā)〔2016〕8 號(hào)）、《關(guān)于落實(shí)〈國(guó)務(wù)院辦公廳關(guān)于開展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)的意見〉有關(guān)事項(xiàng)的公告》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局公告 2016 年第 106 號(hào)）的有關(guān)要求，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局組織制定了《仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)研究現(xiàn)場(chǎng)核查指導(dǎo)原則》、《仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查指導(dǎo)原則》、《仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)核查指導(dǎo)原則》、《仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)有因檢查指導(dǎo)原則》。詳情請(qǐng)登錄國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局網(wǎng)站 http://www.sda.gov.cn/WS01/CL0087/ 172736.html 查閱。

10.3969/j.issn.1673-713X.2017.03.013

213000 江蘇，蘇州大學(xué)附屬第三醫(yī)院（常州市第一人民醫(yī)院）兒科

李燕林，Email：13776867521@163.com

2017-03-18