抗體類藥物在非小細(xì)胞肺癌中的臨床評(píng)價(jià)進(jìn)展

郭青松，李綱，沈毅珺

抗體類藥物在非小細(xì)胞肺癌中的臨床評(píng)價(jià)進(jìn)展

郭青松，李綱，沈毅珺

肺癌在我國(guó)惡性腫瘤發(fā)病率及死亡率均位于第 1 位[1]，其中非小細(xì)胞肺癌（non-small-cell lung cancer，NSCLC）占肺癌總數(shù)的 80% ～ 85%[2]。NSCLC 包括腺癌、鱗癌、大細(xì)胞癌三類，與其他惡性腫瘤相比，大部分肺癌患者確診時(shí)已經(jīng)失去了手術(shù)的機(jī)會(huì)，以藥物治療為主的全身姑息治療是目前肺癌治療的重要手段。近 10 年來(lái)，隨著靶向治療特別是免疫治療的興起，抗體類藥物在治療 NSCLC 上取得巨大成功，貝伐單抗和派姆單抗更是獲得 FDA 批準(zhǔn)用于一線治療非小細(xì)胞肺癌。作為一名從事生物大分子藥物開(kāi)發(fā)的專業(yè)研究人員，作者就已上市的相關(guān)抗體類藥物（表 1）在NSCLC 中的臨床研究作簡(jiǎn)要概述。

表 1 在 NSCLC 中開(kāi)展臨床研究的上市抗體類藥物或融合蛋白

1 阻斷 EGFR 家族的抗體

EGFR 屬于 ErbB 受體家族成員，該家族包括 EGFR（HER1）、HER2、HER3 以及 HER4，有 45% ～ 70% 的肺癌患者高表達(dá) EGFR，高表達(dá)的 EGFR 對(duì) NSCLC 靶向治療具有指導(dǎo)性，已有相關(guān)靶向 EGFR 家族的抗體應(yīng)用在NSCLC 的臨床中。

1.1 西妥昔單抗

西妥昔單抗（cetuximab）是由默克公司開(kāi)發(fā)的 IgG1 型人/鼠嵌合抗體，是 FDA 批準(zhǔn)的第一個(gè) EGFR抗體藥物。西妥昔單抗在 NSCLC 治療中一般與化療同時(shí)使用或化療后作為單藥繼續(xù)使用，初始劑量為 400 mg/m2，后每周靜脈輸注 250 mg/m2，直至疾病進(jìn)展。隨機(jī)對(duì)照 II 期臨床試驗(yàn)針對(duì) EGFR 陽(yáng)性表達(dá)的 NSCLC 觀察順鉑和長(zhǎng)春瑞濱（NP 方案）聯(lián)合西妥昔單抗一線治療的效果，與 NP 方案單純化療相比，聯(lián)合治療其客觀緩解率（objective response rate，ORR）高（35% vs 28%），中位無(wú)進(jìn)展生存期（progression-free-survival，PFS）長(zhǎng)（5.0 個(gè)月 vs 4.6 個(gè)月），兩年生存率較高（16% vs 0%），且耐受較好[3]。非小細(xì)胞肺癌 III 期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，NP 方案聯(lián)合西妥昔單抗可顯著延長(zhǎng)總生存期（overall survival，OS）1.2 個(gè)月，死亡風(fēng)險(xiǎn)下降 13%，且安全性較好，其主要不良事件（adverse event，AE）為痤瘡樣皮疹[4]。在我國(guó)開(kāi)展的西妥昔單抗聯(lián)合吉西他濱和順鉑（GP 方案）治療晚期 NSCLC 的臨床研究中，聯(lián)合組 PFS 較對(duì)照組顯著延長(zhǎng)（5.5 個(gè)月 vs 4.1 個(gè)月，P ＜ 0.01）[5]。Pujol 等[6]通過(guò) Meta 分析四項(xiàng)關(guān)于西妥昔單抗聯(lián)合含鉑化療一線治療 NSCLC 的臨床試驗(yàn)，結(jié)果表明不管采用哪種含鉑雙藥化療方案，也不論何種病理亞型的 NSCLC，西妥昔單抗加入一線化療后在 OS、PFS、ORR方面均優(yōu)于單純化療。另外，西妥昔單抗在 NSCLC 二線治療中也獲得了不少研究進(jìn)展，阿法替尼聯(lián)合西妥昔單抗對(duì)EGFR-T790M 突變所致繼發(fā)性耐藥的 NSCLC 的臨床結(jié)果顯示，聯(lián)合使用可使患者的生存顯著獲益，其 ORR 為32%，PFS 可達(dá) 4.7 個(gè)月，且 AE 較少[7]。

1.2 其他 EGFR 抗體

耐昔妥珠單抗（necitumumab）是由禮來(lái)公司開(kāi)發(fā)的全人源抗 EGFR 的 IgG1 型抗體。對(duì)耐昔妥珠單抗治療NSCLC 目前開(kāi)展了兩項(xiàng) III 期臨床試驗(yàn)，其中一項(xiàng)SQUIRE 試驗(yàn)在鱗狀 NSCLC 患者中開(kāi)展，另一項(xiàng)INSPIRE 試驗(yàn)在非鱗狀 NSCLC 患者中開(kāi)展。在 SQUIRE試驗(yàn)中，耐昔妥珠單抗與吉西他濱和順鉑聯(lián)合用于晚期鱗狀NSCLC 的治療，并與單一化療進(jìn)行對(duì)比，在 EGFR 陽(yáng)性患者中，聯(lián)合治療可顯著延長(zhǎng)患者 OS（11.7 個(gè)月 vs 10 個(gè)月，P = 0.002）[8]。而在 INSPIRE 非鱗狀 NSCLC 試驗(yàn)中，由于耐昔妥珠單抗治療組中有一些患者出現(xiàn)了血栓栓塞[9]，已于 2011 年初被迫中止?；诖?，F(xiàn)DA 于 2015 年批準(zhǔn)耐昔妥珠單抗用于治療鱗狀 NSCLC。

帕尼單抗（panitumumab）是由安進(jìn)公司開(kāi)發(fā)的靶向EGFR 的全人源 IgG2 型抗體，2014 年 FDA 批準(zhǔn)其一線治療野生型 KRAS 轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌。臨床選擇既往未治療過(guò)的 IIIB 或 IV 期 NSCLC 患者，比較卡鉑（AUC = 6，每 3 周）+ 紫杉醇（200 mg/m2，3 周一次）聯(lián)合或不聯(lián)合帕尼單抗（2.5 mg/m2，每周一次）化療的療效及其安全性。研究結(jié)果顯示，單純化療組與帕尼單抗聯(lián)合組之間在 PFS（5.3 個(gè)月 vs 4.2個(gè)月，P = 0.55）和 OS（8.0 個(gè)月 vs 8.5個(gè)月，P = 0.81）上均無(wú)顯著差異，提示帕尼單抗聯(lián)合一線化療方案可能對(duì)晚期 NSCLC 無(wú)明顯療效[10]。

1.3 曲妥珠單抗

曲妥珠單抗（trastuzumab）是由基因泰克公司開(kāi)發(fā)的一種人源化抗 HER2 的 IgG1 型抗體。HER2 屬于 EGFR家族成員，并在多種惡性腫瘤中過(guò)表達(dá)，雖然曲妥珠單抗在乳腺癌中對(duì)于 HER2 陽(yáng)性的患者有效，但是這并不適用于肺癌。曲妥珠單抗聯(lián)合一線化療方案用以治療 IIB/III 期HER2 陽(yáng)性的 NSCLC 患者的兩項(xiàng)隨機(jī) II 期臨床試驗(yàn)，其結(jié)果均顯示，聯(lián)合曲妥珠單抗并不能提高化療的療效，也不加重化療的不良反應(yīng)。但在試驗(yàn)中，HER2 強(qiáng)表達(dá)（+++）的患者對(duì)曲妥珠單抗治療的反應(yīng)較好，提示曲妥珠單抗對(duì)這一較少見(jiàn)類型的 NSCLC 有效[11]。

2 抑制血管生成的抗體或融合蛋白

腫瘤的生長(zhǎng)與存活依賴于生成的血管為其提供氧氣和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，內(nèi)皮血管生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）是迄今被認(rèn)為最重要的血管生成因子，具有促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖和體內(nèi)新生血管的形成，通過(guò)與受體VEGFR 結(jié)合從而實(shí)現(xiàn)其生物學(xué)功能[12]，因此阻斷VEGF/VEGFR 通路，成為 NSCLC 的熱門(mén)治療靶點(diǎn)。

2.1 貝伐單抗

貝伐單抗（bevacizumab）是由基因泰克公司開(kāi)發(fā)的一種人源化抗 VEGF 的 IgG1 型抗體，是第一個(gè)獲得 FDA批準(zhǔn)的抗新生血管生成的抗體藥物，可顯著抑制 VEGF 促進(jìn)血管生成的活性[13]，主要用于一線治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌、轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌、二線治療腦膠質(zhì)瘤、晚期子宮頸癌、鉑耐藥復(fù)發(fā)性卵巢癌、轉(zhuǎn)移性 HER2 陰性乳腺癌以及一線治療 NSCLC。2010 年 2 月，貝伐單抗獲得國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）批準(zhǔn)，用于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的治療，2015 年 7 月獲得批準(zhǔn)用于治療 NSCLC。

E4599 是一項(xiàng)開(kāi)放、隨機(jī)、陽(yáng)性對(duì)照的多中心臨床試驗(yàn)，評(píng)價(jià)貝伐單抗一線治療局部晚期、轉(zhuǎn)移性或復(fù)發(fā)性非鱗狀 NSCLC 患者的有效性和安全性[14]。878 例患者隨機(jī)接受以鉑類為基礎(chǔ)的化療（紫杉醇和卡鉑，CP 方案），或CP 方案與貝伐單抗 15 mg/kg 劑量聯(lián)合，主要終點(diǎn)指標(biāo)為OS，結(jié)果顯示聯(lián)合組的 OS與 CP 方案相比延長(zhǎng)了 2 個(gè)月，大幅提高了傳統(tǒng) NSCLC 一線化療的療效，是治療NSCLC 的重要里程碑。AVAIL 是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲的 III 期臨床研究，比較了兩個(gè)不同劑量的貝伐單抗（7.5 mg/kg 和15 mg/kg）聯(lián)合吉西他濱/順鉑（GC 方案）與單純 GC 化療治療既往未接受化療的局部晚期、轉(zhuǎn)移性或復(fù)發(fā)性非鱗狀NSCLC 患者[15]。主要終點(diǎn)指標(biāo)是 PFS，次要終點(diǎn)指標(biāo)包括ORR 和 OS，研究結(jié)果顯示聯(lián)合貝伐單抗能明顯延長(zhǎng) PFS，但在改善 ORR 和 OS 方面并沒(méi)有獲得顯著差異，因此許多國(guó)家并未批準(zhǔn)該藥在 NSCLC 的一線應(yīng)用。

2.2 雷莫蘆單抗

雷莫蘆單抗（ramucirumab）是由禮來(lái)公司開(kāi)發(fā)的一種全人源抗 VEGFR2 的 IgG1 型抗體，可特異性地與VEGFR2 結(jié)合阻斷受體活化?；谝豁?xiàng)大型的國(guó)際多中心的 III 期臨床 NCT01168973 研究結(jié)果，2014 年 12 月雷莫蘆單抗被批準(zhǔn)用于治療轉(zhuǎn)移性 NSCLC。該項(xiàng)研究納入了26 個(gè)國(guó)家共 1253 例 NSCLC 患者，對(duì)比雷莫蘆單抗聯(lián)合多西他賽和安慰劑用于治療經(jīng)鉑類化療后發(fā)生疾病局部進(jìn)展或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的 NSCLC 患者的療效[16]。結(jié)果顯示，雷莫蘆單抗組中位 OS 和 PFS 均顯著優(yōu)于安慰劑組，中位 OS分別為 10.5 個(gè)月和 9.1 個(gè)月（P = 0.0235），中位 PFS 分別為 4.5 個(gè)月和 3.0 個(gè)月（P ＜ 0.0001），且雷莫蘆單抗組的治療總體反應(yīng)率較高（23% vs 14%，P ＜ 0.0001）。安全性方面，雷莫蘆單抗組較安慰劑組最常見(jiàn)的 3 級(jí)以上 AE 主要包括中性粒細(xì)胞下降（48.8% vs 39.8%）、粒缺性發(fā)熱（15.9% vs 10.0%）、乏力（14.0% vs 10.5%）、白細(xì)胞下降（13.7% vs 12.5%）和高血壓（5.6% vs 2.1%），5 級(jí) AE 事件相似（5.4% vs 5.8%）。雷莫蘆單抗組的患者較安慰劑組出現(xiàn)更多流血/出血事件（28.9% vs 15.2%），但 3 級(jí)以上此類事件的發(fā)生率類似（2.4% vs 2.3%）。

2.3 阿柏西普

阿柏西普（aflibercept）是由再生元公司開(kāi)發(fā)的 VEGFR融合蛋白，是將 VEGFR1 的第 2 個(gè) IgG 結(jié)構(gòu)域與VEGFR2 的第 3 個(gè) IgG 結(jié)構(gòu)域融合后再與人 IgG1 的Fc 段融合而成，目前已被批準(zhǔn)治療濕性黃斑（AMD）和結(jié)直腸癌。在一項(xiàng)阿柏西普聯(lián)合順鉑和培美曲塞治療晚期NSCLC 的 II 期臨床研究中，由于出現(xiàn) 5 例可逆性后部腦白質(zhì)腦病綜合征而被停止繼續(xù)試驗(yàn)[17]。在另一項(xiàng)阿柏西普聯(lián)合多西他賽治療經(jīng)鉑類治療產(chǎn)生耐藥的晚期 NSCLC的 III 期臨床研究 NCT00532155 中，結(jié)果顯示與安慰劑相比，雖然 PFS 和 ORR 有顯著提高，但 OS 并沒(méi)有改善（10.1 個(gè)月 vs 10.4 個(gè)月），且聯(lián)合阿柏西普后的毒性增加，因此目前阿柏西普未被批準(zhǔn)用于 NSCLC 的治療[18]。

3 免疫治療抗體藥物

癌癥免疫治療是指通過(guò)活化 T 細(xì)胞功能綜合提升人體固有的免疫力，增強(qiáng)對(duì)癌細(xì)胞殺滅的治療方法，其中抑制免疫檢查點(diǎn)通路被認(rèn)為是最有前景的治療方式之一。目前FDA 批準(zhǔn)了阻斷 CTLA-4 通路以及阻斷 PD-1 通路共4 個(gè)免疫檢查點(diǎn)抗體藥物上市，以下簡(jiǎn)要介紹這 4 個(gè)抗體在 NSCLC 治療中的臨床評(píng)價(jià)進(jìn)展。

3.1 伊匹單抗

CTLA-4 是一種跨膜蛋白，其配體為 CD80 和 CD86，CTLA-4 通過(guò)與其配體結(jié)合可抑制 T 細(xì)胞功能發(fā)揮腫瘤免疫抑制作用[19]。由施貴寶公司開(kāi)發(fā)的全人源化抗 CTLA-4抗體伊匹單抗（ipilimumab）作為首個(gè)治療惡性黑色素瘤免疫藥物于 2011 年被批準(zhǔn)上市。在 NSCLC、小細(xì)胞肺癌中伊匹單抗也有相關(guān)臨床開(kāi)展，一項(xiàng)隨機(jī) II 期臨床研究在NSCLC 患者中將伊匹單抗與 PC 方案化療聯(lián)合，其首要終點(diǎn)為免疫相關(guān) PFS（ir-PFS），用特異性的免疫相關(guān)反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（ir-RC 和 RECIST 標(biāo)準(zhǔn)或 WHO 療效標(biāo)準(zhǔn)）評(píng)估療效[20]。治療方式包括伊匹單抗與化療同步（同步治療組）和化療后伊匹單抗治療（分階段組）兩種，與單純化療加安慰劑作對(duì)照相比，在分階段治療組，伊匹單抗顯著提高ir-PFS（5.7 個(gè)月 vs 4.6 個(gè)月）和 PFS（5.1 個(gè)月 vs 4.2 個(gè)月），值得注意的是，鱗癌患者更易受益（HR：0.55，95% CI：0.27 ～ 1.12），但其臨床 3/4 AE 事件發(fā)生率也較高（15% vs 6%），并有兩例患者死亡[21]。

3.2 納武單抗

PD-1 屬于免疫球蛋白超家族成員，其配體 PD-L1 廣泛表達(dá)于多種腫瘤細(xì)胞上，當(dāng) PD-1 受體與配體結(jié)合可抑制 T 細(xì)胞功能，因此阻斷 PD-1/PD-L1 信號(hào)通路可以恢復(fù)T 細(xì)胞功能，介導(dǎo)腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞（tumor infiltrating lymphocyte，TIL）對(duì)腫瘤的殺傷[22]。由施貴寶公司開(kāi)發(fā)的納武單抗（nivolumab）是全球第一個(gè)上市的抗 PD-1 抗體，目前已有黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌、腎細(xì)胞癌、頭頸部癌和淋巴瘤等多個(gè)適應(yīng)證獲得 FDA 批準(zhǔn)。其中納武單抗聯(lián)合伊匹單抗已獲批一線治療黑色素瘤，但在 NSCLC 中目前只批準(zhǔn)其二線治療?；谇捌谂R床研究在治療 NSCLC 中選擇每?jī)芍芙o藥 3 mg/kg 作為標(biāo)準(zhǔn)劑量，兩項(xiàng) III 期臨床CheckMate 017[23]和 CheckMate 057[24]分別評(píng)估納武單抗在晚期鱗狀和非鱗狀 NSCLC 的療效和安全性并與多西他賽作對(duì)照。在鱗狀和非鱗狀 NSCLC 中，其 OS 分別為 9.2 個(gè)月和 12.2 個(gè)月，一年生存率分別為 42% 和 51%，其 ORR分別為 20% 和 19%，均優(yōu)于多西他賽治療組。納武單抗治療 NSCLC 其安全性較好，主要 AE 事件包括：皮炎、胃腸道反應(yīng)、肺炎。藥物相關(guān)的肺炎發(fā)生率為 6%，3/4 級(jí)肺炎發(fā)生率為 2%，試驗(yàn)早期有 2 例患者因肺炎死亡，因此臨床試驗(yàn)早期干預(yù)值得研究者重視。

2016 年 ESMO 會(huì)議上，施貴寶公布了納武單抗單藥一線治療 NSCLC 的 III 期臨床 CheckMate 026 試驗(yàn)結(jié)果，該項(xiàng)臨床以 PD-L1 陽(yáng)性（PD-L1 ＞ 1%）表達(dá)的 NSCLC患者為研究對(duì)象，主要終點(diǎn)為 PFS。與鉑類標(biāo)準(zhǔn)療法相比其中位 PFS 分別為 4.2 個(gè)月和 5.9 個(gè)月，OS 分別為14.4 個(gè)月和 13.2 個(gè)月，結(jié)果并未延長(zhǎng) PFS，表明納武單抗沖擊一線治療 NSCLC 失敗。而納武單抗聯(lián)合鉑類雙藥化療一線治療晚期 NSCLC 療效顯著，尤其是 5 mg/kg 的納武單抗聯(lián)合紫杉醇-卡鉑治療組，其兩年 OS 率為 62%，24 周無(wú)進(jìn)展生存率達(dá)到 51%[25]；在另一項(xiàng)納武單抗聯(lián)合伊匹單抗一線治療 NSCLC 的 I 期臨床 CheckMate-012 結(jié)果顯示，每?jī)芍?3 mg/kg 的納武單抗聯(lián)合每 12 周 1 mg/kg的伊匹單抗與聯(lián)合每 6 周 1 mg/kg 的伊匹單抗相比，中位隨訪時(shí)間分別為 12.8 個(gè)月和 11.8 個(gè)月，其 ORR 分別為47% 和 39%，治療相關(guān)的 3/4 級(jí) AE 發(fā)生率分別為 37%和 33%，顯示出較好的耐受[26]。目前針對(duì)處于先前接受治療發(fā)生疾病進(jìn)展處于 IIIB/IV 期的 NSCLC 的臨床NCT02066636 正在進(jìn)行中，預(yù)計(jì) 2019 年完成；另外針對(duì)NSCLC 患者 EGFR-T790M 陰性突變的 II 期臨床NCT02864251 也正在開(kāi)展中。

3.3 派姆單抗

派姆單抗（pembrolizumab）是由默沙東公司開(kāi)發(fā)的抗PD-1 的 IgG4 型抗體，基于該藥對(duì) EGFR 陰性、ALK 陰性和應(yīng)用鉑類化療后發(fā)生疾病進(jìn)展的 NSCLC 患者有效，2015 年被 FDA 授予“突破性治療”稱號(hào)。派姆單抗在與納武單抗競(jìng)爭(zhēng)沖擊一線治療 NSCLC 的 III 期臨床試驗(yàn)KEYNOTE-024 大獲成功，該項(xiàng)臨床旨在比較派姆單抗單一治療與鉑類雙藥化療作為一線治療 PD-L1 陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性NSCLC 患者的療效，其首要終點(diǎn)為 PFS，次要終點(diǎn)為 OS、ORR 和安全性，與納武單抗不同的是派姆單抗的 PD-L1陽(yáng)性標(biāo)準(zhǔn)為 PD-L1 ＞ 50%。臨床結(jié)果顯示派姆單抗相比鉑類雙藥化療顯著延長(zhǎng) PFS（10.3 個(gè)月 vs 6.0 個(gè)月，P ＜0.001），次要終點(diǎn) OS 同樣明顯提升，派姆單抗組患者第6 個(gè)月時(shí)的生存率達(dá)到 80.2%，而化療組為 72.4%。此外，與化療相比，派姆單抗治療組擁有更高的 ORR（44.8% vs 27.8%），更長(zhǎng)的持續(xù)緩解時(shí)間，且 3 級(jí)或 3 級(jí)以上的 AE發(fā)生率更低（26.6% vs 53.3%）[27]。基于此，2016 年派姆單抗已獲批一線治療具有 PD-L1 高表達(dá)（＞ 50%）、無(wú)EGFR 以及 ALK 突變的轉(zhuǎn)移性 NSCLC 的患者。另外，派姆單抗聯(lián)合化療（培美曲賽 + 卡鉑）一線治療轉(zhuǎn)移性或晚期非鱗狀 NSCLC 患者的 II 期臨床試驗(yàn) KEYNOTE-021結(jié)果表明，聯(lián)合組相比化療組其 ORR 較高（55% vs 29%），可顯著延長(zhǎng) PFS（13 個(gè)月 vs 8.9 個(gè)月），6 個(gè)月 PFS 的患者比例更大（77% vs 63%）；安全性方面，派姆單抗組 3 級(jí)以上 AE 較高（39% vs 26%），但因?yàn)椴涣际录Ｋ幒拖嚓P(guān)死亡的比例并沒(méi)有增加[28]。

3.4 阿特珠單抗

阿特珠單抗（atezolizumab）是由羅氏公司開(kāi)發(fā)的第一個(gè)靶向 PD-L1 的抗體，2016 年 5 月獲批治療晚期或轉(zhuǎn)移性上皮膀胱癌，2016 年 10 月獲批治療經(jīng)鉑化療后發(fā)生疾病進(jìn)展的 NSCLC。2016 年 3 月治療 NSCLC 的 II 期POPLAR 臨床結(jié)果公布[29]，與納武單抗和派姆單抗不同的是：阿特珠單抗不僅分析腫瘤 PD-L1 的表達(dá)水平，同時(shí)也分析 TIL 的 PD-L1 表達(dá)水平，并根據(jù) PD-L1 在腫瘤組織和 TIL 的水平將腫瘤患者分為高、中、低以及不表達(dá)四種類型。臨床結(jié)果顯示與多西他賽相比，每三周給藥 1200 mg的阿特珠單抗可顯著增加 NSCLC 患者的 OS（12.6 個(gè)月vs 9.7 個(gè)月），且生存的改善與腫瘤組織中 PD-L1 表達(dá)水平以及 TIL 的 PD-L1 表達(dá)水平有關(guān)，PD-L1 高表達(dá)的患者從阿特珠單抗中獲益更多；在安全性方面，阿特珠單抗相比多西他賽發(fā)生 3/4 級(jí) AE 比例更低（11% vs 39%），顯示出較好的耐受。

4 小結(jié)

隨著貝伐單抗和派姆單抗獲批一線治療 NSCLC，單純化療已不再是一線治療的唯一選擇，抗體藥物與傳統(tǒng)化療或者靶向治療的聯(lián)合使用將更加豐富 NSCLC 的治療策略，特別是抗體藥物免疫治療的興起，為 NSCLC 的治療打開(kāi)新的思路。但同時(shí)抗體藥物也面臨著單藥治療反應(yīng)率低、聯(lián)合治療 AE 發(fā)生率較高等諸多臨床問(wèn)題，如何選擇合適的標(biāo)志物進(jìn)一步提高療效，如何聯(lián)合用藥提高療效的同時(shí)降低AE 的發(fā)生，如何選擇優(yōu)勢(shì)群體以及擴(kuò)寬治療人群等都需要更深一步的前瞻性研究。

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上海市科技成果轉(zhuǎn)化和產(chǎn)業(yè)化項(xiàng)目（15431905800）

201210，上海復(fù)旦張江生物醫(yī)藥股份有限公司

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2017-01-17